Université de Liège
Faculté de Médecine
Service d’Oto-Rhino-Laryngologie et chirurgie cervico faciale
Professeur Ph. LEFEBVRE
Centre de recherches du Cyclotron Coma Science Group Professeur S. LAUREYS
The functional neuroanatomy of tinnitus: insights from resting-state
fMRI
Audrey MAUDOUX
Docteur en Médecine, Chirurgie et Accouchement
Thèse présentée en vue de l’obtention du grade de Docteur en Sciences Médicales
Année Académique 2012-2013
Table of contents
Acknowledgment ...i
Scientific publications ...iv
Abbreviations ...vii
Summary ...viii
Résumé ...x
CHAPTER 1. INTRODUCTION ...1
1.TINNITUS ... 3
1.1 A few words on tinnitus ... 5
1.2 Tinnitus clinical evaluation ... 9
2. TINNITUS MODELS ... 13
2.1 The neurophysiological model of tinnitus... 15
2.2 The neuroscience of tinnitus ... 18
2.3 A global brain model of tinnitus ... 20
2.4 The tinnitus networks ... 22
3. FUNCTIONNAL MAGNETIC RESONNANCE IMAGING ... 25
3.1 Functional brain imaging techniques ... 27
Magnetic resonance imaging ... 27
Functional magnetic resonance imaging ... 28
3.2 Functional connectivity ... 29
Model-dependent... 30
Model-free ... 30
Effective connectivity... 31
3.3 Resting-state fMRI ... 32
Organization into dynamic, anticorrelated, functional networks .. 33
Resting-state brain networks ... 34
Origin of the BOLD fluctuations... 38
Why using resting-state fMRI to study tinnitus? ... 39
CHAPTER 2. ORIGINAL STUDIES ...43
General Introduction ... 45
1. FIRST STUDY. Auditory resting-state network in tinnitus: implication of non-auditory regions in tinnitus physiopathology ... 47
1.1 Introduction ... 49
1.2 Material and methods ... 50
Subjects & MRI acquisition ... 50
Data preprocessing & analysis ... 52
Auditory component selection ... 53
Group analysis ... 56
1.3 Results ... 58
1.4 Discussion ... 63
1.5 Conclusions ... 67
2. SECOND STUDY. Modification of functional connectivity pattern in tinnitus sufferers: importance of the parahippocampal region ... 69
2.1 Introduction ... 71
2.2 Material and methods ... 73
Connectivity graph analysis ... 74
Correlation analysis in the tinnitus group ... 76
2.3 Results ... 77
2.4 Discussion ... 84
2.5 Conclusions ... 91
3. THIRD STUDY. Resting-state fMRI signature of tinnitus clinical characteristics: alteration of functional interactions between networks
... 93
3.1 Introduction ... 95
3.2 Material and methods ... 96
Participants ... 96
fMRI data acquisition & preprocessing ... 97
Extraction and identification of resting state networks ... 98
fMRI second-level statistical analysis ... 103
Between network interactions ... 103
3.3 Results ... 104
Patients ... 104
Resting state signature of tinnitus clinical characteristics ... 105
3.4 Discussion ... 110
3.5 Conclusions ... 115
CHAPTER 3. CONCLUSIONS AND PERSPECTIVES...117
References ...131
Appendix 1 ...143
Appendix 2 ...161
i
ACKNOWLEDGMENT
Because the data presented here are the result of a team work, I want to thank everyone who helped me in one way or another in order to make this thesis possible.
J’aimerais remercier Philippe Lefebvre, mon promoteur. Faire de la recherche prend du temps et j’ai eu la chance d’avoir un chef qui comprend. Merci pour m’avoir fait confiance.
Jamais l’idée de ma lancer dans la recherche n’aurait cependant éclot sans Steven Laureys. Alors que j’étais au début de ma formation médicale il m’a fait découvrir les neurosciences et m’a ouvert les portes du Centre de Recherches du Cyclotron. Steven, dank u voor alle begeleiding en advies tijdens deze jaren.
Andrea grazie mille per il tuo aiuto. Se adesso il « resting-state » mi sembra meno oscuro è grazie a te. Ti devo molto!
Merci aux membres de mon comité de thèse pour leurs conseils: Gustave Moonen, Pierre Maquet et Bernard Rogister.
Mes remerciements vont également à tous les membres du COMA group pour leur soutien, leurs conseils et suggestions: les neuropsy Caroline Schnakers, Audrey Vanhaudenhuyse, Marie-Aurélie Bruno, Olivia Gosseries, Athéna Demertzi, Camille Chatelle, Marie Thonnard, Vanessa Charland, Ithabi Gantner, Lizette Heine, Dina Habbal; l’unique kiné Aurore Thibaut; les médecins Mélanie Boly, Didier Ledoux, Pierre Boveroux, Zulay Lugo, Murielle Kirsch, Anne Mergam et Jean-Flory Tshibanda ainsi que les ingénieurs/physiciens/biologistes Quentin
ii
Noirhomme, Rémy Lehembre, Francisco Gomez, Peter Guldenmund, Damien Lesenfants et Enrico Amico. Un merci tout particulier à Aurore, Audrey et Oliva pour leur relecture.
Je tiens également à remercier les autres membres (anciens et actuels) du Centre de Recherches du Cyclotron et plus particulièrement André Luxen, Eric Salmon, Fabienne Collette, Gaëtan Garraux, Christine Bastien, Mohammed Bahri, Evelyne Balteau, Alain Plenevaux, Caroline Kussé, Dorothée Coppieters, Zaid Jedidi, Haroun Jedidi, Anahita Shaffii, Fabian Le Bourdiec, Erik Ziegler, Vincenzo Muto, Jessica Schrouff, Thanh Dang-Vu, Gilles Vandewalle, Dorothée Feyers, Sarah Genon, Ariane Foret, Yves Leclercq, Laura Mascetti, Luca Matarazzo, Christina Schmidt, Virginie Sterpenich, Alessandro Vigano, Elodie André,Kevin D'Ostilio, Roman Wesolowski, Benjamin Deville ainsi que Serge Brédart et Steve Majerus. Un merci particulier à nos deux secrétaires Annick Claes, Brigitte Herbillon et à notre « computer master » Christian Degueldre.
A particular thanks to all external and international collaborators for their trust and support. From the University of Antwerp, Dirk De Ridder, Paul Van de Heyning and Sven Vanneste. From the University of Buffalo, Richard Salvi. From the University of Trento, Nathan Weisz, member of my jury.
Cette thèse aurait été bien difficile sans l’aide précieuse du personnel du service d’imagerie du CHU de Liège. Un merci tout particulier à Jean-Evrard Cabay, Jacques Trentesaux, Isabelle Barts, Sabien Charlier, Laurent Garroy, Yulia Kalinina, Thomas Jaspar, Florence Lefevre, Jean-Marc Leonard, Benoit Malherbe, Nathalie Maquet, Catherine Mortier, Cécile Renson et Catherine Slangen.
iii
Parce qu’ils m’accompagnent du coté clinique « de la force » un merci tout particulier à tous les membres du Service ORL du CHU de Liège (le secrétariat, la policlinique, la salle d’op et le +4B). Merci à mes chefs pour le temps qu’ils ont passé et qu’ils passeront encore à faire de moi une meilleure ORL. Une dédicace spéciale à mes anciens, actuels et futurs collègues assistants : Ingrid Breuskin, Olivier Bouchain, Sébastien Barriat, Anne-Lise Poirrier, Alexandre Biermans, Aurore Joyeux, Marjorie Loaec, Lionel Lejeune, Caroline Salmon, Alain Somja, Sarah Karelle, Anne-Laurence Minon, Stéphanie Letihon, Vincent Moonen, Pierre Ransy, Alexandra Roberti, Caroline Cox et Pedro Costa.
J’exprime aussi mes remerciements à mes amis. Mon amie d’enfance Emilie, Delphine, Laurie, Alien, mes amis musiciens, mes potes de médecine Sarah, Géraldine, Marie, Stephane2, Aline, Benjamin, Pierre, Laurence, Raphael et Sophie.
Mille mercis à mes parents… Pour m’avoir soutenue, écoutée, supportée.
Merci pour votre amour inconditionnel. Si je suis devenue la personne que je suis aujourd’hui c’est grâce à vous et j’aime à penser que vous en êtes fiers.
Maxime, je suis tellement fière de toi! Tu fais partie de ces personnes qui comptent vraiment…
Enfin, je remercie les patients ainsi que les participants volontaires.
Que ceux que j’ai oubliés dans ces remerciements me pardonnent.
Ces travaux ont été financés par le Fonds national de la Recherche Scientifique belge (FNRS) et le Tinnitus prize 2011.
iv
Scientific publications
This thesis is based on the following publications:
1. Auditory resting-state network connectivity in tinnitus: a functional MRI study.
Maudoux A., Lefebvre PH., Cabay J-E., Vanhaudenhuyse A., Demertzi A., Laureys S., Soddu A.
PLoS One 7(5): e36222.
2. Connectivity graph analysis of the auditory resting state network in tinnitus.
Maudoux A., Lefebvre PH., Cabay J-E., Vanhaudenhuyse A., Demertzi A., Laureys S., Soddu A.
Brain Research, May 2012, epub date 2012/05/15
3. Tinnitus is related to the dysfunction of functional interactions involving multiple resting state networks.
Maudoux A.*, Vanneste S.*, De Ridder D., Vanhecke W., Van de Heyning P., Cabay J.-E., Demertzi A.,Laureys S., Soddu A., Lefebvre Ph., Gomez F.
In preparation
*Authors contributed equally to the work.
4. Imagerie fonctionnelle et audition.
Maudoux A., Poirrier A-L, Lefebvre P., Demanez L.
Les cahiers de l’audition, 2010
Other publications:
Articles
5. Ericksonian hypnosis in tinnitus therapy.
Maudoux A., Bonnet S., Lhonneux-Ledoux F., Lefebvre P., 2007.
B-ENT, 2007, 3(Suppl.7), 3
6. Functional Neuroimaging Approaches to the Changing Borders of Consciousness.
Quentin Noirhomme, Andrea Soddu, Audrey Vanhaudenhuyse, Rémy Lehembre, Marie-Aurélie Bruno, Olivia Gosseries, Athena Demertzi, Audrey Maudoux, Caroline Schnakers, Pierre Boveroux,
v
Mélanie Boly and Steven Laureys Journal of Psychophysiology, Volume 24, Number 2 / 2010
7. Another kind of "BOLD response": Answering multiple-choice questions via online decoded single-trial.
Sorger B., Dahmen B., Reithler J., Gosseries O., Maudoux A., Laureys S., Goebel R.
Progress inBrain Research 2009, 177, 275-292.
8. Human cognition during REM sleep and the activity profile within frontal and parietal cortices: a reappraisal of functional neuroimaging data
Maquet P, Ruby P, Maudoux A, Albouy G, Sterpenich V, Dang-Vu T, Desseilles M, Boly M, Perrin F, Peigneux P, Laureys S. 2005.
Progress in Brain Research, 2005, 150, 219-227
Book chapters
9. Feasibility of oral feeding in patients with disorders of consciousness.
A. Maudoux, I. Breuskin, O. Gosseries, C. Schnakers et A.
Vanhaudenhuyse 2012,Springer
10. Faisabilité d’une alimentation orale chez les patients avec troubles de la conscience.
A. Maudoux, I. Breuskin, O. Gosseries, C. Schnakers et A.
Vanhaudenhuyse 2011,Springer
11. Disorders of consciousness: coma, vegetative and minimally conscious state.
O Gosseries, A Vanhaudenhuyse, M-A Bruno, A Demertzi, C Schnakers, M Boly, A Maudoux, G Moonen, S Laureys.
The Frontiers Collection, 2011, Springer
vii
Abbreviations
ACC Anterior Cingulate Cortex
BOLD Blood Oxygen Level Dependent
DCM Dynamic Causal Modeling
DMN Default Mode Network
ECN External Control Network
EEG Electroencephalography
FDR False Discovery Rate
fMRI functional Magnetic Resonance Imaging
IC Independent Component
ICA Independent Component Analysis
LOO-CV Leave-one-out cross-validation
MEG Magnetoencephalography
MRI Magnetic Resonance Imaging
NAc Nucleus Accumbens
PCC Posterior Cingulate Cortex
PET Positron Emission Tomography
PSC Percent Signal Change
RBF Radial Basis Function
ROI Region of interest
SFR Spontaneous Firing Rate
SVM Support Vector Machine
THI Tinnitus Handicap Inventory
TQ Tinnitus Questionnaire
viii
Summary
The purpose of our studies was to contribute to a better understanding of brain function of patients with tinnitus. Despite its high prevalence, the underlying functional neuroanatomy of tinnitus remains poorly understood. Although some patients benefit to some degree from audiological, psychological, pharmacological or surgical therapies, a big fraction of tinnitus patients are left untreated and still waiting for a treatment that would offer a permanent relief. Therefore, the understanding of the underlying neurophysiological mechanism of tinnitus is crucial for the development of specific treatments.
Auditory resting-state network in tinnitus: implication of non-auditory regions in tinnitus physiopathology.It is known that peripheral lesions in the cochlea or the auditory nerve produce dysfunctional input to central auditory structures and induce changes in the auditory system. Associated to plastic changes in central auditory structures, signs of the implication of extra-auditory regions in the tinnitus physiopathology exist(Adjamian et al., 2009; De Ridder et al., 2011a; Eggermont and Roberts, 2004; Jastreboff, 1990; Schlee et al., 2008; 2009b; 2011; Vanneste and De Ridder, 2012).
We were the first to investigate the tinnitus resting brain using fMRI by comparing the auditory resting-state network of 13 tinnitus patients and 15 healthy controls. Our results confirmed the implication of non-auditory regions in tinnitus(Maudoux et al., 2012b). We provided fMRI evidence for a distributed network of auditory and non-auditory cortical and sub- cortical regions associated with chronic tinnitus. Our findings suggested that the tinnitus percept is not only linked to activity in sensory auditory areas but is also associated to connectivity changes in limbic/parahippocampal areas, basal ganglia/NAc, higher- orderprefrontal/parietal associative networks, infratentorial brainstem/cerebellarand sensory-motor/visual-motor systems. There is a modification of cortical and subcortical functional connectivity in tinnitus encompassing attentional, mnemonic and emotional networks.
Modification of functional connectivity pattern in tinnitus sufferers:
importance of the parahippocampal region. Because the activity in the auditory cortex by itself is not sufficient to explain the observed diverse clinical characteristics of tinnitus, the idea was introduced that tinnitus should be accompanied by modification of functional connectivity between auditory and non-auditory regions.
ix
We provide evidence of brain functional connectivity modification in chronic tinnitus sufferers. Our results showed a modified functional connectivity pattern in tinnitus sufferers and highlight the role of the parahippocampal region in tinnitus physiopathology(Maudoux et al., 2012a).We also investigated a possible correlation between tinnitus relevant clinical measures and the connectivity pattern observed in the tinnitus population. We observed a significant positive correlation between the beta values of the posterior cingulate/precuneus region and the tinnitus handicap inventory (THI) score. This evidence provided a first insight about the importance of network interaction for the emergence of clinical tinnitus characteristics which we developed further in our last study(Maudoux A., in prep.).
Resting-state fMRI signature of tinnitus clinical characteristics: alteration of functional interactions between networks. More and more researches suggest that the brain cortex is organized into parallel, segregated systems of brain networks that are specialized for processing distinct forms of information (Buckner et al., 2009). Based on these findings it has been proposed that tinnitus could be considered as an emergent property of multiple overlapping dynamic brain networks(De Ridder et al., 2011a). That is, phantom perception cannot be explained by altered activity in only one critical network but is rather the emergent properties of dysfunctional interaction across several brain networks related to specific clinical characteristics(De Ridder et al., 2011a).
In collaboration with Brai2n and the TRI department at the University of Antwerp, the resting-state signature of tinnitus clinical characteristics was studied. We studied the resting-brain of 136 tinnitus subjects looking at whether the clinical characteristics of tinnitus could be associated with specific resting-state activity and connectivity patterns(Maudoux A., in prep.).We showed that tinnitus is associated to alteration of functional interaction between key neural circuits of the brain. That is, alterations of functional interactions between resting-state networks (e.g. the salience, the external control and the default mode networks) are associated with the loudness, distress and duration of tinnitus. We revealed that tinnitus does not only alter activity within resting-state network (RSN) but rather modify interaction between RSN. We suggested that the salience network, the external control network, the default mode networks are key elements as they seem to be relevant both to explain the intensity of tinnitus, its duration and the development of associated distress.
Résumé
L’objectif de notre recherche était d’accroître notre connaissance sur le fonctionnement cérébral des patients souffrant d’acouphène. En effet, malgré sa prévalence élevée, le mécanisme physiopathologique sous- tendant le phénomène des acouphènes est encore mal compris. De plus, bien que certains patients puissent bénéficier d’une prise en charge audiologique, psychologique, pharmacologique ou chirurgical, une grande partie de ces patients ne reçoivent aucun traitement et sont en attente d’une solution qui pourra les soulager de leurs acouphènes. Ainsi, la compréhension des mécanismes neurophysiologiques sous-jacents est cruciale pour le développement de traitements spécifiques.
Réseau auditif chez les sujets acouphéniques : implication des régions cérébrales extra auditives dans la physiopathologie des acouphènes.On sait que des lésions périphériques au sein de la cochlée ou du nerf auditif induisent, via des afférences dysfonctionnelles, des changements au sein du système auditif. Associés aux changements induits au niveau des structures auditives centrales, il existe également des signes de l'implication de régions cérébrales extra-auditives dans la physiopathologie des acouphènes(Adjamian et al., 2009; De Ridder et al., 2011a; Eggermont and Roberts, 2004; Jastreboff, 1990; Schlee et al., 2008; 2009b; 2011;
Vanneste and De Ridder, 2012).
Nous avons été les premiers à nous attacher à l’étude du cerveau « au repos » de patients avec acouphènes à l’aide de l’IRMf. Le réseau auditif au repos de 13 patients acouphéniques fut comparé à celui de 15 sujets sains.
Nos résultats ont confirmé l’implication de régions cérébrales auditives mais également extra-auditives dans la physiopathologie des acouphènes(Maudoux et al., 2012b). Nos données ont montré que la perception de l’acouphène n'est pas seulement liée à l'activité neuronale des zones sensorielles auditives, mais est également associée à des changements de connectivité fonctionnelle dans les régions limbiques/parahippocampique, les noyaux gris centraux/ NAc, les réseaux associatifs préfrontal/pariétal, le tronc cérébral, le cervelet et les systèmes sensori-moteur et visuo-moteur. Ainsi nos résultats indiquent une implication des régions corticales et sous corticales englobant le système attentionnel, les régions impliquées dans la mémoire et les réseaux émotionnels dans la physiopathologie des acouphènes.
xi
Modification du pattern de connectivité fonctionnelle chez les personnes souffrant d'acouphènes: importance de la région parahippocampique.
Parce qu’une modification d’activité dans le cortex auditif n'est pas en soi suffisante pour expliquer les diverses caractéristiques cliniques des acouphènes, il a été suggéré qu’une altération de la connectivité fonctionnelle entre régions auditives et non-auditives devait exister chez les sujets acouphéniques.
Nous avons fournis des preuves de la modification de la connectivité fonctionnelle cérébrale chez les personnes souffrant d'acouphènes chroniques et mis en évidence le rôle essentiel de la région parahippocampique (Maudoux et al., 2012a).Nous avons de plus évalué la corrélation existant entre certaines caractéristiques cliniques de l’acouphène et le pattern de connectivité observé au sein du réseau auditif au repos des sujets acouphéniques. Une corrélation positive significative a été observée entre les valeurs bêta du cortex cingulaire posterieur/précunéus et le score THI. Cette observation montre l'importance de l'interaction entre différents réseaux cérébraux dans l'émergence des caractéristiques cliniques de l’acouphène, concept que nous avons développé dans notre troisième étude(Maudoux A., in prep.).
Signature des caractéristiques cliniques des acouphènes: altération des interactions fonctionnelles entre réseaux neuronaux. De plus en plus de travaux recherches suggèrent que le cerveau est organisé en réseaux neuronaux distincts fonctionnant en parallèle, chaque réseau étant spécialisé dans le traitement de certains types d’informations (Buckner et al., 2009). Sur les bases de ces constatations, il a été suggéré que les acouphènes ne pouvaient pas être simplement expliqués par un dysfonctionnement au sein d’un seul réseaux mais plutôt qu’ils devaient être associés à une altérations des interactions entre plusieurs réseaux(De Ridder et al., 2011a).
En collaboration avec Brai2n et le département TRI de l’Université d’Anvers, nous avons étudié le cerveau au repos de 136 sujets avec acouphènes cherchant à savoir si les caractéristiques cliniques des acouphènes pouvaient être associées à une activité ou un pattern de connectivité spécifiques du cerveau à l’état de repos(Maudoux A., in prep.). Nous avons montré que les acouphènes sont associés à une altération de l'interaction fonctionnelle entre de multiples réseaux cérébraux et que cette altération est liée à certaines caractéristiques cliniques des acouphènes. En d’autres mots, l’altération des interactions fonctionnelle entre différents réseaux neuronaux au repos (ex. réseaux du
xii
contrôle externe, du mode par défaut) est associée à l’intensité de l’acouphène, sa durée et au développement du stress associé. Nous avons également révélé que les acouphènes ne sont pas seulement liés à une modification de l'activité au sein des réseaux au repos mais sont plutôt liés à une modification de l'interaction existant entre ces différents réseaux.
Nous avons suggéré que le réseau de « salience », le réseau du contrôle externe et le réseau du mode par défaut sont des éléments essentiels car ils semblent être pertinents pour expliquer l’intensité de l’acouphène, sa durée et le développement du stress associé.
