Changes in action potentials and intracellular ionic homeostasis in a ventricular cell model related to a persistent sodium current in SCN5A mutations underlying LQT3

Texte intégral

(1)Changes in action potentials and intracellular ionic homeostasis in a ventricular cell model related to a persistent sodium current in SCN5A mutations underlying LQT3 Georges Christé, Mohamed Chahine, Philippe Chevalier, Michal Pásek. To cite this version: Georges Christé, Mohamed Chahine, Philippe Chevalier, Michal Pásek. Changes in action potentials and intracellular ionic homeostasis in a ventricular cell model related to a persistent sodium current in SCN5A mutations underlying LQT3. Progress in Biophysics and Molecular Biology, Elsevier, 2007, 96 (1-3), pp.281-293. �10.1016/j.pbiomolbio.2007.07.023�. �inserm-00325970�. HAL Id: inserm-00325970 https://www.hal.inserm.fr/inserm-00325970 Submitted on 6 Oct 2008. HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés..

(2)

(3)

(4) "!#%$'&(%) *+),!-./)

(5) 1023%4*%5 4$678*. 9;:1<

(6) =+>? @A/=B<C4DEA/F=BGHF

(7) DE?4=HD AI<

(8) J7@<

(9) =HKBA/=%DML#<%C ?4JJNHJ7<LOA3F

(10) =+AICP:HFQR?-F

(11) @D <@A7@SA=B<'T+?4=%DEL4A7C4N1J<L;C ?#J/JQUF%KH?4J L ?4J7<

(12) DE? KVD FW<6GH? L#@A@8DE?4=.D@5FKXAN1QYC4N1L#L ?4=%D1AI=UZ%9O[W\

(13) ]^Q_N1D <

(14) DEAIF

(15) =+@"N1=+KH? L4J`+A=1>acbdfe%g hji EIlknmonp4& i !+q% 4rEp4 i % 4s!-)I 4 t pu&v1wx yfz3{ | oI}7~ & pO %p

(16) 3

(17) x

(18) '3! 4 r i kIE P$

(19) % 4 # Hqs 4M5,k7m !s!u)

(20) 43k3 h I2323! E$!#%$'W 4! Ikn k+

(21) 2& $

(22) 7 p ! s%!-) +s 4E,kp;*%m#% 4p i !4!#$! t %,knmP$ i !4E$)

(23) % ; 4k .q% } kn 4%2 p4W%,k7!) i ! $7s%!# *)/!-/E ; k *.)

(24) /*% P 1 ! $% )7p

(25) %p

(26) x

(27) '3! %#

(28) 0 }3~

(29) &p ;} &# p +p-X¡x

(30) '1 !#%4 z¡} HMk qk7*

(31) k P

(32) 2 3

(33) .!%#p if¢ #64!-$ 46W

(34) 2 I % #p-c %p i¢ 4x*

(35) +)/ | W 4.!#3kIB 4

(36) k

(37) 2.1

(38) I)

(39) %p41!4*%)kIW

(40) 2.& $ q+ pu&(!! Iy%,s% #M5k7p-c %.p if¢ 4

(41) *xH) £$%$

(42) 5"2

(43)

(44) l%$ % h

(45) i 78k7mp 1E k%! $$

(46) E 45 +s 4E,k/m i )/!*%$x c 3%!4E$¤ Uup c¥4k 4 *.p¦%§m kn! x p

(47) ¦

(48) ¦¨W7)I) 4* ! i $

(49) ©+p41 !#H# ! ©ª3.

(50) « ¬W ¦6¬x¬6

(51) )3ª3.

(52) «3¬ ;¬66® 3V!-I)

(53) !u$$

(54) M ## ¯¡°4±n²³/´,µ¶6·¹¸º»¼ ²½»u³3µl±¾£¼ ¿±.

(55) ]1@8DEL4<xC D } !4kn/ k7p i ~ ®*

(56) kI!#k %S$*%# O*),kn3!)7q%! 4kn,s!4kn/6

(57) 2+!£8!)).23 !--kn7

(58) 2.k7+ ~ ! s1 ®4* u

(59) k+ % 4E7Ek

(60) k ~ ! *¡ #

(61) k+ª } «

(62) c ©xH) $£k% kn/B P#

(63) *M5 O2+ u2 23 kS

(64) 2+*%46! 4!% PkI% c

(65) k3 ! # )/)*%)!4

(66) %OB

(67) 8k7!5/6!;Bx$

(68) )

(69)

(70) 2H *%% 4!u/+, W !4E$/!#fs+

(71) kn 4*%)! 1 )I)ª/!- 4y 4k%! ) p ¦%

(72) Hp4k3%l*% #« *%$x$

(73) 46!-$

(74) $%qk W

(75) 2 } %E s% k/ $!- k Wkn 4

(76) kn!)ª¡O«XE 4%)! ¢ !4kn£% ,knf#%$*4k7!4 ;ªI «1 4©% - 4$ #$6 ¦

(77) 2Hk7H P! ©,!-).-

(78) $*%k3!- ;

(79) 2H2 ! 8k } ª3 «

(80) qk36 !k puk7+ OP $

(81) * ! kIW! k

(82) 4)/! ¢ !4knª3OH ¡« £!/%k3! )7),W) k7 # #$'kn¦ 62 )$;k3!4k+

(83) k3 %) $x u+M 4 x*H)! lk 6*%)/!k

(84) 6! k ¢ ,k+Ik $

(85)

(86) E 5,s )£k_

(87) 62 )$64

(88)

(89) kn )PH p

(90) !#%$ /

(91) kn3!# ))*%)/!# ~ ! #/%#M 4!u8 -$'

(92) W qk36!fk,B c %Mk3!#k

(93) 2"u

(94) 6 1*3k7% 41/ u!- k6 ¦ !4*%5 4$!-V $/!k cq%4E 4! 5 ;6PH knV® 2 )I$'k7%! k+

(95) k3 )p £%7 W$

(96) 4 #! $'kn'¦ ¦62 )I$ k3!#k+, 4k7E

(97) )/W

(98) W clkn/6*%)! k6!kS ¢ ;kkI+"kn/B P$/!-8k7%)I! ~ ! "#! %# $ i ! r OE k qs )q

(99) ¬ !#$V® ¦ +, x 4Hk7%!/W4k7E)!$68k7!4% * 3¡!k 7

(100) i !P )/ !# P

(101) - * $ } k7% ; 4 ;

(102) 2 } 4! *%5, £¬% ) # k7 4% W

(103) 21OH p k3% P$

(104) )%# ))%$

(105) 8%)! 4$ ! 3

(106) k3B x Hf% !4s%*%$ £% 4W ©xk3 #¡!$) &% '!S) 4E 4$'kn6®£6& 2¡ !-Hqk ! )s%!-)* P!4k1® ¬66& PW

(107) k3 !-lk p £% ( % *

(108) k3 } )* ! %$ } )+ ;)I $Wqk3 O$ #)%4 )7)knMx$*%# k7% ;!# )I % k7 H . W

(109) 2HO+ p%'%

(110) ! 3

(111)

(112) k7% O% !4s%* £!-S Is+ #$p

(113) s+ ; 4 ©xkn 4¡!u$) ,% '£! )I $'k7¦ ®£6& . %W

(114) M$x4. *%$$x W$% 4!4k£¤6*k7!4kn/¤ i ~ ®¤B)

(115) 6 l$

(116) M

(117) ¤ x$ ). ¦.

(118) =HD L FK.N1C#DMAF

(119) = & 44!+B

(120) !£+/#66*

(121) k3!k

(122) %3/$

(123) *4 -$! )k 43!#k %S

(124) 2.k7% ; ~ !s ®*¡E 4k+ $M% %! k 4

(125) knkn!-3¡

(126) xkI%!"!s% P ©)

(127) E 4$2

(128) ! ) - k3 74!)%

(129) k

(130) 2sI ^ª/£ #

(131) + k7k+ kH!-) p-x.®0 i )/!+ W k+! ) p.-

(132) .0 i )! W -k%!-) p¦%

(133) .0 /! k+! ) p

(134) ¦

(135)

(136) ¬H0#W u3W k%!) p ¦Hx¬104 4y. k%!u) pu¦+

(137) x« W £ s u px%)62

(138) ¡y"!4s O!$x$

(139) M # $£5%)/ P4%! -S%P 4x8k7!M )! k 4$£k3WqH#M 4!#5 4$ % 4E7lkn

(140) k+

(141) )/!k ~ ! 4* M #

(142) k1ª/1EI

(143) E k+! ) pX-x.04ck k%!) p ¦+

(144)

(145) H0 ~

(146) +) P! $ ~ +) p ¦

(147)

(148) « 4} %!43knI*%)/! p4k3% f% ## O2H!P% IMk3

(149) k ~ ! u*

(150) k%ª } «$

(151) *. £k3 P! k

(152) kn kn/!-)B

(153)

(154) k+ !*% ) 4s!k

(155) 21k7 ! )7)q*%)/! ~ ! Mp !£$.qk k%! k+3 $7M%

(156) kn64!-) * s 4M)!#$!#%$ ! 3

(157) k3B x H #ª 4s -k%!-) p+-x .0 ~ %) O!#%$ ~ %)/ -p¦x.0 # O!)5'&!-),kn s6! $'£$

(158) s%!#p ¦x /kH"s)* «

(159) c 4©%)

(160) 4! $ £% k7 4Hk7H 232 4k W*+)$'+ P*!#

(161) k qk3!k s ),WV

(162) kn!4

(163) kq6!cW

(164) *k3 B$

(165) )

(166) 2u!# $%,!us% #k3 7 *+)! H64k

(167) P!)6#

(168) V!#E 4$'k7 ;/B #$.!4k7 P! $$

(169) )!4 $ #2¡2n k

(170) 2 /

(171) kn3$*% q% !P% 8k7 4

(172) k ~ ! 4*%3M #k X,%!-)I)q%p ;V!- $'k% P! )k3 3!4kn7%

(173) 2H7

(174) Hf%

(175) #%lk3!#k B$2 I4!k %

(176) 2.kn% Ox$ )

(177) .n$* . W 4*Hqs%!-) kPRE)I !k

(178) 6! l

(179) k3

(180) !k ªI!$

(181) $k

(182) 2.!c% u 8k3 #k ~ ! 4*%3E k+

(183) 1$ #u !- $ % #*.3E k7«H!#+$'k% HM -8% fk ! *

(184) s% S)y

(185) )q£k ! x

(186) ! s%!k c$q*% s 4M)

(187) !#$1 kn!

(188) !4E$/!P!#$£xy! )7 4B/!

(189) ;$*%5 4$£kI OE )I s%! c

(190) 2kn% ; 232 4kn %

(191) $

(192) *- 4$

(193) £kn P$ )

(194) k76 )%4!)k7*! k/% 1! Ik

(195) 2.k3%7

(196) ( y £!-S

(197) 3kn $6qW! 8k7 ! 4k%2

(198) 3Yª i E/8k/m 4k%! ) p ¦%®0 i E/8k/m; 4k%! ) p ¦%

(199)

(200) « . .

(201) ?4D :HFK1@ s 4kIE *%)!4 -)I)

(202) $x )k7%! k+) *%$

(203) f+£ * 4

(204) knpxk7 ! -)I)q*+)! 1

(205) %O

(206)

(207) 8k7!5/!#%$!c %)

(208) 6!-Ik3B kk*x*%)/!# M%Mk 4 ª/!- y6 kH!-) p¦%x

(209) «$£! x$/2 $'k76) )!4knuk ;n

(210) % 4k

(211) 2 *% 4!uIH £s%

(212) k3 I*+),!-1 ))I!4k+x .§ i !-S$ 54EqH #$6£1! #y6 4k%!-) pª3¦%

(213) «Ep !£

(214) 6!#%! 4k7% I58* - I

(215) $ ) £!- £EqkIk #6!%$6k/ u x¡!k #$£*

(216) %$

(217) #k7+ & O

(218) s+ %

(219) k1ª % f&!kI

(220)

(221) y« % 4E7lkn

(222) k ~ ! *¡ #

(223) k+ªnkn 3B $ } ,k3% OE Mk+

(224) 2.k7% Ok3 4©xk3$« £!-S2

(225) V*%)! kn #$!#4 $%q. £k7'kn P$% 4 /

(226) k/ 2 !-y

(227) !4% k%!u) pª3¦%

(228)

(229) «Ep ; #

(230) *!k " 'knWq6;% %$,© fk7£kI O%! H

(231) £!- y6 kH!-) p ª3¦%

(232) «k7%S7* - % P $

(233) * kn!4%# P2%kI+S* M 4

(234) k+-

(235) k3 %)

(236) #

(237) $k

(238) £!uS x®x 4r } k7% ;2nI 8k+ 4M

(239) 2% %$

(240) -)I)I . ! k7kn 46

(241) k ª32 , *E Oup ¦6!4%$

(242) «Ep-k7+ Ox$ )£!V+)

(243) kn $(qk76! k33!-% 4

(244) k+

(245) *

(246) k£!# $6ª } «u*

(247) k+ª!-/1!u8 #y6 4k%!) ¦

(248)

(249) «.k!#

(250) %3! k7 £W4*

(251) k% $%k%2.! *!66% xkn % ; -$,!#k3 P!4$6)% 'kn 3 42 2 k

(252) 21k7E$*% !O Ilkn

(253) k } 4E ; ©%) $ /k% c4

(254) $,k7H } k7% £ %$5 4E/ -

(255) 2HB$ ) %!-)I) 4 ª¡23 ¬6! $6®«Ep-knM - s+ 4Ef

(256) 2+

(257) *.HBx$ )ªn! 4y 4k%!) p ¦%

(258) x

(259) p4k3%fM*% 4« u P*% #$ % O*

(260) $/237 4$£s+ 4M7W

(261) 2k7% ;x$

(262) )I !#B $'k%

(263)

(264) x$. #) #} k7% 2E,Elk+B$/2 ! k

(265) ªI! B #$XB$ )«1

(266) 2.k7+ OB

(267) $x )

(268) /p k7% O! ©/!-).#%$*4k7!4 P

(269) 2 } ª3 « £! 4kkn6 ¦6 4r.k66*%)/!4k/ ;2.! $%qk #} 6!c $Bx$.2 I#! k/ª3!4B $£B$

(270) )/« 2.B$

(271) )

(272) p kI% P! ©+!)#

(273) $*%k3! P23H%k, } ) *!#$ } ) + £! SE $

(274) * $£

(275) W p4k W/W*%)/!k3 P! I ¦6#

(276) $k

(277) c

(278) k6 $/237 $$x )I!%$;kI+ P4

(279)

(280) kn )

(281) $

(282) ) 4E O *

(283) W2

(284) H!4k)/ !-8k+

(285) 6- )) )I2 fk B k W %M*% k3!#k%! )7)s%!4E! %)I #"!-$ !-4 #$68k7 !#$

(286) lkn! k

(287) 1 4©!# !4knW2k3% cl*+

(288) k %I),kW2 ! 6$237 $$x )k/ % 3!4kn O! 3

(289)

(290) k7% !) $6 ©

(291) k3 !- )I) *%)/! &% +

(292) /% 3 !- $23E

(293) * H%p ! 6$x ) £! ¡*x2

(294) 1.x6!4kf ¢ !4%$! k+' ¢ p ! $6/W 4!-46x$/2 # $ &% -%$,k//6!4kf ¢ . ¬.

(295) ? @N%JD @ ;#kIE)

(296) ; ;62 *E £!-M -

(297) $ 4$!-2/kE 4

(298) x6 )I))72 k P

(299) 218knV*%)! k

(300) 6!kS ¢

(301) k3 4kn Mk3 #$'kn O!-$

(302) $kn/2H$2¡2n 4k%! W

(303) *

(304)

(305) k 2 } *¡

(306) k

(307) kn P $

(308) *% k3!## ;2 } £! / u!- $£

(309) W 4 r "ª £H46 4

(310) kO

(311) 2k O!4©/!-)23!-8k } $

(312) *k3!# fkI!#k+I

(313) #VrEp ! $WI ,k7%k7 O !# % O

(314) 2+2¡M!- kIS2+)/!k } E

(315) $*%- $'

(316) B8k

(317) !u,

(318) 2X27*.%k *

(319) k3!k

(320) 2 i ~ ®£«Ep4k3% O2 I 8k+O 2 !-I) $'k7E 4%)! ¢ £ªI

(321) k+8 ;+p

(322) *k+8 - $ s% .!-S 4k%!-) p.-x

(323) « - % k/k7!) $

(324) *k3!+4 P2 } !-$'k £ c)I #k7! ®£ r ª ¦ 2% !©%/!-).23!Mk } %$*4k7!4 4«12

(325) k3 O$ -)4 )7)

(326) OBk E 4%)! ¢ £$ uIk #$6623 *. -£p! 2Ik 4/% ! q } $

(327) * k3!#%4 fkn6 x #VrEp4k3 ;2 / 8k+O !kSf ¢ 8 4$!c)7 % k7 % #$O_$

(328) *.3!4kn76!4k+x( )! I!4knIªPH «HkI!#k £!¦ 'kn/ "k%! k+#

(329)

(330) k3 x) #V!# y

(331) ! %)p + £ s Ep!-S

(332) *%)!4Mk *%)/!4kn6!#kf ¢ Mx 4 #$% 4$pOH 8

(333) k $'kn!c8kn 4!-$ lk3!k fs!) *H x 'k k7.!k+#

(334)

(335) k3 %)/p!4$'k7%I.!% £! #

(336) 6H) -kn c,R ®xW 1E

(337) k3%lk3!kn p

(338) 2I*%Ik3% # %4E 4!#5 ;

(339) 2 } $

(340) *k3!%# k x 4r $$£k4

(341) W.nB PO E 4%)! ¢ !#k3ªnX/ Rc« - + f 4©

(342) k%P /kI+" #

(343) $k

(344) W$l%)! $!PO1 ® 'k B 4 k7!4k+

(345) k3 %) - u P!)!# #! $6V!u)/)s),k7! O5 )I)!4kn%)!4kn £$*Eq. £k7% OPR%)/!k #!4*ª3 # f% ) £« * #*+

(346) kn),p! %$!-S233B 4M)%pO1 $% 4 !-8 -$$x ck7¦ ¦2 )/$£kI%!k+, 4

(347)

(348) kn )/W

(349) 6 8kn/6*%)! k6!kS ¢ # % 4 O!# 4!- $68!))

(350) s%x),k7! P5 )I)!4kn+"!kH x*%)/!#1/

(351) kn 43s!)fª3$x ),!# $!#2Ikn $ %),!- I8!#k3Hª3 f% ) £« x*%k7% O

(352) $ ) -)I)kn $. kn6#

(353) 6% ! k O2

(354) H!)/!#¡ % P! Ik+

(355) *

(356) k%k+!-)I)

(357) 2.k7% £) 4 k7 4%

(358) 2X; $

(359) *3!4knI6 !*+ 4$£k7% ;%4E 4!-8 #$6*%8kI!uq% 4$W

(360) $* / £!#M$6*%3M

(361) k £23k 41% u!# k6

(362) # r p4k3 OE 4%)/!#M ¢ . W * kk7!kHB

(363) MkH

(364) B k3)WH4 #! 4$!-$!##

(365) *

(366)

(367) k+2318+

(368) k/ u$* ! kI 2 O !#k+lk #!$W8k7!4kn ;62 * - !-M } ) ªIkI+ ; -)/ #4k7M 4%;$*BI%k3!#*

(369) *6W4*

(370) k3« p } ªnkn% ) kn x H;x$* 4!)* -©4!% x 4 * E 4

(371) k3«H!-$ } )+ ªnk7+ ;

(372) $%q*% !k qs%! kn #$'%kn! * *¡ 4

(373) kn« 4!4 y

(374) !#+)p4k3% } )+ * u

(375) kk7!4k £!-.nBq%

(376) k1$*

(377) E/ £k7% O)! k 4!#*6

(378) 2.kn% O2 E8kHP /

(379) ! k), $ 4 !-8 -$ $

(380) * / £k7 POR!#k18kn !#$W8k7!4k P*

(381) $ #S4 ¢ Mk 6*+),!#k3ªk+M% c« £2Ik 423*k7+ 41/ 4! k6 # r p4k3 ; 4©

(382) kn3!;

(383) *

(384) k £!4E$6*¡E

(385) k kI!kqH# 4! 5 4$!2k 41

(386) E 5,s OO+

(387) 3kn 4%( u } !-%$ })+ p £% !# k3 ~ ! %*%6W *%3M #

(388) k+$/$kq%4E 4! 5 O23*Ikn% uª%k+ ;« -©xk+ $ 4E 4$£kI% P

(389) 8k%E 4!#¡yx! %)I P.! % #S

(390) %/c *%3E 4

(391) kn"! $6

(392) k33!# )7),*%)!4 ~ !!4%$ i #! r O %!$%)/ £**$

(393) $% ),W%4E 4! 5 kn6 #Vrª¡23

(394) *% O¦%;«Ep

(395) ! *6!c*$$x % 3 !- £, } . B/ x

(396) k+

(397) 4*/W4! ;2H$

(398) * %! )k7 / } ,%!- k s!k Iª3 #!4k7%%) *%3!fk ©,1M7

(399) . k%!) p-x.0.

(400). ®.

(401) !B $

(402) !4E% fkn k+! ) p¦%

(403)

(404) «Epu*k%!-)I'*$

(405) HE 8+3! k

(406) !-$SªI)!4k+ k+! ) p¦%

(407)

(408) «1

(409) 1!- *kn x

(410) ©%! ª * 4k%!-) p.-

(411) .0 X 4!

(412) k%!u) pu¦+

(413) ¬.« £8+;62

(414) *E f¦£p

(415) !)). 4!#E)/6! 2Ikn E¡$ %)/!#M!k

(416) Sª OW« ! P. k%$*. 'k7 O+),!#k7 !*

(417) 2.k7H PO ªI! E« # O!#E O

(418) k%!- 46!+ $(qkn6 ! kns!4kn2kI+ i !c4*¡

(419) k+ª #%$£!# )23M

(420) kn

(421) 62 ¦.£«Ep*

(422) k+!#M c4! * $

(423) Wk7!4 4

(424) * i !PE )I 4!u8 P2¡ kn !%$/#! kn $

(425) W*%$

(426) $x 4!4 4/ i ! "r H/kI+ P$x!$;M*%8!# cª i ! r + « p £H4 4!4* $ i ! r k33!-% 4

(427) k # s! /!k 7%k3 ~ ! i !c 4©%.!% x 4 *

(428) k+ª } « $

(429) *E/ £k7 P%)/!k3 #!4*

(430) 2k3% PO !. )%8 -),E )/!k #$'kn6!4 % #S i ! r £23kn u1

(431) *%)!4Mk 6*+),!#k36!4kf ¢ 2

(432) 1.Wp4k3 O;B.!-$6

(433) %2374!

(434) k )qW

(435) kn $6ª32 *M P¦c« Okkn%I k B k7 u £$x s% -)/ $!4Ws+ 4E)!#$W

(436) 2.k7H cqk7 ! - )I)q*+)q! W!43k3B

(437) $k qk7 ~ ! !#%$2kI+ x ,k i ! "r ª ;2n/

(438) *% ;« H$x .k7H 4%$,k7%px$ ),!# #$! 2k 4l¡$ %)! I!k

(439) %ªIOW8« ; 4

(440) k p#

(441) #Bqk3!k ,kn6! 3 !- #S i ! "r +!#%$6

(442) k33!u4 ))*%)/!# i !#r k3 !4+7 k7 #} £!4E$6.!# #Sk7 ~ ! i ! 4© %!4 414* k+)5 )qW2 )I) #$'k7 ;#!. x f i ! r 23*3k7% 4H*%$x u 8k7!#$'k7 O

(443) *+)$'*x2 ~ ! s u )7

(444) !#$p ;

(445) 6! $! k

(446) k7 4

(447) k !)fª/¨p2n/ x*. cc« ! $ } ª32M *E ;uc«1#

(448)

(449) k33%)

(450) !#%$!42Ikn lkn!4+)I ¢ !k 6!kf ¢ qk76!$x$,knW2+ !#$6

(451) r } k17"E 4!-$.)£s%I5/%) k7!k.k7% P!4B

(452) *

(453) k+2 ~ ! S 4

(454) k/ u $

(455) *M% !WO ª k7H P!4E 4!P*

(456) %$x 4HkI% } kn3! 4«" !k )W ux!4%- 4$$*% fkI% c ©

(457) kn¡! ~ ! I%S4!-3M $'

(458) £kn% O!-$

(459) $ $ } p *k%!-)I56$* knP % )/. x! kn u fk /B cqk/ u x¡!-)2k7+ } 4* 4

(460) k £!f ¦'k7!4k+/W4k7E)!#2Ikn H! $%$qk

(461) 21

(462) # r p Y

(463) 2 £%I £!-f4!#¡E $6$*Eq% 'k7% f!-$.$qkn!)

(464) P $

(465) *%3!4knIs+ 4MM*f4k7 ) £2k 4 23*3kI+ 41% 3 ! 5 k 6 x rMp4kn% ;/k 4 x¡!-) £!-S23*k7+ 41 ! 5 4$ ¦62 )$6ª3M #! 4% ¦ ® k B k3!k1

(466) kn )«X!#%$

(467) 2kn%I £! 4!4 E/ $6$*M% !#$x$.qk/!)

(468) O_$

(469) *.3!#k3s+ 4El*%#kIE) $ i ! "r %! k #$2+$/!-8kn.) P! £8 c6 M k,s )W/6!% )7 i !4$'

(470) 212 / x*M }

(471) kn3! )7)/*)! ~ ! H!4+# f.

(472) E 45s% Ps% 4E)!#$W

(473) 2.k7H cqk7 ! - )I)q*+)! 1.!## qk3 ~ ! ª ~ ! V2 *E ; i « £!"Bx$ lk+!42Ikn / u!- k6

(474) #Vrª x!2+) k3!#Uf6& 2¡ ® ¬66&vk # 6&$« £ u !#!2/k # 23*3kI+ 41% 3 ! 5 k 6 x r p ~ ! " 3! $£

(475) ¬ ¬66& knM #! 6¦%

(476) 6& !4k+Mk !#$%38k7!4kn 4} %k76 !#5 p4k3 PM -)/!©!4kn2+/

(477) k33!u )I)*%)!4 ~ ! £! f) ª/k c %Mk3!#

(478) k+

(479) 2"u

(480) W"!#%$ ®M #4k3s )q 2

(481) Hk3% P2 I 8k%!4+$6 #%$6q%#M 4!- -S ~ ! "2 , *E P i p$% ! kq% 'k%!kk3 P

(482) s u )7

(483) !#$*%)$% *

(484) 23 % 4!k.kn£% 4!k f8 cq2 / x*M c'Wp ! 62.kn% 45 OE

(485)

(486) 5,s c/ !- #S ~ ! £!uS! #

(487) 6%!H -$ !O!# ! )7)I )

(488) EI5 ;/ $$%!lkn) i ! "r 23E

(489) # XP& kn£¦%

(490) & $*M £kI% P23IElk%+ 4E$ OW%6 $

(491) * / £k7 c # $% 4E/$p !4kkn fk B ;% kn OP /62n/ x*. cª3 . p$kkn $6) $« £!- E

(492) $ #$.p i !#r £! S¦%x

(493) &

(494) Ik)qk7% !42Ikn $p i ! "r Mk3! 3k -$'kn6$

(495) 8%)! W)!4 c*$$x ! ª¡2n/ ¬«.kn!4k+

(496) *.3E #$!

(497) !-/ )/!k3 #Mp s+

(498) k7*!)),E 4! % ;s!u),*% - % 4M5IMk3 k3) 4%$_

(499) & p £%/

(500) *%)/$ .

(501) %! s O% # 4$x ) kn 4EI*kn!PE 4!-).4!- $/!-£4 )7) -

(502) *% k7 P x$ )

(503) !#M$!#; -)I)#

(504) *%)/$WEkn!4%)7 ¢ k7!c 8kn !#$%38k7!4k qkIW x$ 43!4k ;

(505) $%q*%

(506) s 4E)I

(507) !#$(£% 'kn c,% n u!- ; } £!- %$

(508) #¡!k p £ ! !c)/!#¡ }

(509) *+)$u!#*5 kn P ))

(510) k3 4

(511) k 4H!c$. #)I k3 #M

(512) *% ~ ! !4+$ i ! r s+ #M)!-$ .

(513). 2 !41%! s+ c ©xH) $£k. - ;k*%! k

(514) #,«!4 /%¡k7!

(515) k7!4 *% ! 5 ; } p k7.!k+I)Iy )£k ; $%,E #-kn)!4M3k3

(516) % 7 p

(517) $* fk3!;)!4 c/%4E 4!- c,O_$

(518) *.3!#k37)7 4!-$, £kn OW5p

(519) /«1!cqk3*!4kn7kI B$

(520) 4 !k ~ ! !#%$ i ! "r s% )I

(521) !-$p/ £%6O_)I 4 k3 +q% £! )/!#¡ )WE 58 -$!4$'k7!4k%! E 4M # k%!;8k7! %) P! $

(522) !#

(523) kn 4$68k7!4k/ p7/«H!Okn%/ $6-$%½k/ £ # } £!-S23*3k7H 4/% 4!-8 -$B,

(524) k%E )! kn kn! $ ) kn 4E

(525) *,k7*!k , £%/k7% P 4)7)

(526) V!W*2 23 1235

(527) )/!# i ! r s 4E)/!#$ } k7% ; ©k+ u 7 4

(528) 2H*H)!4knp ; 4©x%)/

(529) E #$6qkI*!knII« puk7.!k%B/ xk43M -8%$'kn!c8k7! )7 8x

(530) k3

(531) !4kn 6 $qk k3!k+$

(532)

(533) k+M% j!#¡3k3B

(534) %O 4! s+

(535) * P

(536) *

(537) k ;+46P % )/. x! knW!4%$ ~ ! !-%$ i ! "r

(538) s% 4E)I

(539) !#! $

(540) *%)/$£E 4$8 fk76)I kI!u)

(541) !4 ¡

(542) kn ! k3E 4E #$Wk7 4 %

(543) ! 3¡

(544) xk7.Bc -s k/fª3 #.3!u$ !#M$! px % )

(545) $3* p

(546) * 4k%! ) p ¦%

(547)

(548) « - W23 #!4k3* B/ xk 2 ! s+

(549) *.kn c

(550) *k7

(551) *

(552) k

(553) 2.%

(554) ! 3

(555)

(556) k7% c -s k/ k3% f% )%

(557) #$; $*¡!k

(558) £!-"E %

(559) Ik #$'kn %

(560) ! Ik3

(561) %; £!4kn 4

(562) knp M% 4! )7),!k+)3 4! $%! P23M -

(563) * % "!#$£k3%"!- $

(564) *%

(565) kn #$6/W!H!)

(566) !#%$64

(567) *

(568) k #HB$

(569) )2 6ªIc kIk+ 4k%!-) p.-®0 i )! 4W k%!) p.x

(570) H0 i )/!+ W k+! ) p ¦%

(571) .0 !4 k%!) p ¦Hx¬104W IW 4k%!) p

(572) ¦¬H0 £ #M # y k%!-) p ¦%x

(573) « - % ; #

(574) $27! k

(575) /

(576) kn3!# ))*%)/!# ~ ! s+ #M)!#$p!-S # ,s $6) !4kk 4

(577) kn - !4

(578) 4*

(579) sM -f)/yx )£k62I*%Ik3 1%4E 4! ~ !

(580) s #M)!#$! O!-q+4M #!# ;6#!4E$/!-O23E *+ 4Wª// My £ k%!) p ¦Hx¦%«H!4%$!4

(581) !k

(582) )y )q£k %)

(583) y£k% ~ ! % *6%p

(584) %

(585) y! )! 4 /!p4k7.!k/!Py £6EIMy623!- k

(586)

(587) 2*$

(588) $ 4!- $.!-;$

(589) !k76! ,k+ 4!- O $

(590) *3!4knI6!#$'kn ;$ % P

(591) 2 OW*

(592) k+! )78!

(593) x¡!4s%!k - ~ ! "s% )I

(594) !-$

(595) k7*/

(596) s 4Mk

(597) !k3 #$'kn OE

(598) c2k Bx$/2 ! k/

(599) S

(600) 2

(601) *X $

(602) )4!#* W/7)/!#HO % )/. x! kn%p k7H P23/Elk+ c$*% fk7! H4 #! ;

(603) 2 } p k3% ;5 4#

(604) $£k 'k% P!43k !)

(605) %)xuy

(606) 2 % 4* k } )+ ! $ } ) * S$ ,% -$6qk7% O -k,%

(607) $

(608) p !c2MElk%s! /!#

(609) k1ªIB%$

(610) ) M« £!4E 4! k 4$%p4k3!k1 H )*$

(611) $! } 5 4k%! k

(612) ¦6 u r ª (

(613) 2%% !4y623!-8k% «1k3Mx$

(614) *# O!£O+ E)I x!4k

(615)

(616) ¬% px

(617) 6%!4 !4)I fk3 k3!#k+8 - lkn

(618) ! k/P! k

(619) kn ,k7 l$E

(620) B ;ªI&x$

(621) )). k%!) p ¦Hx

(622) « P + 43k3 2k3%I B$

(623) )!#M c4

(624) 6%!#M #( $ ,k,6! k7 u+ x$ )ª3 x$ ) «Ep k3$x 3 ! 5 4$M 4.)! ¢ W4* 4

(625) kn } ) * !#+$ } )+ p k3!#k%! 4% s $!;5/BI)! 1PRE)I !k

(626) 6! k ¢ - % ;lkn 4!-$Wlkn!4kn OPk3 8 fk B

(627) $/2 $ x$

(628) ) ! c*

(629) V ( $ qk3k,% OO 23E

(630) k3% c4

(631) k3 )

(632) $x ) / ¬Hp)I #2Ik1 %)q*%6M £ k3 k, 3-*E8 c2 4!% #fq s 3!)s! /!-%)/ -S$*. W

(633) ;% ) O!kf ¢ Mk 6*+),!#k362¡ * 4-W

(634) k,H P

(635) $x )

(636) E 4!-4 -$ $

(637)

(638) !- ;8k7!4%7),kIWªI!2Ik 41%

(639) 6 )7))I2 k ;!kf ¢ « .

(640) ;OH £! 7)/!#/6kW

(641) $%2 I $

(642) $ )7Sª3 ¦¦B2

(643) HB.$x ) !#%$¦¦

(644) ¦6B2

(645) B$

(646) ) « u %IM % k7 $!P¬%(YM) !k

(647) 62XP1 s+ 4E8*%; ®uBSkn

(648)

(649)

(650) $ )ª 2 , ¬%!4« - %I

(651) 6!- #)I),k7 c) 4 kI% #%, W 68*x5 44knSªI&

(652) $% 4)7) k+! ) p¦%

(653)

(654) « ¬x8 "k ;V!#

(655) +qk7*$ #S

(656) 2.k7+ ;M*

(657) 2 } ) *

(658) !#+$ } )+ª¡

(659)

(660) !-$ B$ )8«1!#$62 } B$

(661) ) 4}

(662) kn3! ))*%)/!# ~ !

(663) %# 4

(664) kn3!4kn/ª ~ ! p.- .®£6&

(665)

(666) x$ )H2M ¬+4«1 !# $£k3R¦ 6& ª f- ® «1/k7 B%$

(667) ) ;% n u!-,k+$

(668) -4M !5 4$'kn6 ® & ª3 «1/k7% x$ ) } kn% HB$% 4)7p4k3 c/

(669) kn3!4 -)I)*%)/!# i ! "r k3 !#H5I

(670) k1ª i !4r p

(671) 2 , ¬%$

(672) « £! )/! .kn!4 ,

(673)

(674)

(675) $% )ª3 !#y s%!-)/* 6 &vs 8*

(676) & ,

(677)

(678)

(679) $% ) 1¬( «H! )I)

(680) !-"k7% ; $%3$%,!-lkn)7;

(681) k3 !- ))*%)/!# i ! "r s%!-)/*% ;ª

(682)

(683) & s% 8*

(684)

(685) & q

(686) x$ ) x( « } kn% B$ )7p-kn 5 s!)*% 4 ;)/ kn),W)I 4E 4$'kE 4M% 4k7s% )qW

(687) & ª ¡!® U«H!-%$ . & ª ¡ U« i

(688) 3E

(689) $ %)q%p4kn% i !4r k3 ! k

(690) qkn O*k3!#y P

(691) 6!-Ik3B k+

(692) 2.k7+ ª i !# r p

(693) 2 ¬% u«/ $x ) £! S% x k3!#q

(694)

(695) B$

(696) )

(697)

(698) ® !kH 4! y!4$'¬%! !4kk3 ; 4$

(699) 2$.!Mk3) £ !#Sk% B$ )7p4k3 # s%!-)/* - 3 p E #4k3s )qp+-! !#%$( )I .k3!

(700)

(701)

(702) $% ) ~ ! x*%"!kH!cMk *H)!4kn6 !k ;

(703) 2f ¢ p4k3% f% 44 P21!O% 8kn

(704) k ~ ! *

(705) k+u!* #$6/ 4! 5( ! # $ i ! r p £% 4M #!k7% P

(706) $ ) k7$

(707) # u!- #$ % 4*

(708) knp !)qk3

(709) * % $*q% W/B)/!#) 4 k7 #%, W2 O_$*3!#k37+p4!4*%5 4$!;) k+$

(710) -4M #! 5 O

(711) 2%kI+ ;-%# k7¡!k 7 ~ ©knp k -lkn 4$£kI OE 8

(712) % O2k3% 5 B$

(713) ) k !P% lk 6*%)! k

(714) 63!4kn cª¡' ¢ p

(715) 23/ ¬6 / x

(716) k1-),*x6%« OE #-kns P$% 4 !# £6OH £! qk3

(717)

(718) $

(719) )7p

(720) ¦W 'kn B.$x )

(721) !#%$'¬¬6Bk7 £B$ ) u OP M #V!u,% #$ % )/. x #$'s% #MM*+S#k7 ).qW%kIW

(722) $23I -$$

(723) -)Iª¡2n/ ¬%23«Epu%*

(724) kk3% £!)/ -2

(725) k7% HB.$x )%ª x «.k3! W23.k7H $ -)ª ®x! R« - % 45 ;.! ! ;BI)!4%k 'k7% cq6 *% #!fH £s+

(726) knM4*)/!# 6% xkn ©5 4$£k3W ,k% #H!

(727) k7H) #*M6ªIkn6 4x

(728) ! k7 c)/!4kn ~ !;#*¡

(729) k3«

(730) .k $

(731) 23 4knI)7/$x £ª/k £%)

(732) 4y k3 O% k3!-* *¡ #

(733) k } )* « £+ k3 ;lkn6*%)/!k

(734) W23M

(735) * %! £!S+4E 4! 5 4$2¡ f ¢ kn¦ ®c ¢ ª/M7

(736) 4k%! ) p.-

(737)

(738) « - % kn/B ;#

(739) *E8 P2.B$2 / $6* M

(740) knS7SM% ; /62n/ ¬

(741) +Hk76x$/2nI $ $

(742) )7p-k7% $ s/!k S 2 ~ ! ª¡2 ¬«E'p i !4 r ª 2 , ¬%/«1! %# $ i ! "r ª¡2 / ¬ 8«23M

(743) ) 4s% -)/k7%

(744)

(745)

(746) $ ) O!))!4%)7/237 $£

(747) k7% O% x 1lk/*)!4k23E *+ 4£s% * k3

(748) 5 O!kSf ¢ P

(749) $% #) ,k3 % 4E7lkn

(750) k ~ ! *¡ #

(751) kk3

(752) *%M% £ #$!fk 4%$x %£k 6 s+ 4 )I

(753) !-$'k7 c4 )) qkn ~ ! !#%$ i ! "r k7%! k+7S !4%# $ !4k%% + 4H !k 2+lk/*%)/!k

(754) ;% 4 #!k,H P

(755) $ ) k7$

(756) n u!- #$ % u*3E 4k78 £ #$!#

(757)

(758) k3 k %$

(759) % x+

(760) y

(761) !)! B/!cS!c %$qkn6E 4%

(762) 3k7 $'kn'kn /

(763) % #H! M

(764) k3B/!#f %! k 4

(765) kn

(766) k -8k7 $'k7 £ E 8+8 P21 4!6B

(767) $ -)k3

(768) ! $

(769) *!-).Mkn W ;) 4Eq%

(770) 21 4©

(771) k 4¡!-)% %4 4

(772) kn3!4knIª &% 7« 2 k3%

(773) k3 %)s!)q*% c

(774) 2X® ¬66& OE 8*%)k7! ;*xV! ¢ -$662 ® W %$

(775) )

(776) #

(777) *%)$6lkn!$6)7£ / 2 .

(778) %(

(779) k ¦. ® & ª 23/ ®!4«5/B)/!#M)/£kn'kn%

(780)

(781) $x )%ª2 ®%«

(782) s+ 4 ! )s%!-)/* S

(783) 2k3% P! ©+!) $

(784) *k3!+4 P2

(785) } u P*% #$6k3 1 $x )! $'k3 Ox$ )

(786) ¡*x62

(787) .x6,

(788) ! )&% ¡ % +p k3 ;6*+)!4kn/% qk76 x¡!-$*!-)I)W) 4M #$# % 4E ;¡*6!# !-, - PM M*+)qk38 k3!k ; 6 £!-f k k HP 4rMp4k3% P$

(789) -).#*+)$68k7!#$# % %!)/!"¦ ®£6& ! $yx 6M #

(790) *%)! H u!k Wª2 ®4«Ep £% 4E 4!- ;% 6 £!- k.kn6 X # r p4k3% P

(791) $ )

(792) % #4! O!#¡

(793) k3BIP! k%¬ ®& ª32 / ®$

(794) « &

(795) $% ) k36 !4k+

(796) ¦6 4 r $%8%)! $!4 3kn 7O %! s*%H! k®£6& ª¡2n/ ®x #« x*%k7% fM% qkI£k W$

(797) s )6! 3