FICHE À DÉT A CHER Fiche thér apeutique FICHE THÉRAPEUTIQUE
FICHE THÉRAPEUTIQUE
La Lettre du Pharmacologue • Vol. 31 - n° 2 - avril-mai-juin 2017 | 67 P. Cottu*
Olaparib
Gélule 50 mg
Inhibiteur de la poly(ADP-ribose) polymérase 1 (PARP1), enzyme impliquée dans la réparation des cassures simple brin de l’ADN, l’olaparib empêche la réparation de ces cassures, qui, de ce fait, persistent et, au fur et à mesure des réplications, se transforment en cassures
double brin. Cela provoque la mort des cellules tumorales dans lesquelles la réparation des cassures double brin par recombinaison homologue est non fonctionnelle, en raison des mutations de certains gènes, notamment de BRCA (phénomène de létalité synthétique) [figure 1].
L’olaparib est indiqué en monothérapie pour le traitement d’entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial séreux de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine avec une mutation du gène BRCA (germinale et/ou somatique) et qui est en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
La dose recommandée est de 400 mg (8 gélules) matin et soir, soit 800 mg/j. Il est conseillé de prendre les gélules à distance des repas (au moins 1 heure après et 2 heures avant la prise de nourriture).
Les patientes doivent commencer le traitement au plus tard 8 semaines après la fin de la chimiothérapie à base de platine.
Il est préconisé de poursuivre le traitement jusqu’à progression de la maladie sous-jacente.
Indications thérapeutiques
Posologie et mode d’administration Mécanisme d’action
Figure 1. Mort cellulaire par létalité synthétique, induite par inhibition de PARP1 (d’après Iglehart et Silver [1]).
Réparation
par excision de base Recombinaison homologue BRCA PARP1
Réparation
Réparation
par excision de base Recombinaison homologue
BRCA X X
PARP1 PARP1 BRCA
Réparation
Réparation
par excision de base Recombinaison
homologue Réparation
par excision de base Recombinaison homologue
BRCA Traitement
anticancéreux Traitement
anticancéreux PARP1
Réparation
Pas de réparation Mort cellulaire Cellules normales
A B Cellules C D
avec mutation de BRCA
Cellules avec inhibition de PARP1 induite par des molécules
Cellules avec mutation de BRCA
et inhibition de PARP1
Insuffisance rénale
➤ Pas d’ajustement de dose pour une clairance de la créati- nine supérieure à 50 ml/mn.
➤ Dose recommandée de 300 mg 2 fois par jour pour une clairance de la créatinine comprise entre 31 et 50 ml/mn.
➤ Traitement non recommandé en cas de clairance de la créati- nine inférieure ou égale à 30 ml/mn du fait de l’absence de données chez ces patientes.
Insuffisance hépatique
➤ Pas d’ajustement de dose en cas d’insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A).
➤ Traitement non recommandé en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère du fait de l’absence de données chez ces patientes.
Le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de l’olaparib. Par ailleurs, l’olaparib est un inhibiteur du CYP3A4 in vitro. Il faut donc éviter d’administrer l’olaparib en association avec des inducteurs (risque de sous-dosage de l’olaparib), avec des
Pharmacocinétique et interactions
* Institut Curie, Paris.
© La Lettre du Cancérologue 2017;XXVI:201-2.
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FICHE À DÉT A CHER
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Le traitement est commencé si l’hémogramme est normal ou s’il montre une toxicité de grade 1 au maximum selon la classification CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Un suivi mensuel de l’hémogramme est recommandé au cours des 12 premiers mois de traitement.
Le suivi des autres paramètres biologiques est adapté à la situation clinique.
Sensibilité au platine
Elle est définie par l’intervalle libre entre la dernière perfusion à base de sel de platine et la rechute : on parle de cancer sensible au platine en cas de progression à 12 mois et plus, et de sensibilité intermédiaire si la progression survient entre 6 et 12 mois (2).
Recherche d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2 Selon les recommandations de l’INCa, toutes les patientes doivent être testées au moment du diagnostic afin de rechercher une mutation germinale. Si le résultat est négatif, une recherche de mutation somatique doit être réalisée avant la rechute. Au moment de la rechute, les statuts germinal et constitutionnel de BRCA sont à déterminer s’ils ne sont pas encore connus (3). Les patientes doivent avoir une confirmation de mutation (germinale ou somatique) de BRCA avant l’instauration du traitement par olaparib.
En cas de mutation constitutionnelle ou somatique de BRCA et de rechute après plus de 6 mois sans sel de platine, les recommanda- tions dépendent du nombre de lignes de traitement antérieures (4) [figure 2].
Toxicités gastro-intestinales
Fréquentes, elles sont néanmoins généralement de bas grade.
Dans ce cas, il est nécessaire de mettre en place un traitement symptomatique et/ou une diminution de dose et/ou une inter- ruption transitoire de l’olaparib. La prophylaxie antiémétique n’est pas requise.
Toxicités hématologiques
Fréquentes, elles sont néanmoins généralement de bas grade.
Il faut diminuer la dose d’olaparib ou interrompre le traitement en cas d’atteinte sévère.
Autres effets indésirables fréquents On observe :
➤ fatigue ;
➤ diminution de l’appétit ;
➤ céphalées ;
➤ sensation vertigineuse ;
➤ dysgueusie.
Deux paliers de diminution de dose sont possibles :
➤ 200 mg 2 fois par jour (dose totale de 400 mg/j) ;
➤ 100 mg 2 fois par jour (dose totale de 200 mg/j).
Notons que la diminution des doses pourrait s’accompagner d’une réduction de l’efficacité (5).
Références bibliographiques
P. Cottu déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Conduite à tenir lors de l’instauration du traitement
Effets indésirables les plus fréquents et prise en charge
Surveillance biologique
Inducteurs Inhibiteurs Cibles des CYP3A Phénytoïne
Rifampicine Rifapentine Carbamazépine Névirapine Phénobarbital Millepertuis Éfavirenz Rifabutine
Itraconazole et azolés antifongiques
Macrolides Ritonavir Nelfinavir Jus de pamplemousse
Diltiazem Vérapamil
Simvastatine Cisapride Ciclosporine Alcaloïdes de l’ergot
de seigle Fentanyl Pimozide Sirolimus Tacrolimus Quétiapine Triazolam Midazolam
1. Iglehart JD, Silver DP. Synthetic lethality – a new direction in cancer-drug development.
N Engl J Med 2009;361(2):189-91.
2. Friedlander M, Trimble E, Tinker A et al. Clinical trials in recurrent ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2011;21(4):771-5.
3. Institut national du Cancer. Cancer de l’ovaire et inhibiteur de PARP : parcours des patientes en génétique oncologique. Disponible sur : www.e-cancer.fr/Expertises-et- publications/Catalogue-des-publications/Cancer-de-l-ovaire-et-inhibiteur-de-PARP- parcours-des-patientes-en-genetique-oncologique
4. Pujade-Lauraine E, Ray-Coquard I, Joly F (coord). 14
eCours francophone supérieur sur les cancers du sein et les cancers de l’ovaire. 2016.
5. Audeh MW, Carmichael J, Penson RT et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376(9737):245-51.
Figure 2. Arbre de décision thérapeutique.
Première rechute
Traitement antérieur par antiangiogénique
Association à base de platine suivie d’olaparib
Pas de traitement antérieur par antiangiogénique Carboplatine + gemcitabine + bévacizumab OU Association à base de platine suivie d’olaparib
Pas de traitement antérieur par anti-PARP
Association à base de platine suivie d’olaparib
Deuxième rechute
inhibiteurs (risque de surdosage de l’olaparib) modérés à puissants (liste non exhaustive dans le tableau), ou avec des cibles sensibles du CYP3A4 (risque de surdosage de ces molécules).
Tableau. Produits et médicaments à éviter.
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