Roˆle potentiel du facteur angioge´nique « EG-VEGF » dans les maladies gestationnelles trophoblastiques

Revuege´ne´rale

Roˆle potentiel du facteur angioge´nique « EG-VEGF » dans les maladies gestationnelles trophoblastiques

Potential role of the angiogenic factor ‘‘EG-VEGF’’ in gestational trophoblastic diseases H.Boufettal^a,b,*^,c,J.-J. Feige^d,M. Benharouga^d,T. Aboussaouira^e,S.Nadifi^b,S.Mahdaoui^c, N.Samouh^c, N.Alfaidy^d

a29,lotissementAbdelmoumen,re´sidenceAlMokhtar,20340Casablanca,Maroc

bCentred’e´tudesdoctorales,formationdoctoraleenge´ne´tiqueetbiologiemole´culaire,faculte´ deme´decineetdepharmacie,universite´ Aı¨nChok,Casablanca,Maroc

cServicedegyne´cologie-obste´trique«C»,faculte´ deme´decineetdepharmacie,universite´ Aı¨nChok,CHUIbnRochd,Casablanca,Maroc

dUnite´ InsermU1036,iRTSV-BCI,CEAdeGrenoble,17,ruedesMartyrs,38054Grenoble,France

eUnite´ deculturecellulaire,centred’e´tudesdoctorales,faculte´ deme´decineetdepharmacie,universite´ Aı¨nChok,Casablanca,Maroc

INFO ARTICLE

Historiquedel’article: Rec¸ule30mars2012 Accepte´ le15fe´vrier2013

Motscle´s: EG-VEGF Angiogene`se

Maladiestrophoblastiques Tumeurstrophoblastiques

Hormonesgonadotrophineschorioniques Prokineticin

Placenta

Keywords:

EG-VEGF Angiogenesis Trophoblasticdiseases Trophoblastictumors

Chorionicgonadotropinhormones Prokineticin

Placenta

RE´ SUME´

Lesmaladiesgestationnellestrophoblastiquescomprennentunlargespectredepathologiesduplacenta, allantdesle´sionsbe´nignespre´cance´reuses,auxtumeurstrophoblastiquesgestationnelles(TTG).Les me´tastasessontlesprincipalescausesdede´ce`sa` lasuitedecettetumeur.Ellesrepre´sententundes proble`mesmajeursdel’obste´triqueetunproble`medesante´ publique.Iln’existeaucune´le´mentpre´dictif d’e´volutiond’unegrossessemolaireverslaTTG.Seuleunee´volutionde´favorabledesbhCGplasmatiques aucoursdelasurveillancebiologiqueapre`se´vacuationd’unemoˆlehydatiformepermetdediagnostiquer cettetumeur.Lescausesdude´veloppementdececancersontencoremalcomprises.Plusieursdonne´es delalitte´raturesemblentindiquerunee´troiteassociationentrelede´veloppementdecettetumeuret une mauvaise vascularisation placentaire au cours du premier trimestre de la grossesse. Le de´veloppementduplacenta humainde´pend d’unecoordinationentre le trophoblasteetla cellule endothe´liale.Unde´re`glementdansl’expressiondefacteursangioge`nespourraitfavoriseruneinvasion destissusute´rinsetouextra-ute´rinsparlestrophoblastesextravilleux,contribuantaude´veloppement delaTTG.Lapre´senterevueproposeunroˆlepotentielpourunnouveaufacteurpro-angioge`ne,l’EG- VEGFdanslede´veloppementdesTTG.L’EG-VEGFae´te´ re´cemmentde´critdansleplacentaavecdes fonctionsdirectesdanslecontroˆledel’invasiontrophoblastique.Icinousapportonsune´clairagesurles processusangioge´niquesaucoursdelaplacentationnormaleetpathologique,notammentaucoursdes maladies gestationnelles trophoblastiques,puis nousrapportons des donne´es pre´liminaires sur la variabilite´ d’expressiondel’EG-VEGF,enoutre,danslesplacentasmoˆlairesetnormauxetenfinnous proposonsunroˆledelavariabilite´ d’expressiondesfacteursangioge´niquesdansl’e´volutivite´ desmoˆles hydatiformesverslague´risonouuneTTG.Lade´terminationduroˆledecefacteurangioge`nepermettrait de comprendre la physiopathologie des maladies gestationnelles trophoblastiques et d’ouvrir des perspectivespourlediagnosticpre´coceetletraitementdecesdernie`res.

ß2013ElsevierMassonSAS.Tousdroitsre´serve´s.

ABSTRACT

Gestationaltrophoblasticdisease(MGT) includes awide spectrumof pathologiesof theplacenta, rangingfrombenignprecancerouslesions,withgestationaltrophoblastictumors.Metastasesarethe leadingcausesofdeathasaresultofthistumor.Theyrepresentamajorproblemforobstetricsandfor thepublichealthsystem.Todate,thereisnopredictoroftheprogressionofmolarpregnanciesto gestationaltrophoblastictumor(GTT).OnlyanunfavorableplasmahCGmonitoringafterevacuationof hydatidiformmoleisusedtodiagnoseaTTG.Thecausesofthedevelopmentofthiscancerarestillpoorly understood.Increasingdataintheliteraturesuggestsacloseassociationbetweenthedevelopmentof thistumorandpoorplacentalvascularizationduringthefirsttrimesterofpregnancy.Thedevelopment

*Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:mohcineb@yahoo.fr(H.Boufettal).

Disponibleenlignesur

www.sciencedirect.com

0369-8114/$–seefrontmatterß2013ElsevierMassonSAS.Tousdroitsre´serve´s.

http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2013.02.001

1. Introduction

Laplacentationhumainenormaleestassocie´ea` unde´veloppe- ment et un remodelage a` la fois trophoblastique et ute´rin ou`

l’invasionducytotrophoblasteestpre´cise´mentcontroˆle´e[1,2].Les maladiesgestationnellestrophoblastiques(MGT)comprennentun largespectredepathologiestrophoblastiquesou` laplacentation estanormaleet/oumalcontroˆle´e[2–4].Ellescorrespondenta` une transformation kystique des villosite´s choriales associe´e a` une prolife´rationdu trophoblasteavec se´cre´tion excessive del’hor- monechoriogonadotrophine.Lapertedececontroˆleinvasifleur confe`reunpronosticpe´joratifparlepouvoirinvasifetme´tasta- tiquequileurestassocie´[3–5].LesMTGvontdesle´sionsbe´nignes pre´cance´reuses (les moˆles hydatiformes comple`tes [MHC] ou partielles),aux tumeurs trophoblastiques gestationnelles (TTG), repre´sente´es principalementpar lesmoˆles invasives, le chorio- carcinomeetlestumeursdusite d’implantation[1–3].Lamoˆle hydatiformeest laplus fre´quente(4,4/1000 grossesses),e´volue dans 16–20 % des cas vers une TTG, ve´ritable cancer, qui est souventd’emble´eme´tastatique[1,2].Lesme´tastasespulmonaires, vaginales,pelviennes,ce´re´bralesethe´patiquessontlesprincipales causes de de´ce`s a` la suite de cette tumeur [2,3]. Les TTG repre´sentent un des proble`mes majeurs de l’obste´trique et un proble`me de sante´ publique, tant pour ses aspects me´dicaux, psychologiques quefinanciers [1]. A` l’heure actuelle,iln’existe aucune´le´mentpre´dictifd’e´volutiond’unegrossessemolairevers laTTG.Seuleunee´volutionde´favorabledesbhCGplasmatiquesau coursdelasurveillancebiologiqueapre`se´vacuationd’unemoˆle hydatiformepermetdediagnostiqueruneTTG[1–3].Lescausesde de´veloppementdececancersontencoremalcomprises.Plusieurs donne´esdelalitte´raturesemblentindiquerunee´troiteassociation entre le de´veloppement de cette tumeur et une mauvaise vascularisationplacentaire aucours dupremiertrimestre dela grossesse[6].

Lede´veloppementduplacentahumainde´pendd’unecoordina- tion entre le trophoblaste et la cellule endothe´liale [7,8]. Un de´re`glementdanscettecoordinationsuitea` unde´fautd’expression et/ou de re´gulation de facteurs angioge`nes qui controˆlent ces processus au cours du de´veloppement placentaire pre´coce, pourrait expliquer l’invasion excessive des tissus ute´rins et ou extra-ute´rins par les trophoblastes extravilleux, contribuant au de´veloppementdelaTTG[9–11].

2. Angiogene`seplacentairephysiologique

Lagrossessehumaineestassocie´ea` unde´veloppementetun remodelagea` lafoisduplacentaetdel’ute´rus[1].Ceprocessus constitueunedescle´sdubonde´roulementdelagrossesse[4,11].Il de´pend d’une coordination entre la croissance des cellules trophoblastiques et des cellules du re´seau endothe´lial micro- vasculaire s’accompagnant de changement e´quivalent du flux sanguin[12,13].Ainsi,lesorganesimplique´sdansceremodelage

(placenta,ute´rus)sontlesie`ged’uneangiogene`separticulie`rement dynamique[14,15].Lane´ovascularisationdel’endome`trepermetde pre´parer l’implantation de l’embryon et assure par la suite les e´changesphysiologiquesentredeuxsyste`mes,materneletfœtal [16]. Cette angiogene`se placentaire se poursuit d’une fac¸on importantetoutaulongdelagestation,poursatisfairelesdemandes me´taboliquesd’unde´veloppementcroissantdufœtus[10,17,18].

La re´ussite du processus d’implantation trophoblastique ne´cessite l’acquisition de proprie´te´s anti-rejet vis-a`-vis du trophoblaste[18,19].Ils’agitla` d’une´ve´nementparticuliera` la placentation humaine, ou` l’invasion du cytotrophoblaste est pre´cise´mentcontroˆle´e[19,20].Lavascularisationetl’angiogene`se duplacentajouentunroˆleimportantdanscetteinvasion.Cette dernie`recommencetre`stoˆtdurantlagestation(21<sup>e</sup>jour),e´tablitla circulation fœtomaternelle et se prolonge tout au long de la grossesse [21–23].L’e´tablissement decette circulation estduˆ a`

l’acquisition d’un caracte`re invasif des cytotrophoblastes, qui constituent l’unite´ fonctionnelle du placenta [21]. Ces cellules, appele´es alors trophoblaste extravilleux, pe´ne`trent a` contre- courantlaparoidel’endothe´liumdesarte`resspirale´esmaternelles, permettantl’ouvertureprogressivedeleurssegmentsdistauxet les transformantenarte`resute´roplacentaires [22,24].Ce remo- delagedesarte`resspirale´essefaitdemanie`represqueidentiquea`

celle dude´veloppementdes tumeurslesplusagressives [23].Il existe,eneffet,plusieurssimilitudesentrel’implantationembry- onnaireet lacroissance descellules cance´reuses[24].Aucours d’unegrossessenormale,leprocessusd’invasiontrophoblastique estfinementre´gule´ dansletempsetdansl’espace[25,26].Eneffet, laprolife´rations’arreˆtepratiquementa` 12semainesdegestation [23,27]. Les cellules trophoblastiques passent alors d’un e´tat prolife´ratifa` une´tatdediffe´renciationimpliquantlase´cre´tionde toutes les hormones ne´cessaires au bon de´roulement de la grossesse[23,28].Aussi,cetteinvasionnede´passejamaislestrois quartdumyome`tre[29].Defac¸oninte´ressante,ilae´te´ rapporte´

quecettere´gulationsetrouvealte´re´e,aussibiendansletempsque dans l’espace,aucours d’unee´volutionde´favorable d’unemoˆle hydatiforme[29,30].L’hypothe`sedel’implicationqu’unecarence enfolates(vitamineB9,mole´culeimplique´edanslabiosynthe`se desacidesnucle´iques)danslasurvenued’unegrossessemolairea e´te´ e´miseparBoufettaletal.[1].Cesauteursstipulentqueleseffets de´le´te`resdecettecarenceagiraientdurantlavieembryonnairede la(future)patienteplutoˆtqu’aumomentdelaconceptionmoˆlaire elle-meˆme. Ils font l’hypothe`se que leurs me`res en gestation e´taient soumises a` descarences en produits alimentaires frais, riches,entreautres,envitamineAetB9.Cespatientesauraient produitdavantaged’ovocytesimmatures,multipliantlerisquede conceptionsmolairesdurantleurviege´nitalefuture.Ilestdefait quelapopulationmajoritairementagricolee´tudie´eestsoumisea`

un climat tre`s chaud et tre`s aride de juin a` octobre et conse´quemmenteffectivementcarence´eenproduitsfrais[1].

Une fois initie´es et pour se de´velopper, les TTG ont besoin d’oxyge`neet denutrimentsapporte´sparlesvaisseaux [31–34].

ofthehumanplacentadependsonacoordinationbetweenthetrophoblastandendothelialcells.A disruptionintheexpressionofangiogenicfactorscouldcontributetouterineorextra-uterinetissue invasionbyextravilloustrophoblast,contributingtothedevelopmentofTTG.Thisreviewshedslights onthephenomenonofangiogenesisduringnormalandabnormalplacentation,especiallyduringthe MGTandreportspreliminaryfindingconcerning,thevariabilityofexpressionof‘‘EndocrineGland- DerivedVascular EndothelialGrowth Factor’’(EG-VEGF), aspecificplacental angiogenicfactor, in normalandmolarplacentas,andthepotentialroleofdifferentiatedexpressionsofthemainplacental angiogenic factors in the scalability of hydatidiform moles towards a recovery or towards the developmentofgestationaltrophoblastictumor.Decipheringthemechanismsbywhichtheangiogenic factorinfluencestheseprocesseswillhelpunderstandthepathophysiologyof MGTand tocreate opportunitiesforearlydiagnosisandtreatmentofthelatter.

ß2013ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Leurcroissancenepeutsefairesansprocessusangioge´niquesa`

l’originedeladisse´minationme´tastatique decetype decancer [14,35–39].L’e´tathypoxique«ische´mique»danslequelsetrouve unplacentamolaireest engrandepartiele primummovensdu de´veloppementdesconduits vasculairesapportantl’oxyge`neau tissutrophoblastique[23,38,40,41].Cete´tathypoxiqueactiveles processus angioge´niques permettant d’e´tablir des connexions entrelatumeuretlescellulesavoisinantes[42,43].Eneffet,letissu trophoblastiqueexprimedesfacteursdecroissance,desre´cepteurs de surface, des mole´cules d’adhe´sion, des mole´cules de survie (mole´culesanti-apoptotiques),desme´talloprote´ases luipermet- tantdeprogressergraˆcea` lade´gradationdelamembranebasale quiestlamatriceextracellulaire[7,12,14,44].

Parailleurs,plusieursprocessusme´taboliquesonte´te´ de´crits comme me´canismes moteurs du de´veloppement tumoral. Ces me´canismes mole´culaire commencent par l’orientation de la phosphorylationoxydativeae´robiqueenunme´tabolismeanae´ro- bique, a` la suite de l’hypoxie, ce qui permet une expression se´lectivede ge`nes dela glycolyse,de la glucone´ogene`se et du transport du glucose [10,39,45]. En plus de l’hypoxie, d’autres facteursstimulentl’angiogene`se,ils’agitdescytokinesIL-6,IL-1a, delabaisseduglucoseintracellulaireetl’acidose,desoncoge`neset desfacteursdecroissance[10,44,46].

Ilestbiene´tabliactuellementquel’hypoxieinduitlasynthe`se etlastabilite´ d’unfacteurtranscriptionnel,leHIF-1,ouHypoxia InducibleFactor-1alpha,qui,enseliantavecleHIF-1b,unautre facteurtranscriptionnel,vacontroˆlerlatranscriptiondesge`nes duVascularEndothelialGrowthFactor(VEGF),facteurspe´cifi- quedude´veloppementendothe´lial del’e´rythropoı¨e´tineetdes diffe´rentsge`nesdelaglycolyse[10,40,43,47].Encasd’hypoxie, leHIF-1estprote´ge´ delade´gradation,ilmigreverslenoyau,se lie au HIF-1 et induit l’expression des ge`nes cibles, et par conse´quent la stimulation de la production des facteurs d’angiogene`se[43,48].

Lesprincipauxfacteursangioge`nese´tudie´sdansleplacenta humainjusqu’a` cejourappartiennenta` deuxgrandesfamilles, celleduVEGFetcelledesangiopoı¨e´tines[12].Toutre´cemment, unenouvelle famillede facteursspe´cifiques des tissus endo- crines(dontleplacenta) vientd’eˆtre de´couverte. Leprincipal facteurdecettefamilleestl’EndocrineGland-DerivedVascular EndothelialGrowthFactor(EG-VEGF),de´critpourlapremie`re fois par Napoleone Ferara en 2001. Ce facteur angioge`ne est exprime´ spe´cifiquement dans les tissus endocrines (ovaire, testicule,cortex surre´nal,placenta)etagitspe´cifiquementsur les cellules endothe´liales de ces tissus. L’EG-VEGF stimule la prolife´ration, la migration et la fenestration des cellules endothe´liales des capillaires de´rive´es des tissus endocrines mais,contrairementauxmembresdelafamilleduVEGF,iln’a pasd’effetsurlescellulesendothe´lialesde´rive´esd’autrestissus tels que le cerveau [13]. EG-VEGF agit via deux re´cepteurs (PROKR1etPROKR2);ilsappartiennenta` lafamilledesRCPGs [14].Laliaisond’EG-VEGFa` cesre´cepteursinduitlaphospho- rylationdesp42/p44MAPKinasesetcelled’Akt[15].Plusieurs donne´es de la litte´rature semblent indiquer qu’EG-VEGF est implique´ dans le de´veloppement tumoral. En effet, dans le testicule[16]etdansl’ovaire[17],ilvientd’eˆtremontre´ quel’EG- VEGFestplusabondantdansletissutumoral(cellulestumorales deLeydig,ovairespolykystique)quedansletissunormaletqu’il estresponsabledelaprolife´rationet delasurviedescellules endothe´liales, favorisant ainsi la croissance de la masse tumorale. Dans le placenta, il a e´te´ montre´ que l’EG-VEGF stimule la prolife´ration, la migration et la fenestration des cellulesendothe´lialesdescapillairesplacentaires[4,6,49–54].Il estabondantdansleplacentahumainavecunpicd’expression justeavantleremodelagedesarte`resspirale´esmaternelles(vers dixsemainesd’ame´norrhe´e)[6,11,23,55].

3. Angiogene`sepathologiquedesmaladiesgestationnelles trophoblastiques

Lamoˆlehydatiformeestuneconceptionanormale,caracte´rise´e, le plus souvent, par la pre´sence d’une diploı¨die d’origine androge´ne´tique, associe´e a` un lot maternel en cas de moˆle hydatiformepartielleetl’absencedecelui-ciencasdeMHC[1–3].

Elle e´volue vers une TTG, ve´ritable cancer avec risque de me´tastases,dans5a` 20%descasdeMHCet6%encasdemoˆle hydatiformepartielle[1,2].Iln’existepasd’e´le´mentscliniquesou biologiquespermettantdepre´dire,aumomentdudiagnosticd’une moˆlehydatiforme,l’e´volutionpe´jorativeverslaTTG,sicen’estune e´volution anormale de l’hormone gonadotrophine chorionique (hCG)apre`s12semainesdutraitement[1].Ainsi,lese´tapescle´sde lapathogene`semole´culaireetlaprogressiondesMGT restenta`

e´tablir. Plusieurs e´tudes se sont inte´resse´es a` identifier des marqueurspermettantdepre´direlapersistanceetlaprogression vers la tumeur trophoblastique apre`s l’e´vacuation d’une moˆle hydatiforme [30–33]. A` cejour, aucun marqueurpre´coce n’est e´tablitpourpre´venirlescomplicationsetlaprogressiondesmoˆles vers des tumeurs malignes. Un des processus qui pourrait expliquerlesme´canismesassocie´sa` laprogressiontumoraleest celuidel’angiogene`seetceparlebiaisdefacteurspro-angioge`nes localementproduitsparletrophoblastequiseraientresponsables dude´veloppementdelatumeuretdel’acquisitiondesoncaracte`re me´tastatique.

Dans les syste`mes tumoraux en activite´, les facteurs pro- angioge`nesinduisentlaprolife´ration,lamigrationetlasurviedes cellulesendothe´liales. Ilsagissentaussisur cetendothe´lium en accroissantsaperme´abilite´ vasculaire[34].Aussicesfacteurssont connus pour leurs effets inhibiteurs des cellules dendritiques pre´sentatricesd’antige`nes,etpourleurmobilisationdes macro- phagesetlescellulesproge´nitricesdescellulesendothe´liales[34–

38].Parcesactionscible´es,lesfacteurspro-angioge`nesassurentle de´veloppement d’un re´seau vasculaire etd’un microenvironne- mentfavorablea` lacroissancedescellulestumorales[10,14,38,39].

Bolat et al. [7] ont sugge´re´ que des niveaux e´leve´s de l’expression de VEGF, HIF-1 et TGF3, au cours des moles hydatiformes,pourraienteˆtreimplique´sdansle de´veloppement de tumeurs trophoblastiques. Ils ont aussi rapporte´ que la surexpressionduVEGFestcorre´le´ea` l’agressivite´ etaumauvais pronosticaucoursdestumeurstrophoblastiques[7].Dece fait, l’expression de VEGF dans les moˆles hydatiformes et le cho- riocarcinomesugge`requ’ellepeutavoirunroˆledanslapathogene`se etdanslaprogressiondelamaladietrophoblastiquegestationnelle.

Demeˆme,commeletauxd’expressiondecefacteurdecroissanceest pluse´leve´ encasdechoriocarcinome,cedernierpourraiteˆtreun important etinde´pendantparame`trepronostiquepermettant de pre´dire les TTG. Une expression marque´e du VEGF dans le trophoblaste extravilleux (interme´diaire) au cours d’une MHC pourraitalorseˆtreencorre´lationsignificativeavec lede´veloppe- mentd’uneTTG[8,14].

A` coˆte´ duVEGF,lenouveaufacteurEG-VEGFsembleeˆtreunbon candidata` conside´rerdanslarecherchedemarqueurspotentielsdu de´veloppementtumoralplacentaire.Eneffet,ilae´te´ montre´ queles actionsdecefacteurseraientcomple´mentairesa` cellesduVEGFet quecesdeuxfacteursneseraientpasexprime´sparlesmeˆmestypes cellulairesdanslavillosite´ placentaire[23].A` l’inverseduVEGF,l’EG- VEGFsembleeˆtreplusspe´cifiqueduplacentaetpourraitconstituer uneciblethe´rapeutiqueplusinte´ressante.

4. EG-VEGFetl’angiogene`se

EG-VEGFexprime´ defac¸onnormaledansleplacenta[2]ae´te´

montre´ comme facteur spe´cifique de cet organe controˆlant