• Aucun résultat trouvé

Impact of natural polymorphism within the gp41 cytoplasmic tail of human immunodeficiency virus type 1 on the intracellular distribution of envelope glycoproteins and viral assembly.

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Partager "Impact of natural polymorphism within the gp41 cytoplasmic tail of human immunodeficiency virus type 1 on the intracellular distribution of envelope glycoproteins and viral assembly."

Copied!
51
0
0

Texte intégral

(1)

HAL Id: inserm-00200391

https://www.hal.inserm.fr/inserm-00200391

Submitted on 21 Dec 2007

HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.

L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Impact of natural polymorphism within the gp41 cytoplasmic tail of human immunodeficiency virus type

1 on the intracellular distribution of envelope glycoproteins and viral assembly.

Marie Lambelé, Béatrice Labrosse, Emmanuelle Roch, Moreau Alain, Bernard Verrier, Francis Barin, Philippe Roingeard, Fabrizio Mammano, Denys Brand

To cite this version:

Marie Lambelé, Béatrice Labrosse, Emmanuelle Roch, Moreau Alain, Bernard Verrier, et al.. Impact of natural polymorphism within the gp41 cytoplasmic tail of human immunodeficiency virus type 1 on the intracellular distribution of envelope glycoproteins and viral assembly.. Journal of Virology, American Society for Microbiology, 2007, 81 (1), pp.125-40. �10.1128/JVI.01659-06�. �inserm-00200391�

(2)

!"#%$&!' (!)*' ,+.-/(021.34//5"6!879!;:</=)

>)?/@+A!'A!B+)CEDF!B6"47G(+1H5)EB +F')/65A+CIJBLK*!B"!BMN!B)OP)Q(+ B/+

R

S?55TUN+ !)"V)@WDX!B# (Y>"Z"#+ >M

[\T]N^`_%a(bP[ced?a/dGf`gBhijcGkl\nmo]N^`p_qabLc2r2suttCdfvBhwxdyzyH\6{C|A_}S}o_&rLsV~,€fgBhib9}\#^‚{ƒ[=s2rd;bL„€f`gIhi

cG_6]'{\n]…z†2d;r?rG‡Idr9fˆ,‰5]Š\n{Ap^S‹,cebVr‡IŒ€fghiu/Ž ^o}S^‚A_2rLsP‡Œ€‘d?bPr?’.fgIhi ‰(\n“ ]N^‚”l^S•P[bV[E[>bVŒ€sVfvBhw \n{C…

’z_6{l–5‹,crebPŒz’H—gh

™/š6›œžIŸB›` ¡£¢5žB¤6š#¥¦6›ŸL§¤6¨#©¤#›ŸHª#¦6«6žŸ­¬®e¯o°(±n²A§´³%² §A¯Xµn¶n¬2ªZ¦6«6žBŸ¬·¯o°(±n²A§C³¸™/¹6¹6ºH§»¼6žB»¼ZL½;šT ›œ›žB¤Z©'¬?¾/¤6ž'›Ÿ­¬S¿

™/š6›œžIŸB›` ¡ ÀGš6›ŸÀP›Á#'žB¦# ¾5¤6ž›ŸÂB¬n¾/¤TžI›Ÿ¬`Ã#™C³P§HºCµÄ;Å°§/±Æ`¨#›¦B³£žB›`«Ç¬nÈɦ6šn¬¢/žB¤6š6»ÊË

re|C{A{A^‚{UÌPmS^om}S_5Í d{AÎA_Z}S•_2m`]\6ÏBÏ'^JpА^`{/ÌV•Ï/ ]N^‚y.\n]–uV‡†VÑnC—

Ò ~;•]']_l‹Š•{A…C^o{Ì\6|CmŽ •]#͒z_6{A–A‹8cerebLŒV’€f;‡ŒFtdr[ÓdrL‡FlÔAf,‰(\6p6|}‚mJk…_*[k…C_#p#^o{A_lf„V{^`ÎA_]N‹n^`mBk

‰5]Š\T{AÕl•C^‹rL\n“_Z}J\Z^S‹f6ÖP“/•#|5}`_#ΐ\n]…zו{ {´_}S}ok´fØ ÙCÖAØCڣוC|]Š‹;~?_…C_6ېf´‰]\n{5p#_—

×_#}AÜ'Ø5ØÝ(ÚVÞCÙ£ØCßVßCÖzß ß

‰(\6ÛzÜ'ØAØCÝÚzÞAÙzØßuß?ÚCß

à#á'âXãCäoåæçè#ãCé(êUë=â*àlê ì`í/é/ä‚îáïðlíè#ñnìòNè

HAL author manuscript inserm-00200391, version 1

HAL author manuscript

Journal of Virology 2007;81(1):125-40

(3)

à£â*ðZïä`òñVä`é5î5ðAåî/àlêEäSéEï

à£î/ãAè6äoðlí(ñ4òíé6ïäSðCé(ñ4ðCòGï

à£áïNð/åãAñâFä.ïŠãäSå "!

(ã ènïNä#Zí/åJã è6åFï

ðAñàHè6à#åãïàlêWïðHï

à£à#é îàZå`ð/àCå$#ð(è6ðï'àläoé(ñ%'&eé5î ä`é5ïŠèZã#à#åoåSí5åJã è4ïŠè#ã´òBòä()/ä`é**ãCé(ê

ãCññnà#âFç/å#FðCé5ïððCè6à(ã5ènï'äå`àlñ

!

ãîà à#é5àlèZãAå`å+XçàTàZéãCñ6ñà#ñ6ñàlê-,Vä`ï

ãFè6àlñNïNè6ä+6ïNàê.(ãé/à#å/ðò

á/#àåSå

åSã ç5ðAè#ãïðAèã5ê5ã ïàlêEî5äJè6í(ñ£ñIïè#ãCäoé(ñì0€àlèà

!

,uàXäoé/î5àlñIïä1Cãïàlê234

%

ñnà55í/à#é6#àlñ£ê5àlè6äî5àlêòNè#ðâ

ä`é(ê5ä‚îäêAíãAåSñPä`éUòà7ïNàlê-,zä‚ï

/£á"zðò;îUã è6ä`ðCí(ñPñí5ç5ï/85àlñŠì:9 àuäSê5à#é5ïäòäSàlê<òNðí(è%ãïäSà#é5ïñ

ã è6ç/ðAè6ä`é*

' îã è6äJãé5ïNñ.,Vä‚ï

ã é/ãïí(è6ãCå/ðåAâFðAè

äSñâ äoé ï à âXàZâXç(è6ã é/à;(è6ð<Aä`â>ãåzï/Uèð´ñnä`é/à#á'ç/ãAñnà#ê

ñä(Cé/ãCå=%>?A@

BC

ðAèï

à =%D/E(@A9FDEAGê5äJã è6ðCâ<ãZïäPâ*ðZïNä‚ò

! ,

ä#

ãAèàGï,uðzâ*ãH6ðAèLêUà6ïNàè6âXäoé/ãAéUïNñ;ðò&?é5î

ä`é5ïè#ãZà#åå`í/åJã èPïè#ãòBòäI)/äSé4ì

ðCé5òðãCåâXä+lè#ðCñJ#ð*ñ

ð,Vàlê<ï

ãZïeï

àzäoé5ïNè#ã$#àZå`åSíåSãAèzêUäJñ'ïè6äoç/í ïNäðéðò

&eé5îK,Väï

ãuâ*í ïŠã´ïNä`ðCé*äoéHï

à2ïL5è6ðAñäoé/àzðCèVê5äJã è6ðCâ*ãïäPâ*ðïNä‚òNñGê5ä‚òòàè6àlê8òNèZðCâ ï

ãïðZòM&eé î,Vä`ï

éð

âFí5ïNãïäSðé äSé ï

àlñnà âXðïä`òñì

í(èè#äSñnä`é4å

! ï

àN ðò*ï

àO/è6äSâ*ã5è îäJèí(ñàlñxãCåSñnð

ã5ê

ê5äò'òàlèZà#é5ïäSãCåeà6òBòà6ïñzðCéï

à8äSé5ïè#ãZà#åSåoí/åSã5èHê5äJñNïŠèä`ç(í5ïä`ðCé ðòP&eé5î

!

ä`é(ê5à/àZé(ê5à#é5ï'åðò9âFí5ïNã´ïNäoðléñzäoé

ï

à8ï5è6ðAñäoé/àXðAè8ê/äSã5è6ðâ<ãïä#XâFðïä`òNñ

!

ñí*CàlñŠïä`éQWï

àHäSé5î5ðAåî5à#â*à#é5ïVðò9ãAêê5ä`ïäSðCé/ã åê5àïNàlènâ*ä`é(ã é ïñì

R

í(ènï

àlèâXðCè6à

!

ãCé(ãåAñnà#ñ?ðòî5äSè6í(ñeè6àåSä(lãïäSðéS)/äSé/àZïä+lñeä`é(ê5ä+lãïàlêuï

ãZïï

àGà6òIòNàïŠñ;ðòâXí5ïãïäSðé(ñeäoé

ï

àFï/è6ðAñŠäSé5à>ðCèXêUäJãAèðCâ<ã´ïNä+XâFðïä`òNñ.ðlé î5äSè#ã åèà/åä#lãïäSðCé ê5ààTéê5àlê ðCéxï

à.*

%

#ðCé ïNà<ïì

àlñŠà€àòòàI6ïNñ,uàlè6àHã´ïLå`àlã5ñ'ïP/ã ènïNå#ê í/àuïNð*ê ä`ò'òàlèZà#é#àlñPä`éEï

à£à6ò'òää`à#éEðòP&?éUî>äSéð´èT(ðAè#ã´ïNä`ðCé

ä`é5ïð îäJèäJðé(ñnì

íñ

!

/ðAå# â*ð´èT

äJñŠâ<ñxä`éU(è6äoâ<ã èJV'£á"O4

%

ãï*ï

àN5 íUã ñäñW/àZäSàlñð5è

ñíç5ï:à=å`à6îàZålã é ä`é5ò'åSí/à#é6#àï

à=äSéUïŠè6ã$#à#åoåSí/åãAè êAäñ'ïè6äSçí5ïNäoðCé ðZò.&éUî

!

ä`ïñ>äoéð´èðCè#ãïäðlé ä`é5ïð

îäè6äSðCé/ñeãCéêVî/äSè#ãåè6àI/åSä+lãïäSðCélã$(ã3#äïL ì

HAL author manuscript inserm-00200391, version 1

(4)

× Ž __6{ δ_}•#5_=ÌC}`–ApZ•A]•CmS_^`{‹*Ü­d{CÎAÝH•Ï Ž |Cy.\{ ^Syuy£|A{A•A…_ZÏ^Sp^S_Z{´p#– ΐ^]'|‹FmS–_ Ü­9‡'†VÑnTÝX\T]_

A]^y.\T]N^}`–£]_l‹'5•C{A‹n^“U}`_4ϕ]GmŽ _z‹'/_#p#^‚Ï^Sp4“^`{A…C^o{Ì8•Ïΐ^]^•{‹emB•um­\n]TÌZ_Zm(pl_Z}S}J‹2\6{A…£Ï'•]mŽ _uÏB|‹n^•{X•Ï;ΐ^]\}

\n{A…Ep#_l}o}o|A}J\n]Vy£_#yu“A]\n{´_‹£^`{EmŽ _*_Z{lmo]–EA]•lp#_‹T‹uÜBÚ ÙCݗ5d;{CÎ^‹z‹–{AmŽ _l‹n^”l_l…\#‹£\E#ßC֐ѭÐC’€\uA]_#p6|]‹•]Tf

Ž

^`p

Ž

^J‹4m

Ž

_6{*5]•lpZ_l‹‹n_#…*…|C]^‚{Ì*^`mB‹Pmo]Š\ÏBÏ^op#ÐA^o{Ì8m

Ž

]•|Ì

Ž mŽ

_X‹_#p]N_6mB•Z]N–F/\nm

Ž

\–Em•X– ^S_}S…>\H‹Š|C]Ï\6p_

‹'|C“ |l{5^`mfGÌZ;TÚC֐f{A•C{Cpl•Î\Z}S_6{ mJ}S– \m`m\6p Ž _…mB• \WmS]\n{U‹Ny€_6yu“A]\n{A_=‹'|“|C{5^`mBfLÌZ5Þl—× Ž _=̏UÞ>‹Š|l“ |C{A^`m

p#•{‹n^S‹ŠmJ‹V•Ï2\{*_#p#m•A…C•yH\#^o{X_ZÛl/•C‹n_#…*•{XmŽ _£ÎA^‚]N^o•C{‹N|C]ÏN\p#_lf\ Ž –A…Z]• Ž •“5^Sp£mo]Š\n{‹Ny€_Zyz“ ]Š\n{A_F\n{Ap Ž •]

\n{A…*\£p#–mB•Z(}S\#‹ŠyH^Sp£mB\#^`}eÜB~e×Ýn—A’V|C]^‚{Ì89‡†VÑ.\Z‹‹_nyu“}S–Afd;{AÎ*^S‹u^S{Cp•]5•#]\nmJ_…>\nm;mŽ _X‹Š|]ÏI\pl_F•ÏGmŽ _

ÎA^`]\6}5(\Š]'mJ^SpZ}J_z\Z‹L\9m`]N^oy€_]N^opVpl•yuU}`_ZÛXp#•{‹n^S‹ŠmJ^o{Ì£•Ï;mŽ ]_#_€ÌZ;ÚAÖX\T{A…XÌZÞ,2‹Š|“A|C{A^omJ‹PÜ lf CØݗz‡†VÑT

U\T]mS^opl}`_l‹2^`{5^`mB^S\Z}J}`–8^`{AmS_]Š\Zp6m

^‚mŽ mJ\n]TÌ#_Zm(p#_}S}‹;ΐ^S\uÌZ?6ÚCÖ<\n{C…£mŽ _z~’zÞ8]_#p#_nAm•#]GÜBÞ CÝn—lcG^{5…C^S{Ì€mJ•H~,’zÞ

}`_l\Z…A‹umB•\Fp

Ž

\6{Ì_E^`{m

Ž

_*p•{AÏ'•#]yX\nm^J•{ •Ï€ÌZ?ÚAÖ5f,]N_6ÎA_#\Z}^`{UÌE\8“/^{…C^o{Ì‹^`m_*ϕ]£•{A_>•ÏVm

Ž

_*ΐ^]\Z}

p#•Z]N_Zp#_6AmB•Z]Š‹6f4mS–/^Spl\Z}S}o–jmŽ _ p Ž _Zy.•Ð5^`{A_ ]_#p#_6 mJ•]‹=~€~,rÞ •Z]~e~,r Ü6 AfuÚC֐f4ÚCÝn—£tC|“U‹n_|A_6{Cm

p#•Z]N_Zp#_6AmB•Z]<_Z{ÌC\#Ì_Zy€_Z{Cmzmo]N^ÌCÌ_6]Š‹Wp Ž \6{/Ì_l‹*^‚{ mŽ _ ‹NmS]'|´pZm|l]_=•CÏ8mŽ _ ÌZ5Þ>_#p6mJ•C… •yX\6^`{/fG}_#\#… ^`{/Ìm•

ÏB|A‹6^S•{£•Ï(mŽ _eÎ5^]Š\Z}A\{A…Vm­\T]TÌ#_Zmp#_}S} y£_#yu“A]\n{´_‹?ÜIÚÝn—

a_6{ mJ^oÎA^`]'|‹_l‹6f4^`{pZ}`|A…A^‚{UÌx£‡†VÑ6#fz\n]_x|C{C|‹'|\6}H^o{

Ž

\6ÎA^‚{UÌ m`]Š\{A‹y£_#yu“A]\n{C_ ÌC}`–Ap•ZA]•mJ_#^o{A‹

^om

Ž

y£|´p Ž }•{UÌZ_6]L~e׋VÜ Ö<\Ty€^`{5•X\6p#^…C‹nÝ?mŽ \n{Fy.•C‹nm•mŽ _6]e]_6mS]•ÎA^‚]|‹n_l‹PÜÚCÖFmS• Ö>\ny€^‚{A•<\pl^o…A‹ÝGÜÚCÙ5ݗ

d\n]}–.y€| mJ\6m^•{\#}/‹'m|A…C^o_l‹f ^o{

Ž ^op Ž …_l}o_6mB^S•C{A‹e•];m`]|A{Cpl\6m^•{‹

_]N_P^o{CmS]•A…|Ap#_…z^o{CmB•umŽ _V~×E•Ï(z‡†VÑ

̏UÞ#f(‹Ž •

_#…FmŽ \m?mŽ ^S‹P]_CÌC^o•{*}\– _l…F\6{>^oyz5•#]'m­\{Cm]•A}`_H^o{F]N_lÌ´|A}J\mJ^o{Ìude{CÎFA]•mJ_#^o{FÏB|A{ApZmJ^•{‹V\{…

ÎA^`]\6}P]_6}o^`pl\mJ^•{ ÜTAf2ÚCސf2Øf ÞAÝn—× Ž _>_ZÏBÏ_#pZm­‹F•Ï*ÌZÞ>~× •{ ÎA^]Š\Z}P]_6/}S^opl\nmB^S•{ \n]_p#_#}S}Pm–#/_lÑ

…_6/_{5…C_#{Cm'—€‡I{ y.\{´– m`]Š\{‹ŠÏ•#]y£_l… ×ÑIp#_#}}*}S^o{C_l‹f<A]^y.\n]– 5_6]^ Ž _]Š\6}F“5}S•C•C… yH•C{A•{ |Ap#}S_\n]=p#_l}}S‹

܍

ce[=~?Ý>\T{… yH\6p6]•

Ž

\#Ì_l‹f4Î5^]Š\Z}u]N_n/}`^Spl\mJ^•{ ^S‹…_6/_6{A…C_Z{Cm.•{jm

Ž _ ^`{Cm_´Ì]^SmS– •Ï*m

Ž _ ̏Þ ~e×?f

Ž _6]N_\#‹u•Cm

Ž

_]€×ÑBp#_Z}S}e}^`{_‹€ÜI_C—Ì—[×ÞAÝ2/_6]'y€^`mem

Ž

_F]N_n}o^Spl\Tm­^o•C{•CÏG£‡†VÑ6

^`m

Ž

\{\6}‚y.•C‹nmG_6{Cm^`]_l}S–

m`]|C{Apl\mS_l…HÌZ5ÞmB\6^S}/Üf Ø CÝn—l‡I{.ÌZ_#{A_6]\#}BfÎA^‚]Š\Z} ]_6/}`^Sp\6m^J•{uÐA^o{´_ZmB^`pl‹G\{A…Vd?{CΣ^`{Ap•#]'/•#]\mS^J•{H‹n_#_6y m•V“/_

HAL author manuscript inserm-00200391, version 1

(5)

[=\6{C– ‹nmS|A… ^S_#‹ Ž \ÎA_m`]^S_… mJ• ^…C_#{Cm^`ÏB– mŽ _ ]N_Zp#^S‹n_>yH•mS^Sϋ*^`{CÎ5•C}oδ_… ^o{ mŽ _ΐ\n]^•|‹FÏ'|C{Ap6mJ^o•C{‹

\#‹n‹^JÌZ{A_…umB•£mŽ _£ÌZÞV~×;—A×

•XÌ]•C|U‹2•Ïey€•mJ^oϋ Ž \nδ_4“/_#_6{H^…C_#{mB^`Ï^_…5—× Ž _VÏ^]‹Šm,ÌZ]•C|*p#•{‹^‹mB‹G•Ï

mŽ ]_#_ ‹'mo]|ApZmS|C]\6}S}`–qp•{‹_6]'ΐ_Z… \nyu Ž ^(\nmŽ ^p

αю _#}o^Spl\}=…C•CyH\#^‚{‹fE…l_‹^ÌZ{\6mS_… \Z‹ }o_#{CmB^‚ÎA^`]|A‹j}`–Cm^Bp

_n mJ^S…C_‹EfÚ \T{´…Ø=ÜIa/a  Ñ6#f,a(a  ÑIÚ\T{…*aa  Ø ÝzÜo‰(^JÌ —2TÝzÜ֐f9TÔAfØCÖ Ý—aa  …A•yH\#^‚{‹ Ž \6ÎA_8“_#_{

^`yu}^`pl\mJ_… ^‚{ ΐ\n]^S•|‹<ÏB|C{ApZmJ^•{‹fP^o{Cpl}‚|…^S{Ìxd;{lÎ pZ_#}}SыN|C]ÏN\6p#__ZÛCA]_l‹‹Š^S•{f2d{CÎ ÏB|‹n•ÌZ_Z{A^Sp^`mS– \{A…

^`{Ap•Z]5•]Š\nm^•{X•Ïde{CÎX^`{CmB•£ÎA^‚]B|‹e/\n]'mS^JpZ}S_l‹PÜ fCÚ5ÔAf5Øߐf ÞAÚCÝn—5tA_6ÎA_6]\6}(‹Šmo|A…A^`_l‹ Ž \6ÎA_z‹Š|/ÌCÌ_l‹'mS_…£mŽ \6m5d;{CÎ

^S‹e^o{Cpl•]B/•Z]Š\TmJ_#…£^o{CmB•VÎA^`]^S•{‹ÎA^J\P^`{CmB_n]\6p#m^S•{‹,“_m

_#_Z{£a(a  \{A…VmŽ _ yH\6mo]N^oÛV]_´Ì^•{€•Ï‘V\#Ì fZ“A|Am5mŽ _6]_

^S‹P‹'mB^S}}5pl•{CmS]•CÎC_6]‹–8pl•{Ap#_6]'{A^o{ÌumŽ _z^`{CÎ5•C}oδ_Zy€_Z{Cm•ÏG_#^‚mŽ _6]2a(a  ÑL•]Gaa  Ñ­Úoaa  Ñ'ØH…C•yH\#^o{A‹P^`{HmŽ ^S‹

A]•p#_l‹6‹GÜn6ڐfCÚ ßf ÚAÔ5fAØß5f5ÞCÚCݗA× Ž _z‹n_#p#•{5…HÌZ]N•|CX•Ïey€•Cm^oÏI‹]_CÌ|A}\nmJ_l‹mŽ _u^`{Cmo]Š\6pZ_l}o}S|A}\n]em`]Š\ÏBÏ^op#Ð5^`{Ì£•Ï

d{CÎ/—;bVm4‹ŠmS_l\Z…l– ‹Nm­\nm_´fd?{CÎ ^S‹F}J•Cp\6m_#…= ]N^{Ap^(\6}S}`– ^`{ mŽ _ Tё2•C}BÌ^P{A_#m

•]Ð Ü'ב2ŒVÝXÜ Ýn—× Ž ^S‹

^`{ m`]Š\p#_l}o}o|A}J\n] …^J‹ŠmS]^“A| mJ^•{ ]_l‹Š|A}`m­‹ Ï]•y …–C{\yH^`p d;{CÎ&p#–Cpl}^‚{Ú“U_m

_#_#{ mŽ _ pZ_l}o}‹Š|l]Ï\6p#_CfFmŽ _

_6{A… •´‹n•CyH\#}2pl•yu\T]Bmy€_Z{Cm4\n{5…m

Ž

_=ב2ŒH—Œz_

}`– ‹Š–C{ m

Ž

_#‹n^`”_l…d;{CÎ=A]•Zm­_Z^`{‹8|C{…_6]T̕=_Z{A…A•Cp#–´m­•C‹6^S‹

\ÏBmS_6]GmŽ _l^]L\n]']N^‚ΐ\#}\mmŽ _£p6_l}}(‹n|]Ï\6p#_HÜIÞCÞAÝn—Cd{CÎ<^o{CmB_6]'{\Z}S^‚”´\mJ^•{X^J‹2y£_l…C^\6m_#…8“–8mŽ _z^o{Cm_6]Š\p6mB^S•C{*•ÏL\

y€_Zyz“ ]Š\T{´_P ]N•Û5^y8\}5mS–C]•C‹n^`{A_lÑ­“U\#‹n_#…£‹^ÌZ{U\6}

gBi

t  a^o{€mŽ _€Ì/Þ9~?×

^mŽ mŽ _z\#…C\n5mJ•] ]N•mS_^o{.Üob  Ý

p#•yu}S_ZÛC_l‹e•CÏmŽ _Pp#_}}|}J\T]‹•]BmB^`{/Ì4y.\6p Ž ^`{A_6]–5fC^o{CÎ5•C}`ΐ^‚{UÌ9mŽ _Ppl}\nmŽ ]^o{.\6…A\n mB•#]b  ÑIڐfC^‚{VU\n]'mB^`p#|5}S\n]ÜIސf

ߐfVØÙCݗL× Ž _ ÌZÞ ~e×&\}S‹• ^{Am_6]Š\p6mJ‹

^SmŽ mŽ _ ×e‘eŒ€Ñ*\Š{A… _Z{A…C•C‹•y€_lÑ­“U\Z‹_#… p}J\nmŽ ]^o{AÑ\Z‹T‹Š•Cp#^J\mS_…

\6…C\nAmB•];b  Ñ6—× Ž _z…C^o}S_Z|´p^o{´_uyH•mB^`ÏG\nmmŽ _£~ÑImS_]yH^`{ |‹P•ÏLÌZ5Þ9^S‹P^{ ÎA•A}`ÎA_…H^‚{XmŽ ^S‹P^`{ mS_6]\6p#m^•{

^omŽ

b  Ñ6#f

Ž

^op

Ž£Ž

\#‹;“/_#_{.‹

Ž •

{£mJ•u}\6–X\2]•C}S_z^‚{H…C_6mB_6]yH^‚{A^`{Ìum

Ž

_z‹|“pZ_l}}`|A}\n]… ^S‹Šm`]^`“A|Cm^S•{.•Ï(d;{AÎXÜIސf

ÚAÝn—Cb …^J\T]N•y.\mJ^Spuy£•CmJ^oÏNf

i

v

f5^‚{Cΐ•C}oδ_…F^`{Hm

Ž

_V]_6mo]•AÌZ]N\6…A_um`]\n{‹'5•]m•CÏ;d?{CÎFmJ•£m

Ž

_£×‘2Œ€f

\Z‹

]_#p#_6{Cm}S–£^S…C_Z{CmJ^oÏ^o_l…V^o{zmŽ _9ÌZ5ÞG~×EÜ CÝn—l× Ž ^J‹,yH•mJ^oϋn_#_y.‹,mB•V^S{Cm_6]N\Zp6m

^`mŽ ׇ Þ Ùf \;A]•#m_l^‚{V]N_ |^]_C…

ϕZ]GmŽ _4]N_mS]•Ì]Š\Z…C_um`]Š\n{‹N•]'m•Ï?yH\6{C{A•A‹Š_zß/Ño Ž •A‹' Ž \nm_V]_6p#_65mJ•]‹em•£mŽ _£×‘2Œ Ï]•Cy }S\6m_z_6{5…C•A‹n•y€_l‹Z—

× Ž

_Vp•{Ap#_#{Cm`]\m­^o•{X•Ï?d;{CÎX^`{8m

Ž

_€×‘2Œ \nm‹m_l\Z…l–X‹Šm\nmS_4]N_l‹N|}‚m­‹;(\n]Bm}`–HÏI]•y mŽ

^J‹]_6mo]•AÌZ]Š\…C_VmS]\n{‹N•]'m

•Ï/d;{AÎVÏ]•y mŽ

_2p#_l}o}‹Š|C]'ÏN\np#_PmJ•4m

Ž

_Lב2Œ Ü Ý—

HAL author manuscript inserm-00200391, version 1

(6)

[•C…C^oÏ^opl\m­^o•{‹*•Ï£mŽ _y.•mB^‚ÏI‹8]_CÌZ|}S\m­^‚{UÌmŽ _^o{CmS]\6p#_#}}‚|}S\n]*…C^J‹NmS]^`“A| mJ^•{ •CÏzd;{CÎ Ž \ÎC_>“5_#_{

‹Ž •

{FmJ•F\6Ï'Ï_#p6mÎA^‚]Š\Z}(\#‹6‹Š_6yz“5}–E\6{A…£]_65}S^Sp\6m^J•{*^`{8ΐ\n]^S•|‹

\6–A‹Z—C[>| m­\nmB^o•{‹P•CÏemŽ _4mJ–C]•A‹^o{A_£^`{FmŽ _

y€_Zyz“ ]Š\T{´_EA]•ÛA^oy.\6}4mS–]•´‹n^o{C_lѓ/\#‹n_#… ‹Š^JÌZ{\Z}

gBi

t  a … ^S‹mo|C]“ mŽ _*/•}J\n]^`”l_…]_l}`_\#‹n_>•CÏ£V‡†VÑ>^`{

_65^`mŽ _Z}J^S\Z}5p#_}S}S‹eÜØÚ/fCØCØCÝn—l× Ž ^S‹,yH•CmJ^oÏ^J‹e‹^‚yH^J}S\T]N}`–u]_ |A^‚]N_…VϕZ]?mŽ _G5•A}S\n]^‚”#_l…P]_l}o_l\#‹Š_L•Ï(z‡†VÑeÏ]N•y&\

}S•Cp\#}o^`”l_#…5f/p\nUÑI}^`ÐA_u]N_CÌ^•{>•CÏGm

Ž

_uU}S\Z‹yH\£y£_#yu“A]\n{A_H•ÎA_6]}J\6–^S{Ì<m

Ž

_8|l]•5•C…*^`{>}`–yz

Ž

•p#–Cm_l‹zÜTß Ý—

× Ž _umJ–]•A‹n^`{A_lÑ­“U\#‹Š_#…*‹^JÌZ{/\6}?Ü

gi

t  a/ÝL\{A…FmŽ _£… ^S\n]•CyH\nmB^`p£yH•m­^‚ÏÜ

i v

Ý?\Š]_.\}S‹•F^`yu/•#]'m­\n{ mϕC]

•Zm^`yH\#};d?{CÎ=^‚{Ap#•]5•]Š\TmJ^•{\{A…EÎA^`]\6};]N_65}S^opl\6m^S•{Ü AfÔAf9ސf;ÞAÔÝn—× Ž _*_6ÏBÏ_6p#mB‹£•ÏPy€| mJ\6m^•{‹£^`{mŽ _

gIi

t  a ‹^JÌZ{\Z}G•C{d?{CÎ ^`{Ap•#]'•]\6mS^•{ \T{…Eΐ^]\#}]N_6/}`^opl\6m^•{ \Š]N_*p#_}}SÑB… _6_{A…C_#{CmBf?p•C{A‹n^S‹'mB_Z{Cm

^omŽ

A]_6ÎC^•|‹]_l‹'|5}`m­‹,ϕZ]\{4\Z}`yH•A‹'m5ÏB|A}}`–um`]|C{p\nmJ_…zÌZÞG~×*Ülf56ސfØ fÞAÔCÝn—

× Ž _‹_j…´\m­\ …C_#yH•{‹NmS]\nmJ_ mŽ _ _#ÛA^‹'m_#{Ap#_j•Ï=\ p•yz/}`_#Û ‹– ‹m_#y ]_lÌ|A}\6m^S{Ì mŽ _j^`{ m`]Š\6pZ_l}o}S|A}\6]

…C^J‹NmS]^`“ |AmJ^•{ •ÏVd{ Îm

Ž

\mGA]•“U\n“5}`–}S\6–5‹H\{ ^`yu•]mJ\{CmG]•A}S_E^`{V‡N†VÑ<\#‹‹n_6yu“}– \{A…E]N_65}^`pl\6m^•{/—

V•

_ZÎA_6]fmŽ _FyH•mJ^oϋ£^o{Cΐ•C}`ÎA_…^`{mŽ _Fΐ\Š]^•|‹uÏB| {Ap6mJ^•{‹£•ÏVmŽ _>ÌZÞ,8~e×fe\Š{A…*/\n]mB^`pZ|A}J\n]}`–mŽ •C‹n_

^`{ ÎA•C}oδ_…X^‚{Hd?{CÎF^`{Am`]\6p_#}}`|A}\n]Gm`]\6ÏBÏ'^JpА^`{/ÌCf Ž \ÎA_.ÌZ_Z{A_6]Š\}J}`–8“_Z_6{<\#‹n‹_l‹n‹_Z…

^`mŽ \P]_l‹'mo]^`p#m_l…u/\n{A_l}• Ï

×ÑIp#_#}`}H}\n“•]N\mB•#]–AÑ'\#…A\n mJ_#…jÜ×~a(bVÝ*Î5^]|‹‹Šm`]Š\Z^`{‹nf£‹'|Ap Ž \#‹Wz‡†VÑ VceÚ •#]*Œua(ސÑ'Ø y£•C}S_#pZ|A}J\n]

p#}o•C{C_l‹6—bz…C\n5mJ\6m^J•{EmB•>p#•{Cm­^‚{C|•|‹HÌ]•

mŽ

^`{_l‹ŠmJ\n“/}S^J‹

Ž

_#…×;Ñp#_#}}}^`{A_l‹u^J‹8\6p#p#•yuU\n{5^`_l…W“– Ì_6{A_ZmJ^p

p Ž \6{Ì_l‹ \nÏBÏ'_#p#m^o{ÌjmŽ _jδ^‚]Š\Z}8d{AÎ  ]N•m_l^‚{‹6—u‰U•] _6Û\yz5}S_CfumŽ _l‹_jp Ž \T{UÌZ_l‹ _#ÛC/\n{A… m`]•#/^S‹Šy ϕ]

_l‹Nm­\n“5}`^J‹Ž _l…>×ÑIp#_}S}e}S^o{A_#‹£\n{…E^`{Ap6]_l\#‹n_X‹Š_6{‹^om^SÎA^‚mJ–EmJ•>\{Am^`“5•C…´–E{C_Z|CmS]\#}o^`”´\mJ^o•C{•ÎA_]VmŽ \m•ÏPA]^yX\n]N–

ÎA^`]'|‹_‹?‹Š|l“ _#pZmJ_Z…VmJ•4mŽ _L‹Š_l}o_#p6mB^`ÎA_]_l‹‹N|C]N_G•Ï(mŽ _G^oyzy£|A{C_L‹– ‹m_#y£ÜØÞ/f ÖCݗ

V_6]_lf

_PÏ'•Ap6|‹Š_#…£•{8ÌZ5ÞL~e׋_|´_6{Ap_l‹;Ï]•Cy ÎA^‚]|‹n_l‹;•“ m­\Z^`{A_#…uÏB]•yjU\mJ^o_#{CmB‹6—

_Ppl\n]']N^o_l…£•|Cm

\n{<\{\6}S– ‹^S‹6f/\mmŽ _ |A\#‹^‹'/_#p#^`_l‹P}o_#ÎC_}Jf•CÏ?d;{CÎW‹Š_ |C_Z{Ap#_l‹V•Z“AmB\#^‚{A_l…8Ï]•y&^o{A…C^SÎA^…|\Z}S‹P^o{CÏ_#pZmJ_#…

^omŽ

ÎA\n]^S•|‹;z‡'†VÑnL‹'|C“Am`–/_l‹e\6{A…£^o…C_6{Am^SÏ'^S_…zÏ'•|C]U\nm^S_6{ m­‹

Ž

\n]I“U•Z]^`{ÌPz‡† ΐ\T]N^S\{Cm­‹

^om

Ž

y£|lm\mS^•{‹?^o{£m

Ž _

y€_Zyz“ ]Š\T{´_uA]•CÛA^‚yX\6}mS–]N•A‹Š^S{C_lÑ­“U\#‹n_#…F‹^BÌZ{\Z}

gIi

t  a •]Gm

Ž _

i v

…l^\n]•y.\mJ^op£yH•mJ^oϗ c2\Z‹_Z…*•{

mŽ ^S‹4•C}`–CyH•Z] Ž ^‹'yXf

_ Ž –´U•mŽ _l‹n^”l_…*mŽ \6m;mŽ _l‹_*ÌZAÞX~?× Ï]N•yqA]^y.\T]N–Wz‡†VÑ6uyH^JÌ Ž m\Ï'Ï_#pZm?mŽ _

^`{ m`]Š\p#_l}o}o|A}J\n]V…C^J‹NmS]^“5|CmJ^o•{•CÏ2d?{Cΐf ^`mŽ /•´‹6‹^‚“}`_Hp•{‹_ |A_Z{´p#_‹VÏ'•]VÎA^`]\6}\#‹n‹n_6yz“5}–\{…8]N_65}S^opl\6m^•C{

HAL author manuscript inserm-00200391, version 1

(7)

pl\n/\6p#^‚mJ–5—

_£mJ_‹'mJ_Z…FmŽ ^J‹ Ž –/•mŽ _l‹^‹P|‹^‚{UÌ.ÎA^`]'|‹Ñ­“U\6‹_Z…Hd{ ÎX_#ÛC ]N_‹‹•]‹P\n{A…£]_6}^`pl\mB^S•{ÑIpl•yu_6m_#{ m

ÎA^`]\6}p}S•{´_l‹Pp\n]]–C^o{Ì*ÌZÞ,€~× ‹_|C_6{Apl_‹P…C_6]N^‚ÎA_l…FÏ]•y mŽ _£ÎA^‚]Š\6},Î\T]^J\n{ m­‹

^`mŽ \€y€|Cm\nm^S•{>^`{*mŽ _

mS–C]•A‹^o{C_ •#]>…C^\n]•Cy.\Tm­^op=yH•m^SÏ*\6{5… ÏB]N•y \xp#•C_ZÛA^J‹'mB^‚{Ì ΐ^]\6}uΐ\n]^J\{Cm

^omŽ {A• y£|Cm­\Tm­^o•{ ^o{ mŽ _‹6_

…_#m_6]yH^o{A\6{CmB‹6—G~e•{AϕCp\#}2yH^Sp6]•A‹p•A– ‹Ž •

_l…xmŽ \mVmŽ _x^`{Cm`]\6pl_}`}o|A}B\n]H…A^S‹Šm`]^`“ |Cm­^o•{ •Ï£d{ Î=A]•CmS_^o{‹

p#•{ mJ\#^‚{^`{/ÌV\2y£|Cm­\mS^J•{£^o{€m

Ž

_GmS–]•´‹n^‚{A_L•]?…C^\n]•y.\mJ^opGyH•Cm^`ÏN‹;… ^`ÏBÏ_]N_…uÏJ]•y mŽ

\mU•Ïm

Ž

_Lp•Z]]_l‹'5•#{5…C^o{Ì

d{CÎ

^`mŽ {•uyz| mJ\6mB^o•{X^o{zmŽ _l‹n_PyH•mJ^oϋ6—× Ž ^‹e•“U‹n_6]BÎ/\nmJ^•{X‹'|/ÌCÌ_l‹ŠmJ‹emŽ \6mmŽ _PmS–]•´‹Š^o{A_z\6{A…H…C^\n]•y8\mS^p

yH•mJ^oϋe\n]N_V^o{CÎA•C}‚ΐ_…z^`{H\e ]N^‚y.\n]–4d?{ ΀p•{AmS_ZÛCm—CtA|C]B5]^S‹^‚{ÌC}`–f

_9\Z}S‹n•z•Z“(‹_6]'δ_…VmŽ \6mmŽ _VÌZÞG~e×*• Ï

mŽ _2ΐ\n]^•|‹ ]N^‚y.\n]B–uΐ^]|‹Š_l‹e‹'mo|A…A^`_… Ž _]N_ Ž \6…z…C^‚ÏÏ'_6]_6{CmB^S\#} _#ÏIÏ_lpZm­‹,•C{umŽ _P^S{Cmo]Š\p#_#}}`|5}S\n]…C^‹'mS]'^`“A| mJ^•{€•Ï

d{CΐfC^o{A… _6_6{A…C_Z{CmJ}o–£•Ïy€|CmB\nmB^S•{‹e^o{umŽ _PmS–C]•C‹^o{C_z•Z]…C^\n]N•y.\mJ^opPy.•mB^‚ÏI‹6f ‹'|UÌCÌ_‹m^o{ÌPmŽ _V^o{CÎA• }`ÎA_Zy€_Z{Cm

•Ï?\#…C…C^‚mJ^•{\#}5…_#m_6]'y.^o{A\6{ mJ‹

^omŽ ^`{VmŽ _V~×;—Z‰5|C]mŽ _6]'yH•]N_lfC\{\6}S– ‹_‹?•ÏÎA^`]'|‹,]N_}S^`p\6m^J•{uА^‚{A_#mS^pl‹;^`{€×Ñ

p#_#}o}L}o^o{´_l‹8•]z5_6]^`

Ž

_]N\6}2“}•C•C…yH•{•{ |´p}S_l\Š]Hp6_l}}S‹*Ü



c[=~;݀\{A…y.\6p]•#

Ž

\lÌZ_l‹F^`{5…C^Spl\TmJ_…>m

Ž

\nmVm

Ž _

_ZÏBÏ_#p6mB‹V•ÏPy£|Cm­\mJ^•{‹V^‚{>mŽ _8mS–]•A‹^o{C_X\{A…>…C^J\T]N•yH\6mB^`p8y.•m^oÏI‹u•{*Î5^]Š\Z}]N_U}o^Spl\Tm­^o•C{>…_6/_n{…C_…*•C{*mŽ _

̏UÞL~;×*p#•Z{AmS_ZÛAm'—´× Ž _l‹n_G_#ÏIÏ_#pZm­‹

_]N_L\TmU}`_\#‹Šm/\n]'mS}–8…|A_emB•VmŽ _G_#ÏIÏ^pl^`_Z{ApT–£•Ï/d{C΀^o{Cpl•]'•]\nmB^S•C{£^`{Cm•

ÎA^`]^S•{‹—(× Ž |‹nf•C}`–CyH•]' Ž ^S‹yH‹V^‚{X5]^oy.\T]–Fz‡†zÑT.̏ÞH~e× \nmmŽ _´|\Z‹^S‹Š5_#p#^S_#‹u•Z]4‹N|C“AmS–_F}`_ZÎA_l}S‹

y.\n– ^`{ Ï}`|5_#{Cp#_ mŽ _ ^‚{Am`]\6p#_}S}o|´}B\n]…C^J‹NmS]^`“A| mJ^•{ •CÏ*d{ Îf£^‚m­‹^o{Cpl•]'•Z]\nmB^S•C{ ^o{CmJ•ÎA^`]^S•C{A‹ \n{… ΐ^]\6}

]_6}`^opl\6m^•{9pC\nU\p#^om‚–—

2

&

C

&

B

ãZïäSà#é5ïáêAàè6ä`î5àlê=àZéAî/à#å`ðàXñnà#åSàïäSðCé ãé(ê

ã5è6ãïàlè6ä´ãïäSðCé ðòLïè6ðäSñnâXì

†4^]Š\Z} WÌ_Z{C_´‹

_6]N_8^J‹• }S\6m_l…WÏ]•y Ï'•C|]VU\nm^`_#{CmB‹€Ü­U\TmJ^`_Z{Cm­‹uÚCÖ f ÚAØAf2ÚAÙ\n{A… CÔÝ9‹Š_#}S_Zp6mS_l…WÏ]•y%\8ÌZ]•|C•ÏVØCÖ

V‡†VÑnlÑo•A‹Š^`m^`ÎA_£/\nmJ^o_#{CmB‹VÏ'•C}S}•

_…*\nm?m

Ž

_£’z_6U\T]moy€_Z{Cm?•CÏG‡B{ Ï_#pZmJ^o•C|A‹P’€^S‹n_l\Z‹_l‹4•#ÏGm

Ž

_X~,]•l^oÛAÑrP•|‹‹n_

V•A‹'^‚m­\6}Bf9aU–5•{/fV‰5]N\T{p#_C—ebz}}4U\nm^S_Z{Cm­‹ÌC\6ÎC_

]^`mmJ_{ ^o{Cϕ]'y€_… pl•{‹Š_#{Cm'—L×

Ž

_5]•lp#_…|C]_=|‹Š_#…

\nyu}S^oÏB– ÏB|5}S}JÑ'}o_6{UÌZmŽ Ì_6{A_‹FÏ]•y mŽ _>/_6]^ Ž _]Š\6}2“}•C• …=yH•{•{C|5p#}S_\n]Xp#_}S}V܍ c[ ~;Ýu’zŒVbƒ•Ï

U\TmJ^`_Z{Cm­‹u6ÚCÙX\n{A…* Ž \#‹;“5_#_6{H…C_l‹Šp6]^“/_#…z_#}‹_ Ž _]_9ÜIڐfÞCÝn—#‰|A}S}JÑI}S_Z{ÌmŽ €ÌZ_#{A_‹ _n]N_z\yz5}S^oÏ^`_…

HAL author manuscript inserm-00200391, version 1

(8)

^`{€\P‹^‚yH^S}J\T]

\n–uÏB]•y /\nmJ^o_#{CmB‹;ÚCÖz\T{A… CÚAØ5—Zb9}o}  ~r ]•C…|pZmJ‹

_6]_P^`{A‹n_6]BmJ_…z^‚{Am•PmŽ _CrG‡‹^`m_L•Ï

U~,rGÚ/—ozÜBוZ/•.×b p#}S•{A^S{Ì.ÐA^`m5‡B{ ÎA^om`]N•AÌ_Z{´Ý6—5× Ž _£{C|Ap#}S_•mB^S…C_£‹_ ´|A_#{Cpl_‹G•ÏÏI|A}J}SÑ'}o_6{UÌZmŽ 5]^`yX\n]–

ÌZ_#{A_l‹ Ü'؁m­• Þ p#}o•C{C_l‹ ϕ] _l\6p Ž /\nmB^`_#{CmÝ

_]N_ \n{\Z}`–C”C_#… |‹^o{Ì t _ |A_Z{´pZ_jbV{\6}S–A‹n^S‹ Ü­bVA5}S^`_C…

cG^S•A‹– ‹mS_Zy.‹nÝ?\{A…umŽ _Vp•]B]N_‹'•{A…C^o{Ì£…C_Z…C|Cp#_l…H\y€^‚{•CÑ\6p^S…£‹n_ |C_#{ApZ_l‹

_6]N_z\Z}S^BÌZ{A_#…u|‹Š^S{Ì£~e}‚|‹'mB\6}

ÜIÞCßCÝNf

^om

Ž

yX\n{A|A\#}Pp•#]']N_Zp#m^J•{‹—s2{C_>d;{CÎ ‹n_ |C_6{5p#_>pl\T]]B–A^‚{UÌ \Wy€|CmB\6mS_…

gBi Szъt

 a y€_Zyz“ ]Š\n{5_

A]•Zې^yX\6}m–]•A‹^o{C_lѓ/\#‹n_6…<‹Š^­ÌZ{/\6}

\#‹V^…_#{CmB^`Ï'^J_…X\yH•{UÌ.mŽ _ud;{CÎ<p#}•{A_l‹4^S‹6•C}J\TmJ_…HÏB]•Zy&/\nmB^`_#{ mJ‹VÚ Ö

\n{A… ÚAØ5f\T{A…=•C{C_*d;{CÎ ‹_ ´|A_6{Ap#_

^omŽ \*yu|Cm­\mJ_…

iÑ

v

Sr&…^J\n]•yH\6m^SpEy€•mS^SÏ

\Z‹F^S…C_6{ mJ^oÏ^S_…

\nyH•{Ì8mŽ _ud?{CÎ*pl}o•C{C_l‹V^‹•A}S\mJ_…FÏ]•y&/\nmJ^o_#{CmB‹FÚAÙ>\T{A… CÔ/— d{CÎ>‹_ |C_#{Ap#_‹FÚAÙ\n{C…= CԐf

^`mŽ \

y£|Cm­\nm_l… iÑ

v

Sr&…C^\n]•y.\mJ^op*yH•mB^`ÏNf Ž \ÎA_\}`]_´\6…–x“_#_6{ …C_6•A‹Š^`mJ_…=^o{mŽ _‘P_6{C“U\n{ Ð …C\6mB\n“U\#‹Š_

|C{…_6]mŽ _9\6pZp#_l‹‹n^o•{z{A|Cyu“/_6]N‹,b 2ÚØ ÚH\n{A…PbV‰/֐ÞC6Ú Af´]N_l‹I5_#p6m^`ÎA_}–HÜ­ÚUfÞ Ý—6d{C΀‹n_ ´|´_Z{Ap#_l‹;Ú Ö f

ÚCÖ

gBi

f ÚØ \n{A… ڐØ

gIi

Ž

\nÎA_E“_#_{ ‹Š|l“ y.^omomJ_…mJ• ‘P_Z{“\T{CÐ \6{5…=\#‹6‹^JÌ´{´_… \pZp#_l‹6‹^o•C{ {A|Cyz“5_6]‹

d‰/֐ØCØß ÙHmS•ud?‰/Ö/ØCØßAßC֗A× Ž _€\6}o^JÌ{Cy£_#{ m(•CÏ .Ì_Z{´_£‹_ ´|A_6{Ap#_l‹

^`mŽ ]_ZÏ­_]N_Z{Ap#_€‹Š_ |A_{Ap#_l‹P\n{A…£mŽ _

p#•{‹Šm`]'|Ap#m^J•{£•Ï({5_#^JÌ Ž “5•]ŠÑ•C^o{´^o{ÌPmo]N_Z_l‹eÜnØ݋ Ž •

_#…umŽ \nm5U\nm^S_Z{CmÚAÖ

\#‹;^`{CÏ_Zp#m_l…

^‚mŽ \P‹'|C“ mS–_2c

ÎA^`]'|‹f

Ž _6]N_\#‹8U\nmB^`_Z{Cm ڐØ

\#‹F^`{CÏB_#pZmJ_…

^‚mŽ \=‹'|C“ m–/_=‘ ΐ^]|‹—  \nmJ^o_6{AmJ‹x6ÚCÙ \n{A…j

_]_

A]_6ÎC^•|‹}`–*‹

Ž •

{£m­•u“/_z^‚{AÏ_Zp6mJ_…

^`m

Ž

\Vp^`]p6|5}S\6mB^`{Ì€]N_#p•yz“5^o{\{Amϕ]'y ~re‰/Ö5Ú Ab€‘j\n{A…X\u‹Š|l“ mJ–_

c ÎA^`]'|‹f]N_l‹N/_#p6mS^oδ_}`–XÜIڐf5ÞCÝn—× Ž _zp Ž _ZyH•Ð^`{A_4]N_Zp#_65mS•]e|‹6\#Ì_4U\nmmS_6]{X•ÏemŽ _€‹_Z}S_#pZmS_l….d?{CÎH ]N•mS_^o{‹

\#‹£…_#m_6]y£^o{´_…f,|A‹^‚{Ì>\8]_#p6•Cyu“^o{\{Cme Ž _Z{A•CmS–/^Sp>\Z‹‹\n–Af;\#‹uA]_6ÎA^o•|‹}`–x…l_l‹Šp6]^`“5_#…ÜIÞCÙAÝn—/bz}`};d;{CÎ

A]•ZmJ_^`{‹yH_…C^J\nm_l…PÎA^‚]Š\Z}A_Z{mS]N– fC|A‹^o{Ìu~~,r z\Z‹?\ep•#]_Zp#_6Am•]T—

&eé5îàI<(è6àlñnñäSðCéîà6ïðAè#ñuãCé(êäoé5òàïäðlí(ñ (èðîäSè#ã å#åSðCé5àlñnì

‰/|A}}SÑI}S_Z{ÌmŽ A]^`yX\n]B–Ed{CÎ>ÏB]•Cy

U\TmJ^`_Z{Cm­‹xÚAÖ Af ÚAØAfEÚ Ù \n{A… Ô

\#‹E ]N•…C|Cp#_…jÏB]•Cy mŽ _ (~;‡*_6ÛC ]N_l‹n‹n^`•C{jΐ_#pm­•]=܍ ]N•ZyH_lÌC\6Ý

p#•{ mJ\#^‚{^`{/Ì mŽ _ ÎU\T]^•|‹ Ì_{A_l‹^`{‹Š_6]mJ_Z… ^‚{Am•jm

Ž

_ rG‡>‹^m_ …C•

{‹NmS]_l\y ÏJ]•y mŽ _ ~,[=†

A]•Zy.•m_6]6—†V^]\6}Ño“(\#‹_#…Wd{AÎ_#ÛC ]N_l‹‹n•Z]Š‹.pl\n]']­– ^o{ÌÌZ5Þ<~e× ‹n_´|A_6{Ap#_l‹.…C_6]N^‚ÎA_l…WÏ]•Cyq ]N^‚y.\n]–Ed;{CÎ

_6]N_ p•{‹'mo]|ApZmS_… ^`{ \x ŒzaÜ­bP’ CÝ*“/\6p6ÐAÌZ]•|C{… ÜIÚÝf

Ž ^`p Ž ^‹=\6{jr …l_6]^oΐ\6mS^oÎA_ •CÏ*AŒua(ސÑIØ

p#•{ mJ\#^‚{^`{/Ì£ bV’ CÑT.‹_ |A_6{Cp#_l‹4^S{FmŽ _HÌZ?TÚCÖ\n{A…*ÌZÞ€_Zp6mJ•C…C•y.\Z^`{/— _£|‹Š_#…8Œua/ÞUÑIØ>\6‹V‹'mB\n]m^o{UÌ

HAL author manuscript inserm-00200391, version 1

(9)

y.\mS_6]^S\Z}uϕ]X5}J\#‹Ny€^… p#•{‹nm`]'|ApZmJ^S•{/—L× Ž _=Œua(ސÑ'Øxd{CÎ _6ÛC ]N_l‹n‹n•#]

\#‹Ep#•Z{‹'mS]|CpZmJ_#… “A–j…_l}o_6mB^`{UÌ \

Ï]Š\ÌZyH_#{m_#{Cpl•yz/\#‹‹Š^`{ÌumŽ _>\n{A… Ì_{A_l‹;“/_6m

_#_6{FmŽ _ o‡Ü­{AmG6Þ £•Ï Œza(Þ5ÑBØ Ý\n{C…

Ü­{Cm CÙ ÞAØC݋n^mJ_l‹—´× Ž _PŒzaÜobV’ CÝ_6ۏ5]_l‹n‹•]

\#‹;•#“5mJ\Z^`{A_…V“A–V]_65}J\6p^`{/ÌV\L‹Š_ |´_6{5p#_Gp•{AmJ\Z^o{A^S{Ì9mŽ _

ÌZ_#{A_F^`{mŽ _8ŒzaސÑ'Ø*_6ÛC ]N_l‹n‹•]Nf“_6m

_Z_#{EmŽ _ CrG‡VÜ{CmuÞ CÝV\n{A… 5‡LÜ­{CmÞ CÔÝz‹^`mS_‹f

^‚mŽ mŽ _

p#•Z]]_l‹NU•Z{…C^‚{UÌ ‹_ ´|A_6{Ap#_ ÏB]•y AŒua(ÜbV’ ݗ



]N^yH\n]N– ‹_ |C_6{Ap#_l‹

_6]_ƒp}S•{´_… “–

p#•{‹Šm`]'|Ap#m^S{ÌmŽ _ d{ Î _#ۏA]_l‹n‹•]ΐ\n]^S\6{ mXŒuaÜbP’ ÝÑoŒ ÜJŒ

×ÝfH^{ Ž ^p Ž #‡=\n{A…

]_l‹'mo]^SpZmJ^•{€‹n^`m_l‹

_6]_P^S{A‹n_6]'mJ_…z^`{ mJ•4mŽ _V‹_ |A_6{Ap#_Pp#•]]_#‹'•{A… ^`{/ÌPmJ•4mŽ _Py£_#yu“A]\n{A_lÑ'‹'U\T{C{A^S{Ì4…C•CyH\#^‚{

•ÏLÌZÞ€\n{C…X\m(mŽ _z_Z{A…X•ÏemŽ _ .ÌZ_Z{A_lf ]_l‹'/_#p6m^`Î5_#}`–/—C[| mJ\lÌ_6{A_‹^‹

\Z‹Gpl\T]]^`_l…F•|Cm?^`{8(t9Ñ­bP’ f

Ž ^`p Ž p\n]]^S_‹€\.Ï]Š\ÌZy€_Z{AmG•ÏPmŽ _8ŒzaÜ­bP’ AÝP_6ۏ5]N_#‹‹n•#]z_{´p•yz(\#‹n‹^`{Ì<mŽ _>̏Þ,8‹Š_|A_6{Cpl_*^‚{‹_6]'mS_C…

“_m

_#_#{EmŽ _ CcG‡9\T{… A‡z‹Š^`mS_l‹£•ÏPAcG}‚|_l‹Šp6]N^‚AmztL‡‡eÜtmS]N\m­\Ì#_Z{A_#ݗetC_ |C_#{Ap#_‹

_]N_Fy£•A…C^oÏ^S_…

|A‹^‚{UÌm

Ž

_P|A^SpZА~

Ž

\6{/Ì#_=‹Š^Sm_lÑI…C^`]_#p#mS_…xy€|CmB\lÌZ_Z{A_l‹n^J‹8ÐA^om4܊tCm`]\6mB\#ÌC_Z{C_#ÝX\{A…m

Ž

_ϕC}}S•

^‚{UÌE ]N^‚y€_6]‹#Í

Œ Ž _#Þ#Ü/Ý Ü \nm­\#ÌZmB\lÌCÌC\ZÌAÌCÌCpm­\Ì#pl\ÌAÌZmommJ\#\lÌC\Z\6mB\lÌØÝfWŒ Ž _#Þ#ÜÑIÝ Ü p6mJ\TmJmSpZmmJ\#\#\Zp#pZm­ÌpZmJ\lÌp#pZp6mBp#p#mJ\p#mJ\m­ØÝ

\n{A… V“(\nÞÜ5Ý Ü \nm­\#\Ì\6pl\ÌCÌAÌZmJpZmJ\ÌC\#\#\ÌAÌCÌp6mmSmÌZp#mB\nm­\Z\lÌØÝf z“U\nÞlÜBÑÝ

Ü p6mSmJ\m­\ÌZpl\#\\lÌZp#p#pZmSmmSpZm­\Ìl\Zp#p#pZm­Ì´mSp#mom­\mJØÝn—P‰(•C}S}•

^`{/Ì y€|CmB\lÌZ_Z{_#‹n^S‹TfmŽ _ 5‡*Ï]\lÌZy£_#{Cm

\#‹

_6ÛCpl^‹_…€\{A…z^o{A‹_6]m_l…u^`{CmB•um

Ž

_2Œ.Ñ

×E_6ۏ5]_l‹n‹•]fnC]_6Î5^S•|‹}o–H…C^JÌ_‹m_l…

^‚m

Ž mŽ

_9‹n\ny€_V_Z{C”l–yH_l‹Z—´×

Ž _

’PŒVb ‹_ ´|´_6{Ap_l‹E_6{Cpl•C… ^`{/ÌxmŽ _ ~e׋E•ÏHA]^`yH\n]N– d{ Î A]•#m_l^‚{‹

_6]_ \yz}^‚Ï^S_#… “5–  ~,rLfP|‹n^o{Ì

A]^y€_]Š‹‹^‚yH^S}J\T]*mJ• mŽ •A‹_ …C_l‹p6]^“/_#… Ï'•]‹^omS_lÑ'…A^]_p6mS_l… y£|Cm­\ZÌ_#{C_l‹n^S‹•Ï*mŽ _bP’ _ÛCA]_l‹‹Š•]T—

_

yH•C…C^oÏ^S_#…8•{}`–X‹Š^S{Ì}`_V{ |´p}S_•mJ^…_l‹G^‚{£A]^`yH_6]‹Š_ |A_{Ap#_l‹6fmJ•£_#{A‹Š|l]_z\P5_6]'Ï­_p6m/yH\6mp Ž

^‚mŽ mŽ _Vΐ\n]^S•|‹

ÌZ_#{A_l‹—× Ž _  ~;r A]•C…|p6mB‹

_]N_E^S{A‹n_6]'mS_l…=^o{CmB•EU~,rGڗSÜB×,•#/•=×bƒp#}o•C{A^‚{UÌEÐ5^`m‡I{Cΐ^mo]•AÌ_6{AÝf

]_6y€•Î´_…F“A–…C^­ÌZ_l‹Nm­^o•C{

^‚mŽ 5‡L\n{A…*^`{‹Š_6]mJ_Z…*^S{CmB•WmŽ _Hp•]B]_l‹'5•{A…A^`{Ì*‹n^‚mJ_l‹u•ÏPmŽ _£ŒHÑ

×

_6ۏ5]_l‹6‹•]f(Ì^oÎA^o{Ì.]N^‹_£m•Fm

Ž

_uŒ€ÑÚCÖAfUŒ4Ñ­ÚAÖ

gBi

f5Œ€Ñ ڐØAfUŒ€Ñ CÚAØ

gBi

fUŒ €Ñn6ÚCِfUŒV€ÑnÚAÙ! v f

Œ€Ñn CÔ \T{´… Œ€Ñn CÔ"!

v

d{CÎq_#ۏA]_l‹6‹•Z]‹#—8d{CÎ _6ÛC ]N_‹‹•] ŒVaÜbP’ ÝNÑoŒ€f*p\n]]– ^`{/Ì y£|Cm­\mS_…

gIi

t  a y€_Zyz“ ]Š\n{A_  ]N•Zې^‚y.\Z}HmS–]N•A‹Š^o{´_lÑ­“U\Z‹_Z… ‹n^JÌZ{\Z}S‹ Ü­Œ#

gBi f4Œ

gBi

ÝE•#]Eyz| m­\nmB_#… i v

…C^J\T]N•y.\mJ^SpWyH•CmJ^oϋF܌%$ \T{´…Œ ! Ýf

_]_\6}‹n• Ì_6{A_6]\6mS_…“A– ‹^`mJ_ÑB…C^‚]N_6pZm­_Z…=y£|mI\ÌZ_#{A_#‹n^J‹

HAL author manuscript inserm-00200391, version 1

(10)

^SmŽ mŽ _9\n A]•A]^S\nmJ_]^yH_6]‹fA\Z‹ ]N_δ^•|‹}`–£…C_l‹Šp6]^`“5_#…5—´× Ž _V‹_ C|C_6{5p#_#‹\Tyz/}S^oÏ^o_l…z\{A…VmŽ _Py€|CmB\nmB^S•{‹

_6]N_2ÎC_6]N^‚ÏN^o_l…P“A–4’VŒVb ‹n_ ´|´_{Apl^‚{U̗

rG_6}`^op´\mS^•{ÑBpZ•Cyz5_6mJ_{AmG5ŒzaÜbP’ CÝÑJŒ  ]N•ÎA^‚]Š\Z}Gp•{‹'mo]|´pZm­‹8pl\n]']–C^o{Ì ‹Š_ |A_{Ap#_l‹8_#{Ap#• …C^o{Ì

̏UÞ*~?׋4Ï]•y A]^y.\n]–Ed;{AÎEA]•#m_l^‚{‹

_]N_F•“AmJ\6^o{C_l…W“A–*]_6/}S\6p^`{UÌ<mŽ _% AcG‡ A‡PÏ]\lÌZy£_#{CmG•CÏ

CŒzaÜbP’

^‚m

Ž mŽ

_Ppl•Z]]_l‹N•{A…A^‚{UÌ2Ï]T\Ì6yH_Z{Cm_ZÛ´p^J‹n_#…4ÏJ]•yjm

Ž

_eŒzaÜ­bP’ CÝÑoŒ _6ÛCA]_l‹‹n•Z]Š‹Z—

à#åoå #í/åïí(è6àì

Ú/ÔCØA×?fz_#a\up_l}`}‹z\{A…HmŽ _l^‚]L…C_6]^‚ΐ\6m^`ÎA_  Þ 

_6]_uy.\6^o{CmB\#^‚{A_#…>^‚{X’V|A}‚“_#p#p•J‹

yH•C…C^oÏ^S_#…8d\Ì#}_uy€_…C^`| y Ü­’V[>d[݋Š|A/}`_6y£_#{Cm_l…

^‚mŽ 6Ö&ÏB_Zm­\6}p\#}‚Ï‹n_6]B| y \{A…<\T{AmJ^‚“^•Zm­^`p‹VÜn#ÖCÖ

‡„ oy€}_Z{A^SpZ^S}}S^o{<\{A…=6ÖAÖÌ oyH}?‹'mS]_6 mJ•yz–Ap^`{AÝ6—[x×,Þ/—r *×=p#_Z}S}S‹

_6]_VyX\6^o{Cm­\Z^`{A_Z…*^`{Fr  [‡uTß ÞCÖ

y€_…C^`| y‹n|A/}`_6y£_#{Cm_l…

^omŽ Ö ÏB_#mJ\Z}ApC\6}oϋn_6]'|Ay\{…z\{CmJ^‚“^•mB^`pl‹6—  cG[~e‹

_6]_L•“ mJ\#^o{A_…VÏ]•y mŽ _

“A|CÏIÏ­– p•C\6mB‹F•Ïzz‡†VÑW‹Š_n]N•{A_CÌC\6m^`ÎA_…C•C{A•]‹8“–x‰/^p#•C}}SÑV–U\ C|C_…C_#{‹Š^om‚– ÌZ]\#…C^o_6{AmPp#_#{ m`]^`ÏB|/ÌC\6m^S•{(—

[•{A• p#–mB_l‹

_]N_e5|]N^oÏ^o_l…4Ï]•y



ce[~E“A–£\#…

Ž

_‹^•{um­•P5}J\#‹Šm^Splf \#‹;…C_l‹np6]N^“5_#…V“A–



_6]_6”´ÑocP_6]NpZ•ÏÏ

ÜIÞݗ

_V•“AmJ\Z^S{C_…£yH•{A•Cp#–mB_lÑB…C_]^`ÎA_#…AÑIyH\6p6]•Z Ž \Ì#_C‹LÜ­[>’V[ÝNf´“A–H\#}o}J•

^‚{Ì Ž \n]'ÎA_l‹ŠmJ_#….y.•{5•lp#–mJ_‹em•

…C^oÏBÏ_6]_6{ mJ^J\mS_*^o{CmJ•Ey.\p]• Ž \#Ì_l‹uÏ'•#]H‹_Zδ_Z{…A\n–‹.^`{ ڐÑ

_#}o}5}J\mS_l‹£ÜWÛ ˆ p#_Z}`}J‹

_l}o}SÝPpl•{ mJ\#^o{A^o{Ì

r  [>‡ETßCÞ Öy€_#…C^o|Cy ‹T|l U}`_y€_Z{CmJ_…

^`mŽ Ž |Cy.\{=bPc ‹Š_6]|Cy \n{…=\{AmJ^‚“^o•mJ^pl‹6—Œz•{\Z… Ž _6]_#{Cm

_]N^ Ž

_6]Š\}G“/}S• •C…=yH•{5•{A|Cpl}o_l\n]Hpl_}`}J‹

_]_mS]_#\6mB_#…

^om

Ž  Ž

–Cm•

Ž

_Zy.\ÌAÌZ}S|CmB^‚{A^S{AÑ

 Ü y€}Bf;’£^`Ïp•

a\n“/•]\nmJ•]^`_‹ÝP^S{Fr  [‡.TßAÞCÖFy£_#…A^‚|Ay ‹Š|A/}`_6y€_Z{Am_#…

^SmŽ ^`{Cm_6]}`_#| ÐA^`{>ÚÜnÖ*{Ì y€}f5rP•Cp Ž _#ÝfÚAÖ

Ï_ZmJ\#} pl\Z}`ϋn_6]'|Cy \n{…z\{CmB^“^•mB^`pl‹Z—6bVÏBmJ_6]mŽ ]N_Z_L…A\6–A‹6fp_#}S}‹

_6]_

\#‹ Ž _l…4Ï]N_#_P•CϏ Ž –Cm• Ž _Zy.\ÌCÌ}o|CmJ^`{5^`{Ñ

\n{A…8y.\6^o{CmB\#^‚{A_#…X^‚{qr  TßCÞ ÖHy£_#…C^o|Cy ‹T|l U}`_y._{CmJ_…

^`mŽ ^o{CmJ_]N}o_#|CÐA^o{XÚ5f;TÖ qÏB_ZmJ\#}p\6}oϋ_6]| y

\n{A…z\{Am^`“^o•mJ^opl‹6—

í5ç#àZåJå`íåJãAè ê5äJñNïŠè6äoç5í5ïNäðéƒðò &eé5î å##ð7è6ðïNàZäSéñì

V_#a?\jp#_}S}‹

_6]_ ‹' ]N_\6… •{ Ì}\#‹‹

p#•ÎA_6]‹}o^`/‹z^‚{>ߐÑ

_Z}J},}\nmJ_l‹£ÜÚEÛ Ö ˆLp#_Z}S}S‹

_l}}`ÝVÚCÞ

Ž

“_6ϕ]_8mS]\n{‹ŠÏ_Zp#mB^S•{/—(~;_}S}‹

_6]_Hm`]\{‹ÏB_#pZmS_…

^Sm

Ž

/̕CÏud{AÎ _ZÛl5]_#‹T‹Š•]XÜBp#•m`]\{‹ÏB_#pZmJ^•{

^‚m

Ž

Ö/—/ÌE/~?‡'Ñ]_6Πϕ]£~;^2d{CÎ _ZÛCA]_l‹‹Š•]Š‹ŠÝ€•]

A]•Zΐ^]\6}pl•{‹NmS]'|Ap#m’zŒVbzf |‹n^`{UÌ.a^U•ÏB_lp6mB\6y£^`{5_zÚAÖCÖ Ö<ÜI‡{ ÎA^`m`]•AÌ_Z{´ÝG\Zp#pl•Z]…A^`{/Ì£m•HmŽ _uy.\n{ |CÏN\#pmJ|]_6] ‹

^`{‹NmS]'|Ap#m^•{‹6—× Ž _Fmo]Š\T{‹ŠÏ_#pZmJ_…>pZ_#}}S‹ _]N_*^{5p6|C“U\nm_l…Wϕ]zÞAÖ Ž •|C]‹f \#‹Ž _l…Em ^`p#_ ^`mŽ  Ž •´‹N Ž \mJ_lÑ

HAL author manuscript inserm-00200391, version 1

(11)

“A|CÏIÏ_6]_#…€‹6\6}^`{A_V܍ cVtAÝ?\n{…4mS]_l\mS_l…

^`mŽ Ö /ÌV•Ïp#– p#}• Ž _#ÛA^‚y.^…_ oy£a>ϕ]Ø Ž —A~;_#}}S‹

_n]_PmŽ _Z{zÏ^oÛA_C…

“A–*^o{Ap#|“(\nmJ^•{>^o{>Þ%U\T]Š\nÏ'•]ByX\6}…l_ Ž – …A_F^`{  cVtEϕ]VÚAÖVyH^‚{/—5bVÏBmJ_6]VÏ'^SÛA\m­^o•{UfmŽ _#–

_6]_ ´|A_6{Ap Ž

\n{A…x/_6]By€_\n“/^S}S^‚”´_…x“– ^o{´pZ|C“U\TmJ^•{ ϕ]>ØCÖ y£^o{ ^`{ Ö/—Ö ‹n\Š•{A^o{ÑIÖ—Ú “5•ÎA^`{A_ ‹Š_6]|yÓ\}`“A| y€^o{

Ü­c9tbzÝ£^{  cVt/—?~e_}`}J‹

_6]_>^‚{Ap#|C“/\nmJ_#…xϕZ] Ž \mL]•C•Cy mS_Zyz_]Š\nm|]N_

^omŽ  ]N^‚y.\n]– \{lmB^“• …C^S_l‹Íe\

yH•|‹_8yH•{•Cp#}•{\Z}\{AmS^`“5•A…–=Ü[=\n“ÝV\6{Cm^JÑ'~,’zÙ8Ü­m`]\n{‹ŠÏ­_]]^‚{*]N_#pZ_6AmB•Z] ?tA_6]•m_#p#Ýf?‹

Ž

_l_n•C}`– pl}o•C{A\#}

\n{CmB^SÑ'ב2Œ€ÑÞCß<\T{lmB^`“5•C…A^`_l‹P܊tA_n]N•mS_#p#Ýf/\Py£•C|A‹_4[\n“>\n{CmB^SÑ~,’zߐØ8Ü'tA_6]•mS_#p#Ýf5\PyH•|‹Š_P[\n“F]N_Zp#•AÌZ{^‚”l^o{Ì

TÙ&Ü­y.\TmS]^SÛAÝx“A|Cm*{5•m  ]

Ü­bV…CÎA\6{Ap_#… cG^•mJ_#p Ž {A•A}o•AÌC^S_#‹nÝf*\ Ž |CyH\6{ [=\n“ Ú5‘£Ú \n{mB^JÑod;{AÎ

Ü­C]N•ÎA^o…C_l… “– £—9\m­^‚{UÌZ_6]ݗV× Ž _ p#•#]']_l‹'/•Z{…C^o{Ì Ï}`|5•#]_l‹pZ_#{ mzb€}`_Zې\jÞ Ñ*\n{A… CÔÞ/ÑIp6•{ |ÌC\mS_…

‹_Zp#•{…C\n]N–=\{m­^“/•C… ^`_l‹

_6]N_8|‹_…Ü­[=•C}S_#p|}S\n]  ]•“_‹Ýn—,~,•CÎC_6]‹}o^`/‹

_]N_

\#‹ Ž _#…\6{5…Fy.•|C{AmS_…•{

yH^`p6]•C‹pZ•#/_*‹}^S…C_l‹

^‚mŽ ‡y£y£|A{A•AÑ­‰(}o|A•]_ Ü[  cG^o•Cy€_Z…A^`pl\Z}J‹ŠÝ—× Ž _FmS]\n{‹ŠÏ­_Zp#mB^S•{pl•{A…C^omJ^•{‹4|‹_C…

– ^J_}S…C_Z….\T“•C|Cm 5•´‹n^mB^`ÎA_Vp#_}S}‹

^`m

Ž

y.• …l_]Š\mJ_Pd{ Î.‹ŠmJ\#^o{A^‚{U̗´‡IyX\lÌ_‹e•CÏ]N_A]_l‹_6{CmB\nmB^`ÎA_Vp#_}S}‹

_6]_

\6p ´|´^‚]N_… •{ _l\6p Ž ‹n}`^…C_

^SmŽ \{ sP}–yz5|A‹F‰(}‚|•C†V^`_

CÖ Ö p#•{CϕCpl\Z}VyH^op6]N•C‹p•_x_ |C^` U_Z…

^`mŽ

bP]ŠÌ•{9Þ AfZV_6Œz_ Þ ßz}\#‹_6]‹fC\;ß5ÖCÛ  }B\n{CbP/•V•C^J}SÑ'^‚y£y€_6]‹^•{€•Z“ _#pZmS^oÎA_L\{A…V‰(}‚|•ÎA^S_

ޗØz‹n•ÏBm

\n]_A—

× Ž _Hp•C}S•Cpl\Z}^”´\mJ^•{>•CÏGd;{CÎ\6{A…>×;‘eŒ€Ñ­ÞAß*C]•mS_^S{A‹

\Z‹|\{CmJ^‚ÏN^o_l…E^`{>p#_Z}J}S‹u_ZÛl5]_l‹‹^‚{ÌFd{ Î

Œ€ÑÚAÖ f2Œ €ÑIÚCÖ

gIi

feŒ€Ñ ÚAØAf2Œ€Ñ CÚAØ

gIi

fŒ€ÑnÚAÙ5feŒu4ÑTÚAÙ! v

fŒ€Ñn AÔ \n{´… ŒHÑn AÔ"! v —

~;_#}S}‹

_6]_F^SyH\#Ì_…>^`{_l\6p Ž p Ž \{C{A_}Sf?\Z}J•{Ì<mŽ _8”´Ñ\ŠÛ^‹f|‹n^‚{UÌF‰/}‚|A•CÎA^S_

Þ/—ØE‹n•ÏJm

\n]_<\n{5…´f9#Ö>^`{Ñ

ϕCpZ|‹j‹_#p6mB^o•C{A‹ ÜBÖ—Ú y _l\6p Ž Ý ÏB]•Cy _l\Zp Ž ”´Ñ‹Nm\6p6Ð

_]_&\n{\Z}–”l_… ϕ] p•C}S•Cp\#}o^`”A\nmJ^o•C{&|‹n^o{Ì

‡Iy.\n]^‹~e• }S•Cp&܇Iy.\T]^J‹fWcL^‚mS5}S\6{A_#Ýn—<× Ž _ mŽ ]N_l‹ Ž •A}o…qÎ\Z}o|´_‹jϕ]j_l\6p Ž p Ž \6{C{A_}|‹Š_l… m­• |\6{Cm^`ϖ

p#•C}•pl\#}o^`”A\nmJ^•{

_]N_ …C_mJ_6]'yH^S{C_… |‹n^`{/ÌqmŽ _ \6|CmB•y.\mJ^op mŽ ]N_‹Ž •C}o… ÏB|A{ApZmJ^o•{ •CÏjmŽ _ ‹n•ÏBm

\n]N_—

~;•C}•lpC\6}S^o”´\Tm­^o•C{

\#‹;…C_#Ï'^`{A_…z\#‹,mŽ _P•CÎC_6]}S\nH•CÏ/m

•Vp Ž \{C{A_#}‹?^‚{zmŽ ]N_#_P…C^oy€_Z{‹n^•{‹e\n{A…

\#‹;pl\6}`pZ|A}B\nmJ_…

\n|CmB•y.\mJ^opl\Z}S}`–8“–<m

Ž

_V ]N•AÌ]\6yF—



_l\n]‹•{Fp

Ž

\{C{A_l}pl•]B]N_Z}J\nm^J•{Fpl•_#Ï'Ï^opl^o_#{CmB‹LÜ­rGÝ^{*‹'m|A…A^o_l…uΐ•C}o|Cy£_€Ü

^`{5…C^Spl\Tm­^‚{UÌu5_6]'Ï­_Zp#m?p#• }S•Cpl\Z}S^‚”\ŠmB^S•{f/ÖF{A•8pl•Z]]_#}\6m^S•C{CÝ

_6]_£pl\6}op6|}\nmJ_…HÏ'•]€6Ö*p#_#}o}S‹Pϕ]L_\6p

Ž

‹\nyu}S_Cf

\n{A…z\n]_VÌ^SÎC_Z{€\#‹,y€_l\{‹

±tC’H—

HAL author manuscript inserm-00200391, version 1

Références

Documents relatifs

Comme le résume bien Charles Boelen dans sa préface, ce dictionnaire jette un regard ambitieux en considérant la responsabilité sociale comme un socle sur lequel

يريستلا مولعو ةيراجتلاو ةيداصتقلاا مولعلا ةيلك في ترسالما ةداهش لينل ةمدقم ةركذم ةبعشلا : ةيراتج مولع صصختلا : تامدخ قيوست ناونعب : طلا دادعإ نم نيتبلا : -

This header is specified by the service management middleware layer on the basis of location information specified by application services in service descriptor and service pattern

Le peuple est le corps du pouvoir qui s'immisce Descartes Aristote n'ont pas grâce à ses yeux Il est pour l'apparence la vérité de Dieu Rejetant toutes thèses qui rejette l'Etat

[r]

Proportion des blocs CIM-10 liés aux troubles psychosociaux dans le nombre total de diagnostics à l'entrée en incapacité de travail, à 7 mois et lors du passage en invalidité,

Fin 2012, les mutualités, les organisations représentatives des hôpitaux francophones, les écoles de santé publique de 3 grandes universités (UCL, ULB et ULg)

Determinez la valeur de la position de chaque chiffre