Etude épidémiologique et biochimique des cancers du sein dans la wilaya de Jijel

Mémoire de fin d’études

En vue de l’obtention du diplôme : MasterAcadémique en Biologie Option : Biochimie et Biologie Moléculaire

Thème

Membres de Jury Présenté par:

Présidente : M^me BOUTENNOUN Hanane BOUDRA Ilham Examinateur : Dr RECHERECHE Houcine KHALDI Salima

Encadreure : M^me BENSAM Moufida KIMOUCHE Naima

Année Universitaire 2015-2016

Bibliothèque :……….…..… Numéro d’ordre………

ةبيــــــحلا و تـعيبـــطلا مىلـــــع تـيلك تيىلخلاو تيئيسجلا بيجىلىيبلا نــــــسق

Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie Département : Biologie Moléculaire

et Cellulaire

يـمـلعلا ثـحـبلا و يـلبـعلا نـيلـعتلا ةرازو

République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique ةــــعماـــج

يحي نب قيدصلا دمحم -

ـجــــيــج ــــ

لـ -

Université Mohammed Seddik Ben Yahia -Jijel-

Etude épidémiologique et biochimique des

cancers du sein dans la wilaya de Jijel

Nous remercions ALLAH le Tout puissant de nous avoir donné le courage, la volonté et la patience de mener à terme le présent travail.

Nous tenons tout d'abord à remercier notre encadreurMme BENSAM Moufida pour sa proposition decesujetqui a piqué notre intérêt, et pour

avoir bien voulu nous guider tout au longde cetravail.

Nous voudrions également remercier

Mme BOUTENNOUN Hanane et Dr.RECHERECHEHoucine pouravoir accepté de faire partie de notre jury.

Nos chaleureux remerciements vont aussi à Dr.SAHALI Ilhamet l’ensemble du corps médical de l’oncologie, l’urologie et l’épidémiologie qui nous a largement facilité le travail et l’obtention d’informations relatives à notre

étude.

Un grand merci également à nos parents, à nos frères et à nos sœurs, pour leurs encouragements, leur soutien inébranlable.

Nous voudrions remercier tous ceux qui nous ont soutenueet ont contribué de près ou de loin à la réalisation de cetteétude.

Nous dédions ce travailà toutes les femmes atteintes de cancer du sein,nous avons partagé le bonheur des patientes guéries, et nous avons eu le cœur

brisé pour celles décédées. Que le bon Dieu ait vos âmes

Salima, Naima et Ilham

I Remerciement

Liste des abréviations ………...……… V

Liste des figures ………... VII

Liste des tableaux ………. IX

Introduction ……….. 1

Synthèse bibliographique

I.1.1. Le tissu épithélial de la glande mammaire………. 4

I.1.2. La membrane basale …….………. 4

I.2. Molécules contrôlant la glande mammaire ……….. 4

I.3. Récepteurs hormonaux au niveau de la glande mammaire ……….. 5

I.3.1. Récepteurs intracellulaire (stéroïdiens) ………. 5

I.3.1.1. Les récepteurs aux œstrogènes (ERs) ……… 5

I.3.1.2. Les récepteurs aux progestérones (PRs) ………... 5

I.3.2. Les Récepteurs transmembranaires de la famille HER……….. 5

Chapitre II: Le cancer du sein

II.2. Classifications et types anatomopathologiques des cancers du sein……….…….. 6

II.2.1. Classification histologique selon l’OMS 2002-2003……… 6

II.2.1.1. Les cancers épithéliaux……….. 6

II.2.1.1.1. Les carcinomes in situ ………... 6

A. Le Carcinome canalaire in situ (CCIS)……….. 6

B. Le Carcinome lobulaire in situ (CLIS)………... 6

II.2.1.1.2. Les carcinomes infiltrants,……….. 6

A. Carcinomes canalaires infiltrants (CCI)………. 6

B. Carcinomes lobulaires infiltrants (CLI) ………. 7

II.2.1.1.3. Carcinomes épithéliaux moins répandues……….. 7

II.2.1.2. Les cancers non épithéliaux……….. 8

II.2.2. Classification TNM (Tumor-Node-Metastasis)………... 8

II

II.2.4. La classification ACR (American College of Radiology)………... 9

II.2.5. Classification moléculaire……… 10

II.3. Incidence et mortalité de cancer du sein………... 11

II.4. Etiologie et facteurs de risque ………... 12

II.4.1. Facteurs intrinsèques………... 12

II.4.1.1. Le sexe ………... 12

II.4.1.2. L’âge………..………... 13

II.4.1.3. Densité mammaire ………... 13

II.4.1.4. Facteurs hormonaux ………... 13

II.4.1.5. Facteurs génétiques ………... 13

II.4.1.5.1. Les gènes de forte pénétrance ……… 14

II.4.1.5.2. Les gènes à pénétrance modérée ……….. 14

II.4.1.6. Facteurs de risque familiaux………. 15

II.4.1.7. Pathologies mammaires bénignes……….. 15

II.4.2. Facteurs extrinsèques………... 15

II.4.2.1. Les traitements hormonaux exogènes………... 15

II.4.2.2. L’alimentation et le mode de vie………. ………. 15

II.4.2.3. L’exposition aux radiations ionisantes……….. 15

Chapitre III: Carcinogenèse mammaire III.1. Carcinogenèse mammaire……….. 16

III.1.1. Mécanismes cellulaires……… 16

III.1.2. Mécanismes moléculaires……… 16

III.1.2.1. Amplification et surexpression des oncogènes………... 16

III.1.2.2. Inactivation des gènes suppresseurs de tumeur………... 17

III.1.2.3. Les voies de signalisation impliquées dans le cancer du sein ………. 17

III.1.2.3.1. La voie PI3K/Akt……….. 17

III.1.2.3.2. La voie MAPK………. 18

III.1.2.3.3. Voie JAK/STAT……… 18

III.1.2.3.4. Voie Wnt ……….. 19

III.1.2.3.5. La voie Delta/Notch ………. 19

III.2. Métastase.………... 19

Chapitre IV: Diagnostic et traitement IV.1. Diagnostic………... 20

III

IV.1.1.1. Diagnostic Clinique………... 20

IV.1.1.2. Diagnostic paraclinique……… 20

IV.1.1.3. Anatomopathologie……….. 21

A. La ponction cytologique……… 21

B. La biopsie………... 21

IV.1.1.4. Examens biologiques………... 21

A. Le dosage sérique des marqueurs tumoraux ……….. 21

B. Cellules tumorales circulantes………..……….. 21

IV.1.2. Bilan d’extension……….………...……… 22

IV.2. Traitement……….. 22

IV.2.1. La chirurgie………... 22

IV.2.2. La radiothérapie……….. 22

IV.2.3. La chimiothérapie……… 22

IV.2.4. L’hormonothérapie………... 23

IV.2.5. La thérapie ciblée……… 23

Partie pratique

2. Population d’étude………... 24

3. Sélection des patients ………. 24

A. Critères d’inclusion ………... 24

B. Critères d’exclusion ………... 24

C. Collecte des données ………. 24

4. Analyse statistique ………... 25

Résultats et discussion 1. Distribution des patients selon les paramètres épidémiologiques………... 27

1.1. Fréquence du cancer du sein dans la population étudiée (sexe confondu)………... 27

1.2. Fréquence du cancer du sein chez les femmes………. 27

2. Distribution des patients selon les caractères socio-démographiques………. 28

2.1. Répartition des patients selon les différentes communes de la wilaya de Jijel……… 28

2.2. Répartition des patients selon les Sexe ……… 29

2.3. Répartition des patients selon les tranches d’âge………. 29

2.4. Répartition des patientes selon l’état civil……… 30

IV

3.1. Répartition des patientes selon l’age de la première ménarche ………... 31

3.2. Répartition des patientes selon l’âge de la première grossesse ………... 32

3.3. Répartition des patientes en fonction de la parité ……… 32

3.4. Répartition des patients selon l’allaitement ………. 33

3.5. Répartition des patientes selon la ménopause et l’âge de ménopause ……… 34

3.6. Répartition des patientes selon l’indice de masse corporelle (IMC) ………... 35

3.7. Répartition des patientes en fonction de la prise et la durée de contraception …... 35

3.8. Répartition des patientes selon les antécédents familiaux……… 36

4. Caractéristiques cliniques……… 37

5. Bilan para-clinique………... 37

5.1. Radiologie………. 37

5.2. Examen cytologique ………. 37

6. Caractéristiques des tumeurs……… 38

6.1. Répartition des cancers du sein selon la localisation ………... 38

6.2. Répartition des cancers du sein selon le type histologique………... 39

6.3. Distribution des cancers du sein selon le grade histopronostique………. 40

6.4. Distribution des cancers du sein selon le Stade TNM ………. 40

6.5. Distribution des cancers du sein selon la classification ACR………... 41

6.6. Distribution des cancers du sein selon le statut hormonal et statut HER2………... 42

6.7. Distribution des cancers du sein en fonction de récepteur nucléaire Ki67………... 43

6.8. Distribution des cancers du sein selon les marqueurs tumoraux ………. 44

6.9. Distribution des cancers du sein selon la métastase……….. 45

6.10.Distribution des patientes selon la localisation des métastases………... 45

6.11. Distribution des patientes selon le type de traitement ………... 46

Conclusion………... 48

Références bibliographiques………. 49 Glossaire

V

Liste des abréviations

5 FU: 5 Fluor-uracile.

AC: Adriamycine-Cyclophosphamide.

ACE: Antigène Carcino-Embryonnaire.

ACR: American College of Radiology.

ADN: Acide DésoxyriboNucléique.

AJCC: American Joint Committee on Cancer.

AKT: Ak strain Thymoma (Protein kinase B).

AR:Amphiréguline.

ARNm: Acide Ribonucléique messager.

ATM:Ataxie Telangiectasia Mutated.

AVCMF: Adriamycine- Vincristine- Cyclophosphamide- Méthotréxate- 5FU.

BI-RADS: Breast Imaging Reporting and Data System.

BRCA1: BReast Cancer 1.

BRCA2: BReast Cancer 2.

CA15.3: Cancer Antigen 15-3.

CCI: Carcinome Canalaire Infiltrants.

CCIS: Carcinome Canalaire In Situ.

CCND1: Cyclin D1.

CEA:Antigène Carcino-Embryonnaire. CLI: Carcinome Lobulaire Infiltrants.

CLIS: Carcinome Lobulaire In Situ.

CMF: Cyclophosphamide-Méthotréxate-5FU.

CSCs: Cellules Souches Cancéreuses.

CTCs: Cellules Tumorales Circulantes.

DLL1, 4: Delta Legand 1, 4.

EGF: Epidermal Growth Factor.

EP:Progestérone.

ER α/β: Estrogen Réceptor α/β.

ErbB: Erythroblastose.

ERP: Elément de Réponse à la Progestérone.

ERK: Extracellular signal Regulated Kinase.

FEC: 5FU-Epirubicine-Cyclophosphamide.

VI FGF: Fibroblaste Growth Factor.

FSH: Folliculo Stimulating Hormone.

FZD: Frizzled.

GTPase: Guanosine TriPhosphatase.

HB-EGF:Heparin Binding EGF-like growth factor.

HER1, 2, 3, 4: Humen Epidermal growth factor Receptor 1,2,3,4.

IACR: International Association of Cancer Registries.

IHC: ImmunoHistoChimie.

IGF: Insulin-likeGrowth Factor.

LH: Luteinizing Hormone.

Mdm2: Murine double minute 2.

MIBI: Méthoxyl-Isobutylisonitrile.

MMP:MétalloProtéinases Matricielles.

mTOR: mammalian Target of Rapamycine.

NFS: Numération Formule Sanguine.

OMS: Organisation Mondiale de la Sante.

PAM: Plaque Aréolo-Mamelonnaire.

PDK1: Phosphatidylinositol 3-Dependent Kinase1.

PTEN: Phosphatase and TENsin homolog.

QSE: Quadrant Supéro-Externe.

QSI: Quadrant Supéro-Interne.

QIE: Quadrant Inféro-Externe.

QII: Quadrant Inféro-Interne.

Rb: Retino blastoma-related protein phosphorylé.

RPA, B: Récepteur de la Progestérone A, B.

SBR: Scarff, Bloom and Richardson.

SERM: Selective Estrogen Receptor Modulators.

SPSS: Statistical Package for the Social Sciences.

TDLU: Terminal Duct Lobular Unit.

THS: Traitement Hormonal Substitutif.

TGF- α: Transforming Growth Factor-α.

TNM: Tumor-Node-Metastasis.

UICC: Union Internationale Contre le Cancer.

VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor

VII

Synthèse bibliographique

Figure Page

Fig.1.1. Coupe anatomique sagittale de sein. 3

Fig.2.1. Coupes histologiques des carcinomes mammaires 7 Fig.2.2. Coupes histologiques des carcinomes invasives 8 Fig.2.3. Coupes histologiques des carcinomes canalaires invasives à différents

grade

9 Fig.2.4. Taux d’incidence de cancer du sein dans le monde 11 Fig.3.1. Modèle schématique d’hiérarchie épithéliale et les relations potentielles

avec des sous-types de tumeurs mammaires

16 Fig.3.2. Les voies de signalisation intracellulaire (MAPK, PI3K) 18 Fig.4.1. Expression d’RE dans un lobule mammaire normale et d’HER2 dans un

carcinome invasif définie par IHC

21 Fig.4.2. Les différentes stratégies de la thérapie adjuvante dans le cancer du sein 23

Partie pratique

Figure Page

Fig.1. Fréquence du cancer du sein dans la population cancéreux (sexe confondu) 27

Fig.2. Fréquence du cancer du sein chez les femmes. 28

Fig.3. Répartition géographique de cancer du sein dans la wilaya de Jijel 28

Fig.4. Répartition des patients en fonction du sexe 29

Fig.5. Répartition des patients par tranches d’âge 30

Fig.6. Répartition des patientes selon l'état civil 31 Fig.7. Répartition des patientes selon l’âge de la ménarche 31 Fig.8. Répartition des patientes selon l'âge de première grossesse 32

Fig.9. Répartition des patientes selon la parité 33

Fig.10. Répartition des patientes selon la notion d’allaitement 33 Fig.11. Répartition des patientes selon la ménopause 34 Fig.12. Répartition des patientes selon l’âge de ménopause 34

Fig.13. Répartition des patientes selon l’IMC 35

VIII

Fig.15. Répartition des patientes en fonction de la durée de prise de contraception 36 Fig.16. Répartition des patientes selon les antécédents familiaux 37 Fig.17. Répartition des cancers du sein selon la localisation de la tumeur. 38 Fig.18. Répartition des cancers du sein selon le type histologique. 39 Fig.19. Coupes histologiques d’un tissu mammaire atteint de carcinome canalaire

infiltrant.

40 Fig.20. Répartition des cancers du sein selon le grade SBR. 40 Fig.21. Répartition des cancers du sein selon le stade TNM. 41 Fig.22. Répartition des cancers du sein selon la classification ACR. 41 Fig.23. Répartition des patientes selon le statut hormonal/ statut HER2. 43 Fig.24. Répartition des cancers du sein selon le récepteur Ki67. 43 Fig.25. Répartition des cancers du sein selon le marqueur tumoral CA15.3. 44 Fig.26. Répartition des cancers du sein selon le marqueur tumoral ACE. 44 Fig.27. Répartition des cancers du sein selon la présence de métastase. 45 Fig.28. Distribution des patientes selon la localisation métastasique. 45 Fig.29. Distribution des patientes selon le type de traitement 46

IX

Synthèse bibliographique

Tableau Page

Tableau 2.1. L’incidence de cancer du sein en Algérie. 12

Partie pratique

Tableau Page

Tableau 1. Répartition des patients en fonction de sexe. 29 Tableau 2. Répartition des patients par tranches d’âge. 29

Tableau 3. Répartition des patientes selon l'âge de première grossesse. 32 Tableau 4. Répartition des cancers du sein selon la localisation. 38 Tableau 5. Répartition des cancers du sein selon le statut hormonal/statut HER2. 42

1

Introduction

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme et occupe le premier rang dans la plupart des pays. Chaque année, plus d’un million de nouveaux cas apparaissent dans le monde, ce qui représente 30 % des nouveaux cas de cancers féminins dans les pays industrialisés et environ 14 % dans les pays en développement. Il est aussi la première cause de mortalité par cancer chez les femmes dans le monde et constitue donc un véritable enjeu de santé publique. Cependant, si l’incidence du cancer du sein ne cesse d’augmenter, la mortalité qui lui est imputée tend à diminuer régulièrement depuis plusieurs années, sans doute grâce à la mise en place du dépistage organisé et à l’amélioration thérapeutiques adjuvantes.

Il est difficile de définir la cause exacte du cancer du sein mais les études cliniques, expérimentales et épidémiologiques, ont clairement démontré le caractère hormono-dépendant du cancer du sein et plusieurs facteurs relatifs au statut hormonal ont été trouvé associes au risque de cancer du sein. Ainsi, le risque de cancer du sein est accru par un âge précoce aux premières règles, la nulliparité, la première grossesse à terme et la ménopause tardives. L’obésité en particulier en post-ménopause, la consommation d’alcool et l’irradiation du thorax sont aussi des facteurs de risque établis. Inversement, le risque de cancer du sein est diminué par un allaitement prolongé et l’activité physique régulière. Mais, aucun facteur n’a pu être impliqué directement dans l’étiopathogénie de ce cancer, à l'exception de la transmission héréditaire de certains gènes de prédisposition, en particulier les gènes BRCA1 et BRCA2, impliqués dans 5 à 10% des cas de cancer du sein.

A ce jour, les médecins diagnostiquent le cancer et le classent morphologiquement à partir de l'analyse de certains critères : type histologique, taille de la tumeur, taux de prolifération cellulaire, éventuel envahissement ganglionnaire, analyse de la présence de récepteurs hormonaux (œstrogènes et/ou progestérone), surexpression de la protéine HER2. Ces paramètres permettent ensuite de déterminer le traitement le plus adapté pour la patiente.

Récemment, cette classification s'est encore affinée grâce à l'émergence des analyses génomiques et de leur application en clinique, elles permettent ainsi de distinguer des types moléculaires différents: luminal, basal-like, HER2…permettront d’affiner encore le pronostic.

A la lumière des travaux sur les études épidémiologiques et les facteurs de risques du cancer du sein, il faut noter qu’aucun étude n’a été menée en Algérie (région de Jijel) en vue d’évaluer ce

2

risque chez les femmes jijiliennes atteintes de cancer du sein, et ce malgré l’agressivité de cette pathologie qui occupe la première place en terme d’incidence et de mortalité.

Par conséquent, l’objectif de ce travail était d’analyser les différentes caractéristiques épidémiologiques, cliniques, radiologiques, anatomopathologiques, thérapeutiques et pronostiques du cancer du sein chez les femmes à travers une étude descriptive et rétrospective effectuée au service d’oncologie au niveau de l’Hôpital Mohammed Esseddik Ben Yahia dans la wilaya de Jijel. Nous avons recueilli les données nécessaires à notre étude à partir des dossiers médicaux de 301 patients atteints de cancer du sein, parmi un total de 750 cas de cancer disponibles au niveau de l’archive du service d’oncologie.

3

I. La glande mammaire saine

I.1. Rappel anatomique et histologique

Le sein est un organe visible et palpable, innervé et richement vascularisé dont la fonction première est la production de lait maternel (lactation) (Houdebine, 2007). Du latin « sinus », pli, le sein est l’appellation réservée dans l’espèce humaine. Situés à la face antérieure du thorax, les seins présentent une base mammaire s’étendant de la deuxième côte jusqu’à la sixième et du bord latéral du sternum jusqu’à la ligne axillaire antérieure (Fitoussi et al., 2011).

Sur le plan superficiel, le tissu glandulaire est étroitement uni au derme par des ligaments (ligaments de Cooper). La plaque aréolomamelonnaire est située au sommet du cône mammaire. Le mamelon est implanté sensiblement au centre de l’aréole et présente à son extrémité les orifices des 15 à 20 canaux galactophores terminaux (conduits lactifères) (Tardivon, 2014) (Fitoussi et al., 2011) ( Fig.1.1).

Fig.1.1. Coupe anatomique sagittale du sein(Maher et al., 2012).

Sur le plan interne, le volume mammaire n’est pas constitué uniquement de tissu glandulaire (canalaire et lobulaire) mais aussi de tissu adipeux et conjonctif. La proportion entre ces trois éléments varie considérablement d’une femme à l’autre mais aussi chez une même femme en fonction de son âge, de son statut hormonal et de ses variations pondérales (Tardivon, 2014).

Dans chaque sein, la glande mammaire est une masse de densité variable avec un contour irréguliée. Elle est organisée en une vingtaine de lobes. Chaque lobe est composé de 20 à 40 lobules et chaque lobule contient 10 à 100 alvéoles. Les canaux galactophores convergent vers le mamelon,

4

ils s’élargissent pour former les sinus lactifères, puis se rétrécissent et débouchent au niveau des ports de mamelon (Fitoussi et al., 2011).

La TDLU (Terminal Duct Lobular Unit) est l’unité la plus petite du glande qui englobe l’alvéoles et les canaux galactophores de petits calibres (Figueroa et al., 2014).

I.1.1. Le tissu épithélial de la glande mammaire

 Les cellules épithéliales luminales: elles délimitent la lumière des alvéoles sécrétrices et produisent les protéines contenues dans le lait maternel. Les cellules luminales expriment des marqueurs associés aux récepteurs hormonaux (récepteurs des œstrogènes et de la progestérone) (Clarke et al., 1997) et certaines cytokératines (CKs 7, 8, 18 et 19) (Walker, 2007).

 Les cellules myoépithéliales: ce sont des cellules musculaires autonomes capables de se contracter en réponses aux sollicitations hormonales qui favorisent l'éjection du lait et l'apparition d'espaces intercellulaires permettant de meilleurs échanges entre l'épithélium et le tissu palléal.

Elles expriment en général les Cytokératines 5,14 et 17 (Walker, 2007).

I.1.2. La membrane basale

Il s'agit d'une structure membranaire soutenant l'épithélium, synthétisée par les cellules épithéliales qui secrètent du collagène de type IV, de la laminine et de la fibronectine, qui s’assemblent avec le collagène de type I pour former la lame basale (Walker, 2007).

I.2. Molécules contrôlant la glande mammaire

Plusieurs molécules ont été décrites pour leur implication dans le développement de l’arbre épithélial mammaire. Les œstrogènes et la progestérone sont deux types d’hormones secrétées par les cellules endocrines de l’ovaire sous l’influence de FSH et LH (Rama Raju et al., 2013).

Au cours de la gestation ce sont les hormones placentaires, la progestérone et l’hormone pituitaire prolactine (hormone hypophysaire) qui induisent la différenciation alvéolaire et la sécrétion du lait (Houdebine, 2007).

La glande mammaire est sous le contrôle aussi des facteurs de croissance impliquant dans la régulation de la croissance mammaire, les principaux sont EGF, TGF-α, IGF-1, FGF, MDGF1 et TGF-β secrètent par les cellules de tissu épithéliale. (Houdebine, 2007).

5

I.3. Récepteurs hormonaux au niveau de la glande mammaire I.3.1. Récepteurs intracellulaires

Les hormones stéroïdiennes pénètrent directement dans les cellules et exercent leur action grâce à des récepteurs spécifiques intracellulaires dans les tissus cibles (Houdebine, 2007).

I.3.1.1. Les récepteurs aux œstrogènes (ERs)

L’effet des œstrogènes est médié par les récepteurs aux œstrogènes (RE), qui sont des protéines nucléaires de 66 kDa. Cependant les RE ne sont retrouvés que sur 6 à 7% des cellules épithéliales du sein normal, varie en fonction du cycle menstruel (Balakrishnan et al., 1987).

Il existe deux récepteurs ; récepteurs ERα qui ont été découvert en 1958 par Elwood Jensen, leur gène est situé sur le chromosome 6. L’autre récepteur aux œstrogènes a été identifié en 1996 (ERβ). Les deux récepteurs ont une grande homologie d’identité (Le Romancer et al., 2011).

L’action des œstrogènes se fait donc à la fois de manière directe par l’action sur les cellules épithéliales et indirecte par l’action sur les cellules mésenchymateuses qui sécrètent des facteurs de croissance. L’EGF et le TGF-α, agissent via le récepteur EGFR, sont des régulateurs de la prolifération et de la différenciation normale de l’épithélium mammaire, en revanche, le TGF- β est un facteur inhibiteur de la croissance cellulaire (Houdebine, 2007).

I.3.1.2. Les récepteurs aux progestérones (PRs)

Le récepteur de progestérone a été décrit pour la première fois dans l’utérus en 1970.

Plusieurs isoformes de RP ont été décrites chez l’homme, les deux principales étant RPA et RPB.

Ces deux types sont codés par le même gène situé sur le chromosome 11, cependant ce gène utilise deux promoteurs alternatifs distincts aboutissant à la synthèse de deux ARNm différents.

Le mode d’action (voie de signalisation) de la progestérone met en jeu des mécanismes génomiques sur l’élément de réponse à la progestérone (ERP) et non génomiques où la progestérone favorise la voie des facteurs de croissance en stimulant la production des R-EGF (Taylor, 2009).

I.3.2. Les récepteurs transmembranaires de la famille HER

Ils représentent une famille qui comprend quatre membres dénommés : EGFR ou HER1, Erb2 ou HER2, Erb3 ou HER3 et Erb4 ou HER4. Le récepteur HER2 (Humen Epidermal growth factor receptor 2) est aussi appelé Erb-B2 (Boulbes et al., 2015). Dans les tissus mammaires sains, on compte environ 20 000 récepteurs HER2 par cellule (Boulbes et al., 2015). Les récepteurs HER médient la signalisation, principalement, par la voie RAS / RAF / MAPK qui régule la prolifération cellulaire, et la voie PI3K /Akt, qui favorise la survie cellulaire (Asp et al., 2014).

6

II. Le cancer du sein

II.1. Définition

La notion de « cancer du sein » relève d’une nomenclature générique qui fait référence à tout un ensemble de proliférations néoplasiques de la glande mammaire qui diffèrent tant du point de vue histologique qu’en ce qui concerne leur comportement évolutif. Le terme de « cancer du sein » ne désigne que les tumeurs malignes, potentiellement agressives du sein tandis que le terme de « tumeur du sein » désigne à la fois les tumeurs malignes et bénignes (Palazzo, 2011).

II.2. Classifications et types anatomopathologiques des cancers du sein II.2.1. Classification histologique selon l’OMS (2002-2003)

Le cancer du sein est très hétérogène. L’OMS a établit une classification officielle des cancers du sein uniquement basée sur des critères morphologiques mais, ultérieurement elle a été modifiée et prend en compte des paramètres immuno-histochimiques (Tan et Ellis, 2013).

II.2.1.1. Les cancers épithéliaux

II.2.1.1.1. Les carcinomes in situ: ils représentent 15 à 20 % des cancers du sein. Il s’agit d’une prolifération maligne de cellules restant confinées dans le système ductulo-lobulaire, sans franchissement de la membrane basale (Tavassoli et Devilee, 2003).

A. Le carcinome canalaire in situ (CCIS): représente plus de 70 % des carcinomes in situ (Gannon et al., 2013) et de manière approximative 15 à 20 % des cancers du sein (Baldi et Bard, 2008). Il est très souvent identifié lors de la mammographie, sous la forme de micro-calcification.

La prolifération s’intéresse aux canaux de petit, moyen et grand calibre (Gannon et al., 2013) (Fig.2.1(A)).

B. Le carcinome lobulaire in situ (CLIS): est une lésion rare, représentant 10 à 15 % des formes in situ et 0.5 % des cancers du sein. N’ayant pas de traduction clinique ou radiologique propre, il est généralement découvert de façon fortuite. Il est souvent multifocal voire bilatéral (Baldi et Bard, 2008) (Fig.2.1(C)).

II.2.1.1.2. Les carcinomes infiltrants, ou invasifs, dont les cellules tumorales envahissent le tissus conjonctif, générant alors un risque de métastases locorégionales ou à distance (Tavassoli et Devilee, 2003).

A. Carcinomes canalaires infiltrants (CCI): ils représentent 40 à 75% des carcinomes infiltrants. Leur aspect histologique est très varié, les cellules carcinomateuses pouvant se disposer

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en lobules ou en travées, ou bien former des tubes (il reproduit l’architecture des acini mammaires) (Tavassoli et Devilee, 2003)(Fig.2.1(B)).

B. Carcinomes lobulaires infiltrants (CLI): ils représentent 5 à 15% des carcinomes infiltrants. Macroscopiquement, ces tumeurs mal limitées, difficilement mesurables ne sont reconnues qu’à par palpation (Tavassoli et Devilee, 2003). Il faut noter de plus une association très fréquente avec des lésions de carcinome lobulaire in situ et également des formes multifocales et bilatérales. Enfin, l’évolution du carcinome lobulaire conduit souvent à des

localisations métastatiques particulières (ovaire, péritoine, méninges) (Saglier et al., 2009) (Fig.2.1(C)).

Fig.2.1. Coupes histologiques des carcinomes mammaires de type, carcinome canalaire in situ (CCIS) (A), Carcinome canalaire infiltrant (CCI) (B), Carcinome lobulaire in situ (CLIS) associé au carcinome lobulaire

infiltrant (CLI) (C) (Palazzo, 2011).

II.2.1.1.3. Carcinomes épithéliaux moins répandues

D’autres formes existent, comme le carcinome tubuleux qui représente 2% et se compose essentiellement de petits tubes à une seule couche de cellules tumorales régulières (Tavassoli et Devilee, 2003) et les carcinomes papillaires infiltrants, souvent classés comme des carcinomes canalaires infiltrants bien différenciés (Saglier et al., 2009) (Fig.2.2 (B,C)).

D’autres formes existent encore, comme le carcinome mucineux qui est une forme rare de la femme âgée, comportant de larges flaques de mucus extracellulaire, au sein desquelles flottent des ilots de cellules malignes (Chtourou et al., 2009) (Fig.2.2(A)); le carcinome médullaire définie par leur stroma qui est riche en lymphocytes (Tavassoli et Devilee, 2003) (Gannon et Cotter, 2013) (Fig.2.2(E)). Le carcinome adénoïde cystique ou cylindrome a une prolifération biphasique de petites cellules basaloides de cellules épithéliales (Baldi et Bard, 2008) (Fig.2.2(F)); le carcinome cribriforme infiltrant représente 0.8 à 3.5% de l’ensemble des cancers du sein (Tavassoli et Devilee, 2003).

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Fig.2.2. Coupes histologiques des carcinomes invasives de type, carcinome mucineux (A), carcinome tubullaire (B), carcinome papillaire (C), carcinome cribriforme (D), carcinome médullaire (E), carcinome

adénoïde cystique (F) (Palazzo, 2011).

La maladie de Paget se traduit cliniquement par une lésion persistante du mamelon, d’aspect croûteux, eczématiforme. La lésion histologique consiste en l’envahissement de l’épiderme mamelonnaire par des cellules tumorales glandulaires (Saglier et al., 2009).

Le cancer du sein inflammatoire représente 1 à 6% des cancers du sein (Vincent-Salomon et Sigal-Zafrani, 2009). Il est caractérisé par un érythème cutané pouvant s’étendre à tout le sein, une augmentation rapide du volume du sein du fait d’un important œdème cutané, réalisant le fameux aspect en « peau d’orange » (Tavassoli et Devilee, 2003).

II.2.1.2. Les carcinomes non épithéliaux

Elles sont généralement issues des autres structures du sein (tissus conjonctif, adipeux, vaisseaux sanguins ou lymphatiques), constituant alors un groupe de lésions comprenant : les sarcomes phyllodes, les sarcomes mésenchymateux ou sarcome du stroma, les angiosarcomes et les métastases intra-mammaires d’un autre cancer primitif (mélanome, tumeurs pulmonaires, du tractus digestif, de l’appareil uro-génital) (Palazzo, 2011) (Tavassoli et Devilee, 2003).

II.2.2. Classification TNM (Tumor-Node-Metastasis)

Le système d'organisation TNM (Métastase, Nœud, Tumeur), produit par les comités américain sur le cancer AJCC et UICC, est une des classifications les plus courants. Il prend en compte la taille de la tumeur primaire (T), l'état des ganglions lymphatiques régionaux axillaires (N) et la présence ou l'absence de métastases (M).

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D’une façon générale, on associe à ces trois lettres des chiffres (dont la valeur augmente quand la gravité augmente) qui varie de 0 à 4 pour le T, de 0 à 3 pour le N, et sont soit 0 soit 1 pour le M, pour classifier la maladie dans l'une des cinq stades (0, I, II, III, IV) (Gannon et al., 2013).

II.2.3. La classification Scarff-Bloom-Richardson (Le grade histopronostique SBR)

La classification histopronostique la plus utilisée actuellement est le grade de « Scarff, Bloom and Richardson » (SBR), repris par l’European Community Working group for Breast Pathology et préconisé par l’OMS.

La méthode du grading SBR consiste à évaluer trois paramètres morphologiques: La formation de tubules (degré de différenciation), le pléomorphisme nucléaire (degré d’anisonucléose) et la fréquence des mitoses (Gannon et al., 2013). Un score allant de un à trois est attribué à chacun de ces paramètres. Les différents scores sont additionnés pour obtenir :

 Grade I = score 3-5 (bien différencié),

 Grade II = score 6-7 (modérément différencié),

 Grade III = score 8-9 (peu différencié) (Saglier et al., 2009) (Fig.2.3).

Fig.2.3. Coupes histologiques des carcinomes canalaires invasives à différents grade, CCI Grade I (A), CCI Grade II (B), CCI Grade III (C) (Tavassoli et Devilee, 2003).

II.2.4. La classification ACR (American College of Radiology) Le test est constitué d'une mammographie bilatérale (face et oblique externe), les anomalies

radiologiques sont décrites selon des règles de l'American College of Radiology (ACR). Cinq classes sont décrites :

 ACR0 : nécessite une imagerie complémentaire et/ou mammographie antérieure;

 ACR1 : normal ;

 ACR2 : anomalie bénigne ;

 ACR3 : anomalie probablement bénigne qui justifie un suivi rigoureux à court terme;

 ACR4 : anomalie suspecte, une biopsie doit être réalisée ;

 ACR5 : anomalie suggérant fortement une lésion maligne (Ojeda-Fournier et Nguyen, 2009).

10 II.2.5. Classification moléculaire

Depuis quelques années, est grâce à l’utilisation des techniques génomiques à haut débit comme les puces à ADN, une nouvelle classification des cancers du sein dite « moléculaire » est apparue. Il s’agit d’une classification basée sur la génomique du cancer par conséquent, l’expression des protéines (récepteurs hormonaux, cytokératines…) permet d’affiner cette classification (Cummings et al., 2011).

 Type luminal A: ce groupe est caractérisé par le niveau d’expression le plus élevé des gènes RE (RE+), PR (PR+) et HER2 négatif (Yang et al., 2012), et de grade I ou II, avec un index de prolifération faible. Le carcinome de type tubuleux est un exemple type de cette classe moléculaire (Vincent-Salomon et Sigal-Zafrani, 2009).

 Type luminal B: ce type se distingue du type luminal A par un niveau d’expression plus faible des gènes caractérisant le type luminal A (RE+ et PR+), HER2 négatif (Nounou et al., 2015) et de grade II ou III avec fort index de prolifération, mesuré par le compte mitotique sur dix champs microscopiques ou par le niveau d’expression du KI67 (Vincent-Salomon et Sigal-Zafrani, 2009).

 Type HER2: ce type des tumeurs agressives des cancers du sein est caractérisé par une amplification de gène HER2 et /ou une surexpression de sa protéine (Shah et Osipo, 2016). Il existe deux sous-types de carcinomes HER2 : ceux qui expriment les récepteurs œstrogènes (HER2 (3+) et RE+) et ceux qui ne les expriment pas (HER2 (3+) et RE-) (Vincent-Salomon et Sigal- Zafrani, 2009).

 Carcinomes de type basal-like (triple négatifs): est caractérisé en analyse transcriptomique par un très faible niveau d’expression des gènes des RE, RP et HER2 (Nounou et al., 2015), associé à une expression forte des gènes et des protéines habituellement présentent dans la membrane basale et myoépithéliale tels que cytokératines 5, 6 et 17, R-EGF, C-KIT, SFRP1, laminine, intégrine β4, cavéoline 2, P-cadhérine et MMP (Vincent-Salomon et Sigal-Zafrani, 2009). Le carcinome de type médullaire et adénoïde cystique sont des exemples de cette classe moléculaire (Nounou et al., 2015).

 Claudin low: une classe plus récemment décrite; souvent triple négatif, mais distinct en ce qu'il existe une faible expression des protéines de jonction cellule-cellule, y compris E-cadhérine (Nounou et al., 2015).

11 II.3. Incidence et mortalité de cancer du sein

Avec plus de 1,7 million de nouveaux cas diagnostiqués chaque année dans le monde, le cancer du sein se situe au premier rang des cancers féminins et représente également la première cause de mortalité chez la femme avec plus de 522 000 décès par an dans le monde. Depuis les dernières estimations de 2008, l'incidence a augmenté de plus de 20% et la mortalité de 14%, il représente maintenant un cancer sur quatre chez les femmes (American Cancer Society, 2015).

Les taux varient entre 15 et 45 pour 100 000 en Afrique, entre 20 et 90 pour 100 000 en Amérique latine, et entre 15 et 30 pour 100 000 en Asie à l’exception de la Russie d’Asie (Fig.2.4).

Bien que l'incidence soit en augmentation dans la plupart des régions du monde, il y a d'énormes inégalités entre les pays riches et les pays pauvres. Les taux d'incidence demeurent les plus élevés dans les régions les plus développées, mais la mortalité est beaucoup plus élevée relativement dans les pays pauvres, faute de détection précoce et d'accès aux traitements (American Cancer Society, 2015).

Fig.2.4. Taux d’incidence de cancer du sein dans le monde (Globocan. IARC, 2012).

En Algérie, le premier registre de population mis en place en 1985 est celui d’Alger et ceux de Sétif et d’Oran qui ont été mis en place en 1987 et 1995 respectivement. Seuls ces premiers registres ont été validés par l’IACR; 11 autres registres de population sont en cours (Belkacémi et al., 2010).

L’incidence annuelle du cancer du sein a régulièrement augmenté depuis 1980. Elle est de 47,3 par 100 000 habitants avec 8177 nouveaux cas estimés en 2012 et une prédiction de 9147 nouveaux

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cas en 2015(Tableau 2.1), alors représente 50% de l’ensemble des nouveaux cas de cancer féminin et ainsi se situe au premier rang devant le cancer colorectal chez la femme (Globocan. IARC, 2012). L’incidence varie en fonction de l’âge de la patiente, en plus des particularités épidémiologiques, le cancer du sein est observé plus fréquemment chez les femmes jeunes par rapport aux pays occidentaux, et à des stades localement avancés. Le pourcentage d’envahissement ganglionnaire histologique, de tumeurs de haut grade et sans récepteurs hormonaux est également plus élevé (Belkacémi et al., 2010).

Tableau 2.1. L’incidence de cancer du sein en Algérie (Globocan. IARC, 2012).

Dans la wilaya de Jijel et d’après les données de service d’épidémiologie de l’hôpital Seddik Ben Yahia, le cancer du sein représente 40 à 42% des tumeurs malignes féminines. En 2014, le service a enregistré 140 nouveaux cas de cancer du sein entre 562 cas de cancer contribue à 136 cas femelles et 4 cas masculins, et en 2015, le service a signalé 119 nouveaux cas sur un ensemble de 471 malades cancéreux soit une incidence standardisée de 20 pour 100 000 femmes par an.

Devant ces statistiques alarmantes, les autorités médicales ont alors lancé une étude endémique pour déterminer les causes de cette propagation.

II.4. Etiologie et facteurs de risque

Le cancer du sein est une maladie multifactorielle. Aujourd’hui, on connaît un certain nombre de facteurs de risque mais il existe encore des incertitudes au degré de leurs implications. Ainsi une personne qui possède un ou plusieurs facteurs de risque peut ne jamais développer de cancer, inversement, il est possible qu’une personne n'ayant aucun facteur de risque soit atteinte de ce cancer (Sellal et al., 2011). Les facteurs de risque du cancer du sein sont classés habituellement en facteurs intrinsèques, et extrinsèques, liés à l’environnement et mode de vie.

II.4.1. Facteurs intrinsèques

II.4.1.1. Le sexe: est le principal facteur de risque de cancer du sein puisqu’il concerne 99 % des femmes contre 1% des hommes (Weiderpass et al., 2011).

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Le cancer du sein chez les hommes s’apparente par ses caractéristiques cliniques, histologiques et pronostiques au cancer du sein de la femme âgée (Tavassoli et Devilee, 2003). Le diagnostic se fait souvent à un stade tardif, ce qui aggrave le pronostic (Yoney et al., 2009). Les tumeurs du sein chez les hommes sont plus susceptibles d'exprimer l'œstrogène et de la progestérone et moins susceptibles de surexprimer HER2 (Nounou et al., 2015) (Sellal et al., 2011). La plupart de ces carcinomes sont canalaires invasives avec un ratio de 25:1 carcinomes canalaires in situ (Tavassoli et Devilee, 2003).

II.4.1.2. L’âge: est un facteur important dans le développement de la plupart des cancers. Dans les populations arabes, l'âge moyen de diagnostic est autour 48 ans et environ les deux tiers des femmes atteintes d'un cancer du sein sont plus jeunes que 50 ans (Chouchane et al., 2013).

Ce motif d'âge diffère de ce que rapportés chez des patients des Etats-Unis et en Europe, où l'âge moyen de diagnostic est d'environ 63 ans et seulement 25-30% des patients sont plus jeunes que 50 ans (Andersa et al., 2009).

II.4.1.3. Densité mammaire: la densité mammaire est déterminée par la proportion relative, sur un cliché mammographique, entre tissus adipeux et tissus glandulaire. Elle peut être évaluée en classes selon les types BI-RADS et quantifiée en pourcentage de la glande mammaire. Le risque relatif (RR) étant multiplié par 5 à 6 en cas de densité mammaire de type 4 (Chérel et al., 2008).

II.4.1.4. Facteurs hormonaux

Les œstrogènes sont connus depuis longtemps pour favoriser la prolifération cellulaire. Par conséquent, une exposition prolongée du tissu mammaire aux œstrogènes au cours de la vie provoque une élévation du risque d’apparition d’un cancer du sein. Dans ce contexte : une puberté précoce (< 12 ans), une ménopause tardive (> 55 ans). Par ailleurs, la nulliparité ou une première grossesse tardive (> 30 ans), absence d’allaitement et obésité post ménopausique se traduisant par une prolifération sans différenciation des cellules mammaires sur une longue durée (Montazeri et al., 2008), peuvent accroître légèrement le risque de cancer du sein. En revanche, le nombre de grossesses et l’allaitement prolongé pourraient limiter le risque de développer ce type de cancer (Weiderpass et al., 2011).

II.4.1.5. Facteurs génétiques

Dans certains cas, le cancer du sein héréditaire est lié à une mutation d’un ou les deux allèles d’un gène. Cette mutation est présente dans les cellules germinales des parents et se transmet sur un mode autosomique dominant (Economopoulou et al., 2014).

14 II.4.1.5.1. Les gènes de forte pénétrance

 Les gènes BRCA1 et BRCA2 (Breast cancer 1) et (Breast cancer 2): ont été découverts en 1994 et 1995 et ils sont localisés sur le chromosome 17 (locus 17q21) et chromosome 13 (locus 13ql2-13) respectivement (Severson et al., 2015). Ces gènes codent pour des protéines impliquées physiologiquement dans la réparation des lésions de l’ADN (Rieder et al., 2016).

Les études épidémiologiques indiquent qu'une femme porteuse d'une mutation de BRCA1 présente un risque de cancer du sein au cours de sa vie de 80 % et pour le gène BRCA2 le risque est de 50 à 85 % (Tanié et al., 2015).

 Le gène P53: localisé sur le chromosome 17p13.1 et code pour une phosphoprotéine nucléaire de 53kd qui joue un rôle régulateur négatif dans la croissance et la prolifération cellulaire.

Le gène P53 est impliqué dans environ 25 à 30 % des cas de cancers du sein à un jeune âge, en moyenne vers 36 ans (Economopoulou et al., 2014).

 Le gène PTEN: code une protéine suppresseur de tumeur, une phosphatase à double spécificité (tyrosine et sérine/thréonine) impliquée dans la régulation de la croissance en exerçant une régulation négative de la voie de signalisation de PI3K/AKT. PTEN jouerait aussi un rôle important dans l'inhibition de la migration cellulaire et dans l'inhibition des cyclines (Stemke-Hale et al., 2008).

 Le gène CDH1 (Cadherin 1): code pour l’E-Cadherines qui sont des protéines impliquées dans l'adhésion cellule-cellule dépendante du calcium. La fonction de la cadhérine E est essentielle dans le maintien d'un épithélium polarisé et différencié au cours du développement. Cette protéine joue un rôle important dans la transmission des signaux, la différenciation, l'expression génique (Economopoulou et al., 2014).

II.4.1.5.2. Les gènes à pénétrance modérée

 Le gène ATM: est localisé sur le chromosome 11q22.23. Ses rôles sont divers : il participe au contrôle du cycle cellulaire (G1 et G2), la réparation des cassures double brins et la recombinaison au cours de la méiose (Economopoulou et al., 2014).

 CHEK2 (Checkpoint kinase 2): un suppresseur de tumeur, code une protéine sérine/

thréonine kinase qui joue un rôle clé dans la transmission de signaux intracellulaires suite à son activation par phosphorylation par ATM. Une fois activée, CHEK2 phosphoryle à son tour p53 et BRCA1 pour le contrôle du cycle cellulaire (Economopoulou et al., 2014).

15 II.4.1.6. Facteurs de risque familiaux

Une femme ayant une parente au premier degré (mère, sœurs, fille et de façon moins importante le nombre de parentes au deuxième degré), ayant été diagnostiquée d'un cancer du sein présente un risque relatif de cancer du sein deux fois plus élevé. De tel regroupement des cas de cancer du sein à l'intérieur d'une même famille met en évidence le partage de facteurs de risque liés au mode de vie sans transmission héréditaires, donc il s’agit d’un cancer du sein familial (Evans et al., 1993).

II.4.1.7. Pathologies mammaires bénignes:

Certaines pathologies mammaires bénignes peuvent être considérées comme un risque de survenue d’un cancer du sein, on note l’hyperplasie canalaire ou lobulaire, lésions sclérosantes (adénose sclérosante, nodule d’Aschoff), papillome, métaplasie cylindrique, toutes nécessitent une surveillance particulière (Blay et Ray-Coquard, 2004).

II.4.2. Facteurs extrinsèques

II.4.2.1. Les traitements hormonaux exogènes:

Il s’agit essentiellement des traitements hormonaux substitutifs (THS) de la ménopause pendant plus de 10 ans apparaissent comme des facteurs de risque ainsi que la prise de contraceptifs oraux (œstro-progestative) (Irigaray et al., 2007).

II.4.2.2. L’alimentation et le mode de vie

L’alimentation et le mode de vie semblent jouer un rôle non négligeable dans l’apparition du cancer du sein. En effet, diverses études ont démontré une association entre la consommation d’alcool et le risque de cancer du sein chez la femme qui se traduisant par une augmentation du risque de 7 à 10% pour une consommation quotidienne de trois verres d’alcool (Irigaray et al., 2007). De même, une alimentation riche en graisses ainsi que l’obésité chez les femmes ménopausées représentent des facteurs de risque, en partie du fait de l’augmentation des taux sériques d’œstrogènes dans ces conditions (Reneha et al., 2008). A l’inverse, il a été montré qu’une activité physique régulière présentait des propriétés protectrices (Lynch et al., 2011).

II.4.2.3. L’exposition aux radiations ionisantes :

Cela concerne certains types de radiothérapies, notamment celle effectuée dans le cadre du traitement de la maladie de Hodgkin. Le rôle néfaste des radiations semble important lorsque l’irradiation est effectuée dans l’enfance et l’adolescence (American Cancer Society, 2015).

16 III.1. Carcinogénèse mammaire

Avant de devenir cancéreuse, les cellules épithéliales traversent une étape prénéoplasique caractérérisée par des altérations de structure visibles au microscope (dysplasie); ces changements s’échelonnent sur une longue période et deviennent de plus en plus marqués avec le temps, passant de dysplasies légères à dysplasies modérées puis sévères avant de culminer en cancer in situ. Ils deviennent finalement envahissants lorsque les cellules traversent la membrane basale.

La recherche des processus de la cancérogénèse a été un domaine d’activité très fertile, aboutit à résumer le phénomène à plusieurs phases (initiation, promotion et progression), et permis de documenter certains des mécanismes sous-jacents à ces événements. (Shah et Osipo, 2016).

III.1.1. Mécanismes cellulaires

C’est en 1997 que le terme de cellules souches cancéreuses (CSC) apparait pour la première fois. Dans les tumeurs mammaires, les CSC proviendrait directement des cellules souches normales de l’épithélium qui seraient seules le siège des altérations génétiques tumorales. Ainsi les caractéristiques de ces CSC vont être celles des cellules souches normales (Shah et Osipo, 2016), auxquelles s’ajoutent d’autres propriétés acquises à la suite des altérations génétiques, comme la proliférations continue et l’autonomie vis-à-vis de la niche environnementale dans laquelle se développent les cellules souches (Lauren et al., 2011) (Fig.3.1).

Fig.3.1. Modèle schématique d’hiérarchie épithéliales et les relations potentielles avec des sous-types de tumeurs mammaires (Visvader, 2015).

III.1.2. Mécanismes moléculaires

III.1.2.1. Amplification et surexpression des oncogènes

 l’oncogène MYC: code pour une protéine membranaire, qui se lie à l’ADN et régule l’expression de nombreux autres gènes (facteur de transcription nucléaire); il est amplifié dans plus de 30 % des cancers du sein (Faouzi et al., 2013).

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 l’oncogène HER2: code pour un récepteur de facteur de croissance proche de l’EGF;

il est amplifié et surexprimé dans 15 à 20 % des cancers du sein (Guo et al., 2016).

 Le gène CCND1: situé dans la région 11q13, code pour une protéine de la famille des cyclines (occupant un rôle central, dans la régulation du cycle cellulaire), retrouvé amplifié dans 15% des tumeurs mammaires (Li et al., 2016).

III.1.2.2. Inactivation des gènes suppresseurs de tumeur

 Les gènes BRCA 1 et BRCA 2: ce sont de très grands gènes, ceci explique que près d’un millier de mutations ponctuelles aient été rapportées pour BRCA 1 (plus de 800 mutations) et plus de 400 mutations délétères reconnues de BRCA 2 (Berliner et Fay, 2007).

 Le gène p53 : elle est en règle générale liée à une délétion d’un des allèles ou à une mutation, qui aboutit à l’inactivation de sa fonction. Ce gène présente une altération dans environ 20 à 40 % des cancers du sein (Economopoulou et al., 2014) (Knappskoga et al., 2015).

 Le gène RB: ce gène situé sur la région 13q14, semble altéré dans 15 à 30 % des cancers du sein (délétions et mutations). Le gène RB code pour une protéine dont l’état de phosphorylation détermine une liaison à des facteurs transcriptionnels modulant l’activation de plusieurs gènes intervenant dans la réplication de l’ADN (Knappskoga et al., 2015).

III.1.2.3. Les voies de signalisation impliquées dans le cancer du sein

Les avancées en biologie moléculaire ont permis de mettre en évidence un grand nombre d’aberrations génomiques du cancer du sein dans l’apoptose, cycle cellulaire, les récepteurs, jonctions d’adhérences et les adhérences focaux...etc (Guille et al., 2013). Beaucoup de ces aberrations convergent vers quelques voies de signalisation clés :

III.1.2.3.1. La voie PI3K/Akt

PI3K est un hétérodimère à activité kinase constitué d’une sous-unité régulatrice p85 et d’une sous-unité catalytique p110. Elle peut être activée directement par ErbB2 ou par l’intermédiaire de la protéine RAS. La signalisation PI3K est contre balancée par le PTEN (Stemke-Hale et al., 2008) (Fig.3.2).

La PI3K participe à la formation d’un composé lipidique membranaire, le phosphatidylinositol -3,4,5-triphosphate (PI3,4,5 P). Ce composé recrute la sérine/thréonine kinase AKT à proximité de la membrane plasmique, où elle est alors phosphorylée par la PDK1 (phosphatidylinositol 3- dependent kinase 1). L’AKT est un proto-oncogène, qui a de nombreuses cibles d’aval dont mTOR et d’autres effecteurs de l'apoptose, la prolifération cellulaire et du métabolisme telles que Bim, Bad et Mdm2. mTOR est elle-même régulée par la sérine thréonine kinase AKT par phosphorylation directe, il peut être régulé aussi par l’état nutritionnel de la cellule (Shah et Osipo, 2016).

18 III.1.2.3.2. La voie MAPK

Les groupes de MAPK les plus étudiés, sont ERK, JNK et p38 kinase. Les MAPK sont activées par une grande variété de stimulateurs différents mais, de manière générale, ERK1 et ERK2 sont préférentiellement activées en réponse aux facteurs de croissance, alors que les JNK et P38 kinases le sont par les cytokines inflammatoires et des stimulateurs de stress, allant du choc osmotique à l'exposition aux radiations ionisantes (Shah et Osipo, 2016) (Mirza et al., 2014).

Les MAPKKK sont des Ser/Thr kinases qui sont le plus souvent activées par phosphorylation et/ou par interaction avec les GTPases des familles Ras, en réponse à des signaux extracellulaires, à l’origine de la cascade des activités de phosphorylation: RAF (MAP kinase kinase kinase), MEK (Mitogen-activated Extracellular signal regulated kinase-activating Kinase) (MAP kinase kinase) et ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) (MAP kinase). ERK est ensuite transloquée dans le noyau où elle active différents facteurs de transcription de gènes impliqués dans la réplication et dans le cycle cellulaire (Shah et Osipo, 2016) (Fig.3.2).

Fig.3.2. Les voies de signalisation intracellulaire (MAPK, PI3K) (Leroy et De Cremoux, 2014).

III.1.2.3.3. Voie JAK/STAT

Les JAK sont des protéines tyrosine kinase cytoplasmiques qui contribuent à la transduction du signal de récepteurs membranaires (RTK). L'activation des kinases JAK conduit au recrutement d’un complexe de transcription STAT3 / STAT5 sur phosphotyrosines spécifiques du récepteur des cytokines. Le complexe de transcription est ensuite phosphorylée par les kinases JAK qui se traduit par la dissociation de STATS du récepteur de cytokine et de la formation des homodimères et des hétérodimères stables transloqués vers le noyau ou ils se fixent à des séquences d'ADN spécifiques

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à la région promotrice des gènes impliqués dans l'apoptose cellulaire la prolifération et la différentiation (Marotta et al., 2011). L'inhibition de ces voies est une stratégie prometteuse pour cibler les CSC de carcinome lobulaire invasive (Logan et al., 2015).

III.1.2.3.4. Voie Wnt

La signalisation Wnt canonique comprend la liaison du ligand Wnt avec le récepteur FZD (Frizzled) et d'autres co-récepteurs. L'interaction se traduit par une déstabilisation du complexe de destruction qui se compose principalement de glycogène synthase kinase 3ß (GSK3b). En raison de la déstabilisation le complexe de destruction, la β-caténine. Cette dernière peut alors être transférée dans le noyau où elle pourra activer des programmes de transcription de nombreux gènes, en particulier ceux qui codent pour des protéines nécessaires à la prolifération (cycline D1, MYC, etc) (Shah et Osipo, 2016).

III.1.2.3.5. La voie Delta/Notch

La signalisation est de type paracrine. Il y a quatre récepteurs Notch connus (Notch 1-4) et cinq ligands de Notch connus (Jagged1, Jagged2, DLL1, DLL3 et DLL4). Lors de l'interaction avec le récepteur, le ligand ubiquitinylé par une ubiquitine ligase E3 provoquant leur clivage. Le produit de clivage peut alors migrer dans le noyau pour activer la transcription de gènes cibles en inhibant l’action de répresseurs.

Les récepteurs Notch1 et Notch4 jouent un rôle important dans la formation des cellules souches cancéreuses du sein. Des résultats indiquent que le Notch4 est impliqué dans la transition des cellules souches à cellules progénitrices et Notch1 est critique pour la prolifération des progéniteurs et la différenciation luminale (Shah et Osipo, 2016).

III.2. Métastase La formation de métastases a pour origine la dissémination des cellules cancéreuses à partir de

la tumeur primaire infiltrant dans tout l’organisme via la circulation sanguine et/ou lymphatique.

Des tumeurs secondaires apparaissent alors dans des tissus distants de la tumeur primaire (Blanco et Kang, 2011). En général, dans 70 à 80% des cas, le développement métastasique débute par un envahissement des ganglions axillaires et s’étend par la suite vers le reste de l’organisme. Cette étape n’est cependant pas obligatoire, 20 à 30% des patients présentant un cancer invasif présentent des métastases distantes sans envahissement ganglionnaire (Aprelikova et al., 2016). En plus des ganglions, les organes les plus touchés par les métastases du cancer du sein sont les os (moelle osseuse), les poumons et le foie (Weigelt et al., 2005) (Bendinelli et al., 2014).

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IV. Diagnostic et traitement IV.1. Diagnostic

Les mesures de dépistage permettent de déceler un cancer à un stade précoce. La mammographie est la principale méthode pour détecter un cancer du sein avant même qu’il ne se manifeste par des symptômes. Le recours aux autres techniques d’imagerie ajoute d’autres informations concernant le type et la taille de la tumeur et seul l’examen histologique des tissus par une biopsie confirme le diagnostic.

IV.1.1 Les outils de diagnostic du cancer du sein

Il existe plusieurs outils pour établir un bon diagnostic du cancer du sein. Le médecin commence par palper la masse soupçonnée d’être cancéreuse dans le sein puis déterminer sa forme, sa taille, sa mobilité et puis l’identification de l’ampleur de la maladie.

IV.1.1.1 Diagnostic clinique: les manifestations cliniques du cancer du sein sont:

 Mastodynies : un interrogatoire soigneux précisent le type de douleur, sa rythmicité, sa localisation ainsi que d’éventuels signes associés ou facteurs de risque du cancer du sein.

 Nodule palpable : un nodule palpable que l’on peut découvrir à partir d’environ un cm de diamètre, plus ou moins profond, dur et habituellement non douloureux.

 anomalie cutanée du mamelon ou de l’aréole : la suspicion d’une maladie de Paget et une rétraction du mamelon d’apparition récente ou en dehors du mamelon et de l’aréole par la présence de signes inflammatoires cutanés, d’une fossette ou une ride creusant la surface du sein (Saglier et al., 2009).

 Ecoulement mamelonnaire : un écoulement mamelonnaire suspect (unipore, spontané, unilatéral, récidivant ou persistant, séreux ou sanglant) doit faire réaliser une mammographie.

 Adénopathies : toute adénopathie axillaire suspecte d’être métastatique doit faire réaliser un bilan sénologique complet.

 Métastase révélatrice : quelquefois, le développement de la tumeur cancéreuse peut passer totalement inaperçu, la maladie pouvant alors être révélées par la présence de lésions secondaires métastatiques (American Cancer Society, 2015).

IV.1.1.2. Diagnostic paraclinique:

La mammographie est l’examen radiologique de base qui permet d’analyser la structure mammaire. L’échographie est complémentaire, mais ne peut jamais remplacer la mammographie.

Le medecin peut demander aussi la scintimammographie (Morére et al., 2007).

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IV.1.1.3. Anatomopathologie: le prélèvement est réalisé par les techniques suivantes:

A. La ponction cytologique: lors d’un écoulement mammaire ou lors d’une découvert d’un nodule, ce dernier peut être ponctionné par une fine aiguille (Morére et al., 2007).

B. La biopsie: il s’agit d’un prélèvement de tissus ou de ganglions afin d’être examiné en anatomopathologie (micro-biopsie ou macro biopsie) (Saglier et al., 2009).

L’immunohistochimie (IHC) est une technique auxiliaire largement utilisé dans la pratique clinique dans un contexte de diagnostic différentiel pour déterminer l'invasion. Elle constitue la base de l'évaluation des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone (Gannon et al., 2013) (Fig.4.1(1)), l’ HER2 (Fig.4.1(2)) et les marqueurs de prolifération Ki-67 (Espié, 2012).

Fig.4.1. 1- Expression d’RE définie par IHC dans lobule mammaire normale (A), Négatif (B), faible positif (C) et fort positif (D). 2- Expression d’HER2 définie par IHC dans un carcinome invasif a un score 0 (A), +1

(B), +2 (C) et +3 (D) (Palazzo, 2011).

IV.1.1.4. Examens biologiques

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A. Le dosage sérique des marqueurs tumoraux

Le dosage sérique de CA15.3 et CEA permet l’évaluation des taux sanguins de certains marqueurs dans la circulation. Ce dosage est utilisé pour des fins de diagnostic ou dans le suivi des patients (Blay et Ray-Coquard, 2004).

B. Cellules tumorales circulantes

Un effort majeur est apporté de nos jours à l’identification des nouveaux biomarqueurs. Dans ce contexte, l’existence de cellules tumorales circulantes (CTC) dans le sang de certaines patientes atteintes d’un cancer du sein a fait émerger de nouvelles perspectives qui permet de suspecter la présence de métastases au moment du diagnostic et a été décrit comme un facteur de mauvais pronostic (Trecate et al., 2016) (Pødenphant, 2015).