Toxicité pulmonaire induite par les inhibiteurs des points de contrôle de l'immunité

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 5 - mai 2017 | 221

DOSSIER

Effets indésirables de l’immunothérapie anticancéreuse

M. Delaunay

Toxicité pulmonaire induite par les inhibiteurs des points de contrôle de l’immunité

Pulmonary toxicity associated with immune checkpoint inhibitors

M. Delaunay¹, G. Prévot¹, S. Collot², J. Mazières¹

1 Service de pneumologie, hôpital Larrey, CHU, université Paul- Sabatier, Toulouse.

2 Service de radiologie, hôpital Rangueil, CHU, Toulouse.

L

es inhibiteurs de inhibiteurs des points de contrôle de l’immunité (IPCI) représentent la dernière grande avancée en oncologie et offrent dorénavant de nouvelles possibilités de traitement de différents types de tumeurs solides avan- cées (1-3). Par conséquent, les IPCI seront prescrits dans une grande variété de cancers dans un avenir très proche. De fait, le nombre de patients exposés à ces nouvelles immunothérapies augmentera égale- ment, faisant du profil de toxicité une préoccupa- tion majeure. Dans l’ensemble, les IPCI présentent un profil bénéfice/risque avantageux. Cependant, ils sont associés à un ensemble de toxicités spéci- fiques méconnues en raison de leurs mécanismes d’action, appelés effets indésirables liés au système immunitaire (irAE), qui sont très différents des toxi- cités observées avec la chimiothérapie cytotoxique conventionnelle ou avec les thérapies ciblées. Il est important, pour tous les cliniciens qui prescrivent l’immunothérapie, de reconnaître suffisamment tôt ces effets indésirables, de les évaluer cliniquement et de les prendre en charge, car ils peuvent entraîner une toxicité grave, potentiellement mortelle.

Incidence de la toxicité pulmonaire

Des pneumopathies interstitielles diffuses (PID) associées aux IPCI ont été signalées dès les premiers essais cliniques avec des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 et des inhibiteurs de CTLA-4, et ont été confirmées dans les essais randomisés de phase III. L’incidence des PID, tous grades de toxicité confondus, se situait entre 1,4 et 5,8 % dans les études sur le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), entre 1,1 et 4,4 % dans les études sur le mélanome et entre 2,7 et 4,8 % dans le cancer rénal (4). Dans une méta-analyse récente, l’incidence globale de la

pneumopathie était estimée à 2,7 % tous grades de toxicité confondus et à 0,8 % pour les grades 3 et supérieurs (4). Dans 2 séries récentes ayant évalué la survenue de PID chez des patients traités par IPCI, l’incidence était plus élevée (5 et 11,8 %, respectivement) [5, 6]. Dans une étude rétro- spective multicentrique, M. Delaunay et al. ont estimé l’incidence des PID associées aux IPCI à 3,5 % (64 cas sur 1 826) [7].

Comment prévoir et anticiper ?

Avant de prescrire des IPCI, il semble important d’identifier les potentiels “facteurs de risque”

qui pourraient favoriser l’émergence de PID sous immunothérapie. À l’heure actuelle, il n’y a pas de facteur de risque clairement identifié. Néanmoins, il semble que, chez les patients suivis pour un CBNPC, l’incidence des PID soit plus élevée (4,1 versus 1,6 % ; p = 0,002) [4], et leur délai de survenue plus court (6), que chez les patients atteints d’un mélanome. Cela peut s’expliquer par le fait qu’ils ont davantage tendance à développer des toxicités pulmonaires du fait des comorbidités respiratoires fréquem- ment associées (tabagisme, bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO], emphysème, fibrose pulmonaire, etc.). La masse tumorale peut également limiter la résistance pulmonaire aux facteurs de stress exogènes et favoriser les toxicités (8). Une meil- leure connaissance de celles-ci sera probablement associée à un plus grand nombre de cas déclarés.

Des paramètres tels que la BPCO ou l’antécédent de radiothérapie sont connus pour être associés à un risque plus élevé de PID chez les patients traités par un inhibiteur de tyrosine kinase de l’EGFR, mais cela n’a pas été démontré avec les IPCI. La radio- thérapie pourrait augmenter l’inflammation locale et la libération des antigènes du tissu pulmonaire,

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ce qui potentialise la toxicité pulmonaire (9). Il est important de considérer la fonction pulmonaire sous- jacente avant le début de l’immunothérapie. De plus, l’incidence des PID semble plus élevée avec un traitement combiné qu’en monothérapie. Les patients sous bithérapie doivent donc être particulièrement surveillés (4).

Les pathologies dysimmunitaires sont des contre- indications classiques de l’immunothérapie, à l’exception des diabètes de type I, de l’hypo- thyroïdie requérant uniquement un traitement hormonal substitutif et des pathologies cutanées (telles que le vitiligo, le psoriasis ou l’alopécie), ne nécessitant pas de traitement systémique.

Étant donné que la physiopathologie des toxi- cités dysimmunes n’est pas encore bien comprise, d’autres causes indirectes favorisant une dysimmu- nité doivent être recherchées, telles que les agents pathogènes opportunistes, les comédicaments ou l’exposition professionnelle toxique. Les patients doivent être informés que la plupart de ces irAE sont légers et réversibles s’ils sont détectés tôt et spécifiquement traités ; par ailleurs, ils doivent connaître les signes d’alerte des principales toxi- cités d’organes (10). Des programmes d’éducation thérapeutique peuvent être utiles pour optimiser la gestion des toxicités.

Comment diagnostiquer ?

Symptômes et délai d’apparition

Le diagnostic de PID associée aux IPCI est délicat, car les symptômes ne sont pas spécifiques, et un diagnostic différentiel peut lui être opposé. Les signes les plus fréquents sont la toux et la dyspnée, qui sont des symptômes peu spécifiques. Les cliniciens doivent maintenir une surveillance rapprochée chez les patients qui manifestent de nouveaux symptômes respiratoires, en particulier lorsqu’ils reçoivent les IPCI.

La plupart des PID se déclarent au cours des 2 premiers mois du traitement ; une attention parti- culière doit donc être accordée au début du traitement. M. Nishino et al. ont décrit des PID associées aux IPCI chez 20 patients traités pour un cancer avancé (10 mélanomes, 6 lymphomes et 4 cancers

du poumon), avec un délai médian de survenue de 2,6 mois (6). Dans la série de J. Naidoo et al. portant sur 43 cas de PID rapportés chez des patients traités majoritairement pour un CBNPC ou un mélanome, le délai médian de survenue était de 2,8 mois (5).

Enfin, dans la série de M. Delaunay et al., le délai de survenue était comparable à 2,3 mois (7).

Aspects radiologiques

La progression tumorale, l’infection sous-jacente et l’embolie pulmonaire sont des complications fréquemment observées dans les cancers du poumon et d’autres tumeurs solides. Nous recommandons vivement d’effectuer un scanner du thorax injecté en coupes fines pour réaliser le diagnostic différentiel et fournir des arguments en faveur d’une PID associée aux IPCI. Les anomalies cardiaques avec dysfonction ventriculaire gauche doivent également être écartées dans ce contexte.

Les lésions scanographiques le plus fréquemment décrites sont le verre dépoli et les condensations (5-7). Dans la série de M. Nishino et al., l’analyse radiologique retrouvait un aspect évocateur de pneumopathie organisée dans 65,5 % des cas, un aspect évocateur de pneumopathie inter stitielle non spécifique (PINS) dans 15 % des cas et un aspect évocateur de pneumopathie d’hyper sensibilité dans 10 % des cas (6). Dans l’étude menée par J. Naidoo et al., les aspects radiologiques les plus courants étaient les opacités en verre dépoli (37 % des cas), les pneumo pathies organisées (19 %) et les pneumopathies d’hypersensibilité (22 %) [5] (tableau I, figure 1, p. 223, et figure 2, p. 224).

Critères cytoanatomopathologiques De plus, nous pensons que la bronchoscopie souple avec lavage bronchoalvéolaire (LBA) et biopsies distales est d’un grand intérêt pour écarter une infection ou une progression tumorale et donner des indices concernant la PID, comme un pour centage élevé de lymphocytes, et certaines caracté ristiques histologiques de la biopsie, comme un infiltrat lymphocytaire T.

symptômes ne sont pas spécifiques ; un diagnostic différent peut lui être opposé. Le lavage bronchoalvéo- laire et les biopsies pulmonaires perendoscopiques peuvent permettre d’affiner le diagnostic.

» Il n’existe pas d’aspect radiologique spécifique : les lésions radiologiques sont diverses et variées.

» La toxicité pulmonaire doit être reconnue et traitée le plus tôt possible, car elle peut être mortelle ; son traitement repose sur une corticothérapie.

» La prise en charge de la PID nécessite une collaboration entre pneumologues, radiologues et oncologues.

Immunothérapie Cancer

bronchopulmonaire Mélanome

Inhibiteur de PD-1

Highlights

»Most interstitial lung diseases (ILD) occur during the first months of treatment; their incidence is 5%.

»A diagnosis of ILD is not straightforward, as the symp- toms are not specific and it is necessary to eliminate differen- tial diagnoses. Bronchoalveolar lavage and distal biopsies can help discard the presence of infections or tumor progression, and provide clues regarding immune-related pneumonitis, such as a high percentage of lymphocytes and their associated histological characte- ristics.

»There are no suggestive radiological features and various radiological patterns, such as organizing pneumonitis or hypersensitivity pneumonitis, and some cases of nonspecific interstitial pneumonia.

»Awareness of the radiographic and clinical manifestations of immune checkpoint inhibitors associated ILD is critical to obtain a prompt diagnosis and to manage this potentially fatal adverse event.

»This management requires a close collaboration between organ specialists and onco- logists.

Keywords

Interstitial pneumonitis Immune checkpoints inhibitors

Immunotherapy Lung cancer Melanoma PD-1 inhibitor

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DOSSIER

Figure 1. Aspects radiologiques.

A et B. Aspect évocateur de pneumopathie organisée ; condensations parenchy- mateuses irrégulières sous-pleurales.

C et D. Aspect évocateur de pneumopathie d’hyper- sensibilité ; perfusion en mosaïque.

E et F. Inclassable : conden- sation et opacités en verre dépoli.

Tableau I. Comparaison des 2 séries de pneumopathies interstitielles diffuses (PID) associées aux inhibiteurs des points de contrôle de l’immunité.

Études J. Naidoo et al. (5) M. Nishino et al. (6) M. Delaunay et al. (7)

Nombre de cas 43 20 64

Histologie (n) 26 mélanomes

9 CBNPC 4 hémopathies malignes

1 carcinome urothélial 1 cancer du sein 1 carcinome pancréatique

1 cancer ORL

10 mélanomes 6 lymphomes

4 CBNPC

13 Mélanomes 48 CBNCP 2 cancers ORL

1 lymphome

Incidence (%) 5 11,8 3,5

Délai d’apparition de la PID,

mois (extrêmes) 2,8 (9 jours à 19,2 mois) 2,6 (0,5-11,5) 2,3 (0,2-27,4)

Sévérité (grade CTCAE 4.0) Grade 1

Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5

40 3323 22

25 5025

15,6 39,126,6 9,49,4 Aspects radiologiques (%) Pneumopathie organisée : 19

VD : 37

Pneumopathie d’hypersensibilité : 22

“Interstitiel” : 7 Inclassable : 15

Pneumopathie organisée : 65 PINS : 15

Pneumopathie d’hypersensibilité : 10 Pneumopathie interstitielle aiguë/

syndrome de détresse respiratoire aiguë : 10

Pneumopathie organisée : 23,4 PINS : 7,8

Pneumopathie d’hypersensibilité : 15,6 Bronchiolite : 6,3 Inclassable : 35,9 Pneumopathie organisée et PINS : 9,4

PINS et bronchiolite : 1,6 CBPNC : cancer bronchique non à petites cellules ; PINS : pneumopathie interstitielle non spécifi que.

La littérature rapporte des cas d’augmentation du nombre de lymphocytes T activés dans le LBA des patients ayant une pneumopathie organisée par rapport aux sujets témoins normaux, ce qui suggère que les lymphocytes T peuvent jouer un rôle important dans la pathogenèse de cette maladie (11) . La présence de lymphocytes dans le LBA et l’amélioration clinique rapide observée après

l’administration de corticostéroïdes ou le retrait du traitement suggèrent un mécanisme immunitaire à l’origine de la PID (12) . Certains auteurs décrivent, sous ipilimumab et nivolumab, des granulomes sarcoïde- like entourés d’un anneau infl ammatoire à prédominance lymphocytaire T CD4+ et peu de lymphocytes T régulateurs, comme décrit dans la sarcoïdose (13) . Fait intéressant, des lésions de

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224| La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 5 - mai 2017 Figure 2. Évolution des

pneumo pathies interstitielles diffuses sous traitement par corticoïdes.

pneumopathie organisée couramment observées dans les PID médicamenteuses étaient associées aux lésions de sarcoïdose (14) . Ces 2 entités résultent d’une réponse immunitaire incontrôlée TH1 mais ne coexistent habituellement pas. Ces résultats soulignent encore une fois la probabilité d’un mécanisme immunologique à l’origine de la toxicité sous IPCI.

Comment traiter ?

La toxicité pulmonaire doit être reconnue et traitée tôt, car elle peut être mortelle. Il n’existe pas de recommandation validée pour la prise en charge des PID associées aux IPCI ; la prise en charge est habituellement guidée par l’expérience clinique et les études cliniques. Le traitement des PID est basé sur les corticoïdes systémiques. Pour les cas de grade 1 asymptomatiques, nous proposons soit une surveillance très rapprochée soit l’instauration d’un traitement par corticoïdes à faible dose (entre 0,5 et 1 mg/ kg). Pour les cas de grade 2, la corticothérapie s’impose aux mêmes doses. À partir du grade 3, une corticothérapie à forte dose (2 à 4 mg/ kg) est recommandée. On peut également envisager des bolus de corticoïdes intraveineux dans les cas les plus sévères. L’ajout d’immunosuppresseurs de type infliximab ou cyclophosphamide a été proposé dans les essais et par la FDA, initialement chez les patients traités par ipilimumab et surtout en cas de toxicités digestives de type colite. Dans la série de J. Naidoo et al., une immuno suppression

supplémentaire par infliximab ou cyclophosphamide a été ajoutée chez 5 des patients pour qui le traitement par corticoïdes à haute dose n’a pas été suffi sant. Néanmoins, l’utilisation de ce type d’immunosuppresseurs n’est pas sans risque, notamment infectieux. En effet, des cas d’infections opportunistes sévères ont été décrits : par exemple, dans la série de J. Naidoo, parmi les 5 patients ayant reçu un traitement immunosuppresseur de type anti-TNF, 3 sont décédés de complications infectieuses, dont 1 pneumopathie à Pseudomonas aeruginosa , 1 infection à herpès virus et 1 cas de mucormycose. Le risque infectieux et la toxicité pulmonaire même des anti-TNF ainsi que le manque de connaissances sur les mécanismes physiopatho- logiques de ces toxicités rendent l’utilisation de ces immunosuppresseurs dans la prise en charge de la toxicité pulmonaire particulièrement complexe et peu recommandable. Les cas les plus complexes doivent bénéfi cier de discussions multidisciplinaires, éventuellement dans des réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP) dédiées.

Notons également dans la littérature 2 cas de tuber- culose chez des patients traités par anti-PD-1 pour un lymphome et un CBNPC. Ces 2 cas sont survenus en l’absence de toxicité de l’immunothérapie et en l’absence de traitement immunosuppresseur (15) . On peut également discuter l’ajout d’une antibio- thérapie prophylactique en attendant les résultats microbiologiques et aussi en cas de traitement immunosuppresseur prolongé, notamment pour couvrir le risque de pneumocystose (fi gure 3 et tableau II) .

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DOSSIER

Endoscopie bronchique Avec LBA, cytologie, populations lymphocytaires,

analyse bactériologique, virologique, mycologique, BK, biopsie transbronchique TDM thoracique APC

Si indication clinique, discuter : échographie cardiaque, EFR Apparition ou aggravation de symptômes

(toux, dyspnée)

Négative (absence de modifications par rapport à la dernière TDM)

Diagnostics différentiels (embolie pulmonaire, infection pulmonaire, progression tumorale, insuffisance cardiaque)

Diagnostic différentiel

Anomalies à la TDM (réticulations, verre dépoli, condensations pulmonaires, nodules péribronchovasculaires, etc.)

Forte suspicion de pneumopathie médicamenteuse*

• Traitement étiologique

• Discuter la poursuite de l’immunothérapie

• Discuter un contrôle de la TDM à 3 semaines

• Traitement symptomatique

• Poursuite de l’immunothérapie

• Discuter un contrôle TDM à 3 semaines

* Voir tableau II.

LBA : lavage bronchoalvéolaire ; TDM : tomodensitométrie.

Figure 3. Proposition de diagramme décisionnel pour la prise en charge des pneumopathies interstitielles diffuses associées aux inhibiteurs des points de contrôle de l’immunité.

Conclusion

Devant l’absence de facteurs de risque clairement identifiés, la connaissance des patterns radiologiques et des manifestations cliniques des PID associées aux IPCI est essentielle pour le diagnostic rapide et la gestion de cet effet indésirable potentiellement

grave. Le LBA et les biopsies pulmonaires perendoscopiques peuvent contribuer à affiner le diagnostic en excluant une infection pulmonaire et en montrant une alvéolite lymphocytaire. Une prise en charge rapide est généralement associée à une évolution favorable et nécessite une collaboration entre pneumo logues, radiologues et oncologues. ■ Tableau II. Prise en charge suggérée en fonction du grade de sévérité de la pneumopathie interstitielle diffuse.

Grade de sévérité (CTCAE 4.0) Trouble caractérisé par une inflammation focale ou diffuse du parenchyme pulmonaire

Grade 1 Asymptomatique Image radiologique

isolée

Grade 2 Symptomatique

Nécessite un traitement médical

Interfère avec les activités

instrumentales de la vie quotidienne

Grade 3 Symptômes sévères

Interfère avec les activités

élémentaires de la vie quotidienne

Oxygénothérapie requise

Grade 4 Atteinte respiratoire

mettant en jeu le pronostic vital Nécessite une prise en charge en urgence

Interruption de

l’immunothérapie ✖ ✔ ✔ ✔

Corticoïdes À discuter à faible dose Faible dose

(de 0,5 à 1 mg/kg) Forte dose

(de 2 à 4 mg/kg) Forte dose (4 mg/ kg ou bolus i.v.) Reprise

de l’immunothérapie après résolution de l’épisode

/ ✔ ✖ ✖

Contrôle TDM

à 3 semaines ✔ ✔ ✔ ✔

M. Delaunay déclare avoir des liens d’intérêts avec MSD et Roche.

G. Prévot et S. Collot délcarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

J. Mazières déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, BMS, AstraZeneca, MSD et Pfizer.

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 5 - mai 2017 | 257 Références bibliographiques (suite page 225)

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