Faut-il éradiquer Helicobacter pylori pour prévenir le cancer gastrique ?

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Jean-François BRETAGNE

Service des Maladies de l’Appareil Digestif, Hôpital Pontchaillou, 35033 Rennes Cedex

RÉSUMÉ

Bien qu’il connaisse une forte diminution de son incidence dans les pays développés, le cancer gastrique reste un problème de santé publique majeur à l’échelle mondiale. Les preuves du lien causal entre l’infection par Helicobacter pylori (H. pylori) et le cancer gastrique se sont accumulées ces dernières années, grâce à l’apport d’études épidémiologiques, au développement d’un modèle expérimental animal de cancer gastrique et à une meilleure compréhension des mécanismes biologiques de carci- nogenèse. Le risque de développer un cancer gastrique pour un individu infecté par H. pylori est faible, inférieur à 1 %. Il dépend de l’interaction entre la virulence de la souche bacté- rienne infectante et la réponse immunitaire de l’hôte génétique- ment déterminée. Les facteurs d’environnement, tels le tabac, la consommation de sel et la quantité de substances anti-oxydantes présentes dans l’alimentation, sont capables d’interférer avec H. pyloriet de moduler le risque de cancer. La preuve de l’effi- cacité de l’éradication de H. pylori à prévenir la survenue du cancer gastrique n’a pas été apportée chez l’homme, faute d’études réalisées sur de vastes populations. De plus, la description de cas de cancers gastriques après rémission complète de lymphomes gastriques de MALT par éradication de H. pylori montre les limites de la stratégie d’éradication pour prévenir le cancer. Son efficacité à faire régresser les lésions précancé- reuses gastriques – atrophie et métaplasie intestinale – est éga- lement discutable. À de multiples égards discutés dans cette revue générale, un dépistage de masse et une éradication sys- tématique de l’infection par H. pylorià des fins de prévention du cancer gastrique semble un objectif non réaliste en France. Dans l’attente d’un vaccin anti-H. pylori efficace, des mesures de santé publique et d’hygiène, notamment dans le domaine de l’alimentation, devraient permettre d’accélérer la chute de l’incidence du cancer gastrique. À l’échelon individuel, le gastroen- térologue a un rôle dans le dépistage des lésions pré-cancé- reuses gastriques et la prévention du cancer par des indications sélectives d’éradication de H. pylori.

SUMMARY

Could Helicobacter pyloritreatment reduce stomach cancer risk?

Jean-François BRETAGNE

(Gastroenterol Clin Biol 2003;27:440-452)

Despite its dramatic decline in incidence in developed countries, gastric cancer is a major public health issue in the world.

Accumulating evidence for considering H. pylori as a causal factor for gastric cancer comes from recent epidemiologic stu- dies, the advent of an animal model of gastric cancer and from new insights into the biological mechanisms for gastric carcino- genesis. The stomach cancer risk for people infected with H. pyloriis rather low, inferior to 1%. It depends on genotypic polymorphisms of both the bacterium and the host. Environ- mental risk factors such as smoking habits, salt intake, and the amount of antioxidants in diet may interfere with H. pyloriand modify the cancer risk. There is no definite clinical evidence of the benefit of eradication on cancer risk in humans due to the lack of randomized controlled studies in large populations. The occurrence of gastric adenocarcinomas in patients after com- plete remission of gastric MALT lymphoma induced by H. pylori eradication suggests also the limits of the preventive strategy against gastric cancer. Furthermore, the effectiveness of eradi- cation to reverse precancerous gastric lesions such as severe atrophy and intestinal metaplasia is questionable. For many reasons discussed in our review, population-based screening and routine eradication of H. pylori infection seem to be an unrealistic goal and cannot be recommended in France. By wai- ting for effective anti-H. pylorivaccine, public health measures such as dietary modification should be promoted to further decrease the gastric cancer incidence. On the individual basis the specialist has a role in the diagnosis of gastric precancerous lesions by endoscopy and also in the prevention of gastric can- cer by selecting indications for H. pyloritherapy.

N

euf ans après la reconnaissance par l’International Agency for Research on Cancer (IARC) [1] que Helicobacter pylori (H. pylori)était un facteur can- cérigène de l’estomac, les preuves du lien entre H. pylori et l’adénocarcinome gastrique sont encore mieux établies grâce à

l’apport d’études épidémiologiques, au développement de modèles expérimentaux animaux et à une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires de carcinogenèse gastrique où H. pyloritrouve sa place. Même si le cancer gastrique a vu son incidence fortement diminuer au cours des dernières décen- nies, le lien formellement établi entre l’infection par H. pyloriet la survenue d’adénocarcinome gastrique pose la question de son éventuelle prévention par l’éradication de H. pylori, tant à l’échelon individuel que d’une population. Dans cette revue générale, nous nous proposons de rappeler l’évolution des don- nées épidémiologiques du cancer gastrique en France et dans le monde, puis d’étudier les données récentes qui ont permis de renforcer le lien causal entre H. pyloriet adénocarcinome gastrique et enfin de discuter la place de l’éradication de H. pylori dans la stratégie de prévention du cancer gastrique.

Faut-il éradiquer Helicobacter pylori pour prévenir le cancer gastrique ?

Correspondance : J.-F. BRETAGNE, Service des Maladies de l’Appareil Digestif. Hôpital Pontchaillou. 35033 Rennes Cedex.

E-mail : jean-francois.bretagne@chu-rennes.fr

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Épidémiologie du cancer gastrique

En 2000, le nombre de cas incidents de cancer gastrique était estimé à 876 341 dans le monde et le nombre de décès à 646 567, soit la 2^ecause de mortalité par cancer après le poumon [2]. La distribution géographique de ce cancer est hétérogène ; les zones à haut risque sont caractérisées par une incidence élevée de l’ordre de 30 à 85 cas pour 10⁵ habitants pour les hommes et 15 à 40 pour 10⁵ habitants pour les femmes, exprimée en taux standardisés sur la population mondiale [3]. Ces pays incluent le Japon, la Chine, le Pérou, la Colombie et, en Europe, l’Italie et le Portugal. Les zones à faible incidence sont caractérisées par des taux d’incidence compris entre 4 et 8 pour 10⁵hommes et entre 2 et 4 pour 10⁵femmes. C’est le cas des USA où 21 500 nouveaux cas ont été recensés en 2000 [3]. La France est également un pays à incidence relativement faible avec des chiffres de 11,1 pour 10⁵hommes et de 4,5 pour 10⁵femmes en 2000, soit 7 987 cas incidents, c’est-à-dire le 8^ecancer [2]. Les dispari- tés d’incidence observées entre pays peuvent se retrouver entre différentes régions d’un même pays. Ainsi, en France, le risque relatif estimé en 1992 par région par rapport au risque national variait de 0,7 à 1,5 chez les hommes et de 0,6 à 1,5 chez les femmes [4]. L’incidence du cancer gastrique, comme celle d’autres cancers, est étroitement corrélée à l’âge [3]. Dans le registre de la Côte-d’Or, l’incidence cal- culée sur la période 1991-1995 passait chez les hommes de 14,4 pour 10⁵pour la tranche d’âge 45-54 ans à 146 pour 10⁵après 75 ans [5].

Dans la plupart des pays, l’incidence du cancer gastrique diminue [6]. En France, entre 1985 et 1995, l’incidence a diminué de 21 % chez les hommes et de 27 % chez les femmes [4]. Dans le registre de la Côte-d’Or, l’incidence a diminué de 2,3 % par an chez les hommes entre 1975 et 1995 et de 4,1 % par an chez les femmes, le ratio hommes : femmes augmentant parallèlement de 2,5 à 3,3 [5]. Au Japon, la diminution d’incidence concerne les personnes nées après 1910 [6]. Cette évolution concerne principalement le cancer distal, alors que l’incidence du cancer du cardia est notée comme stable ou en légère progression. Les résultats divergents selon les pays concernant le cardia pourraient être la conséquence de l’amalgame fait entre les adé- nocarcinomes du cardia et ceux de l’œsophage distal, ces derniers étant indiscutablement en progression dans de nombreux pays [7]. Selon l’histologie, la diminution d’incidence concerne principalement l’adénocarcinome de type intestinal et, à un moindre degré, le type diffus, l’incidence des autres tumeurs restant stable, notamment celle des cancers atypiques [5].

L’évolution de la mortalité par cancer gastrique a suivi celle de l’incidence, car le pronostic de ce cancer n’a enre- gistré que peu de progrès depuis 25 ans. C’est ainsi qu’aux USA, les taux de survie à 5 ans sont passés de 15,4 % pour la période 1974-1976 à 21,8 % pour la période 1995-1997 [3]. En France, les taux de survie à 5 ans varient de 16 à 20 % [8, 9]. En Europe, le nombre des décès par cancer gastrique a diminué de 30 % entre 1988 et 1997 [10]. En 2000, le nombre des décès était de 6 323 en France, soit 4,2 % des décès par cancer tous sexes confondus (7^e cause) [2]. Au Japon, la réduction de mortalité par cancer gastrique a été plus rapide que la diminution d’incidence du fait d’un diagnostic plus précoce lié à la mise en place de campagnes de dépistage basées sur l’endoscopie [6]. La proportion des cancers superficiels y est passée de 27,4 % en 1975 à 65,9 % en 1995 [11].

Helicobacter pylori : études épidémiologiques

C’est à partir des résultats de 3 vastes études épidémiolo- giques cas-témoins qu’en 1994, l’IARC reconnaissait H. pylori comme un cancérigène de l’estomac [12-14]. Ces études éta- blissaient que l’infection par H. pylori multipliait le risque de cancer gastrique d’un facteur compris entre 2,8 et 6,0. Le diagnostic d’infection par H. pylorireposait dans ces études sur la recherche dans le sérum des anticorps anti-H. pylori. En 1998, une méta-analyse de 19 études épidémiologiques établissait le risque relatif à 2,2 pour 5 études de cohortes (IC 95 % = 1,2- 2,4) et à 1,8 pour 14 études cas-témoins (IC 95 % = 1,2-2,8) [15]. Une autre méta-analyse publiée l’année suivante rappor- tait des résultats semblables à propos de 8 études de cohortes et de 34 études cas-témoins (odds ratio = 2,0 ; IC 95 % = 1,69- 2,45) [16]. Nous savons aujourd’hui que beaucoup de ces études ont pu minorer le risque de cancer du fait de la fré- quente disparition de H. pyloride l’estomac au moment du diagnostic de cancer gastrique, d’où une fausse négativité de la sérologie. La méta-analyse des 12 études prospectives incluant 1 228 cas de cancer gastrique et 3 406 témoins, pour les- quelles la sérologie anti-H. pylori était disponible des années avant le diagnostic de cancer, a confirmé que le risque de cancer gastrique était bien augmenté en cas d’infection (OR = 2,4 ; IC 95 % = 2,0-2,8) [17]. En considérant la topographie du cancer, le risque n’était significativement augmenté dans cette étude que pour la localisation distale (n = 762) (OR = 3,0 ; IC 95 % = 2,3-3,8), et pas pour les cancers du cardia (n = 274) (OR = 1,0 ; IC 95 % = 0,7-1,4). La prévalence de l’infection était en moyenne respectivement de 86 % et 62 % pour les cancers distaux et du cardia, vs 67 % et 63 % pour les groupes témoins correspondants [17]. Le risque de cancer distal appa- raissait d’autant plus élevé que le prélèvement sanguin servant à l’étude sérologique avait été fait longtemps avant le diagnostic de cancer (> 10 ans OR = 5,9 vs< 10 ans OR = 2,1-2,4 ; p = 0,002). L’association entre cancer distal et infection par H. pyloriétait d’autant plus forte que les patients étaient jeunes (< 50 ans ; OR = 7,1 [IC 95 % = 2,9-17,2]). Par contre, le degré de cette association ne variait pas selon le sexe. De même, pour le type histologique précisé dans 7 des 12 études, il n’y avait pas de différence significative entre les 2 types d’adénocarcinome définis selon la classification de Laurén : OR = 4,45 (IC 95 % = 2,74-7,24) pour le type intestinal et 3,39 (IC 95 % = 1,70-6,76) pour le type diffus. À partir de ces résul- tats, les auteurs estimaient la proportion de cancers distaux attribuables à H. pylorirespectivement à 65 % et 80 % dans les pays développés et en voie de développement [17]. Récem- ment, Ekström et al.[18] ont rapporté les résultats d’une étude cas-témoins réalisée à partir du Registre de la population sué- doise (1,3 million d’habitants) et montré que la recherche de marqueurs sérologiques plus sensibles, tels que les anti-corps anti-CagAdéterminés par la technique d’immunoblot, permettait de réévaluer le rôle de H. pylori dans la cancérogenèse gastrique. Dans cette étude, le risque relatif de cancer gastrique distal, ajusté sur plusieurs paramètres dont le sexe et l’âge, passait de 2,2 (IC 95 % = 1,4-3,6) quand le diagnostic d’infection ou d’absence d’infection reposait sur les résultats de la seule sérologie Elisa à 21 (IC 95 % = 8,3-53,4) lorsque l’absence d’infection était établie sur la négativité des 2 tests Elisa et immunoblot. Le risque était plus élevé pour le cancer de type diffus que le type intestinal (OR = 28,5 vs13,4). Le recours aux 2 tests permettait d’établir aussi que l’âge des patients ne jouait pas de rôle sur l’association entre H. pyloriet cancer gastrique et d’estimer la proportion des cancers gastriques de siège distal attribuables à H. pylorien Suède à 71 % [18].

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Les résultats des études cas-témoins, toujours critiquables quant au mode de sélection des témoins, se sont trouvés récem- ment confirmés par ceux d’une étude de cohorte prospective attestant du rôle de H. pyloridans la survenue des adénocarci- nomes gastriques au Japon [19]. Les auteurs ont suivi pendant 7,8 ans en moyenne 1 526 patients japonais qui souffraient à l’inclusion dans l’étude d’ulcère duodénal, d’ulcère gastrique, de dyspepsie fonctionnelle ou qui étaient simplement porteurs de polypes hyperplasiques gastriques. Parmi ces patients, 1 246 étaient infectés par H. pylori. Trente-six cas d’adénocarcinome gastrique, dont 23 de type intestinal et 13 de type diffus, furent diagnostiqués durant le suivi de la cohorte de patients initiale- ment infectés par H. pylori(2,9 %), tandis qu’aucun cas n’était observé parmi les patients non infectés. Aucun cas ne fut observé non plus chez les 253 patients ayant reçu un traitement d’éradication, mais leur suivi était plus court que celui du reste de la population. Parmi les patients infectés, les facteurs prédic- tifs de survenue d’un cancer étaient la sévérité de l’atrophie gastrique, l’existence d’une gastrite prédominante au niveau du corps et de métaplasie intestinale. Il n’y avait pas de différence d’incidence du cancer selon la pathologie présente à l’inclusion, sauf dans le groupe ulcère duodénal (n = 275) où aucun cas de cancer n’était observé [19].

Le parallèlisme habituellement observé entre la séropréva- lence de l’infection par H. pyloriet l’incidence du cancer gastrique dans un pays donné constitue un argument supplémen- taire en faveur du rôle étiologique de H. pylori dans la cancérogenèse gastrique [20]. Il existe cependant des excep- tions entre les pays ou entre les régions d’un même pays. Ainsi, en Afrique [21] et dans certains pays d’Asie (Thaïlande, Inde) [22], la relative faible incidence de cancers gastriques contraste avec la prévalence élevée d’infection. Loin de constituer une énigme, ces données soulignent le rôle d’autres facteurs qui sont aujourd’hui mieux identifiés. Il s’agit de facteurs génétiques tenant à la bactérie ou à l’hôte et de facteurs d’environnement interférant avec H. pylori.

Diversité des souches de Helicobacter pylori

De nombreuses études ont cherché à établir une relation entre les facteurs de virulence de H. pyloriet la survenue de cancer gastrique. Le principal facteur étudié a été CagA. Les études sérologiques basées sur la recherche d’anticorps anti- CagAont permis d’établir, en Europe, l’existence d’une corré- lation entre, d’une part, la séropositivité anti-CagAet, d’autre part, la survenue de cancers gastriques et aussi de lésions pré- cancéreuses, telles que l’atrophie [23, 24]. Dans la récente étude suédoise [18], le risque relatif de cancer gastrique chez les patients ayant un immunoblot CagApositif était de 68 (IC 95 % 23,7-194,6) par comparaison à des patients non infectés par H. pylori. Les études réalisées en Asie retrouvent des résul- tats différents [22, 25], probablement du fait de la très forte prévalence des souches CagA+ sur ce continent ne permettant pas d’observer des différences [26]. Par contre, dans la population américaine d’origine japonaise d’Hawaï, il a été montré récemment que le statut CagAexposait aussi au risque de cancer gastrique distal de type intestinal [27]. Les études génoty- piques réalisées à partir des souches de H. pyloriisolées chez des cancéreux gastriques ont confirmé l’implication de CagA dans la survenue de cancers gastriques en Europe [28-30] et pas sur d’autres continents [31]. Dans une étude récente ana- lysant la totalité de l’îlot de pathogénicité Cagsur des souches isolées de patients originaires de Corée et de Colombie, la même proportion d’îlots intacts (88 %) était observée quelle que soit la pathologie gastroduodénale bénigne ou maligne [32].

L’identification récente parmi les 27 gènes que renferme l’îlot de pathogénicité, de 17 gènes essentiels à la translocation de la protéine CagAdans les cellules de l’hôte, et des 14 gènes nécessaires à l’induction de la synthèse d’IL-8, permettra de mieux comprendre le rôle de Cagdans la carcinogenèse gastrique [33].

L’isolement des souches de H. pylori a conduit à étudier aussi les génotypes de VacAet à montrer la variabilité de leur distribution selon les continents [34]. Le génotype VacAs1, et plus particulièrement VacAs1m1, a été identifié en Europe comme associé au cancer gastrique [28, 29, 35]. Au Japon, le génotype VacAs1m1est très répandu et ne présente pas d’association avec le cancer gastrique [36]. La moindre fréquence du cancer gastrique en Thaïlande et en Inde pourrait s’expliquer par une plus grande prévalence du génotype m2dans ces pays [37]. Les génotypes iceAont été aussi étudiés. L’allèle vacAs1/

iceA1a été trouvé associé au cancer gastrique en Afrique du Sud [38], mais pas au Portugal [35], sachant que dans ces 2 populations les 2 génotypes iceA1et iceA2 étaient associés chez environ 40 % des patients.

Les génotypes identifiés dans certains pays comme asso- ciés au cancer gastrique (CagA, vacAs1m1, iceA1) ne semblent correspondre en fait qu’à des génotypes pro-inflammatoires, car si leur prévalence est plus élevée dans les cas de cancer que de gastrite, elle n’est pas différente entre cancer et ulcère gastroduodénal dans la plupart des études sus- citées. Ces génotypes sont associés en Europe à la survenue et à la sévérité de l’atrophie dans l’antre et/ou le corps gastrique, ainsi que de la métaplasie intestinale [39, 40]. Les génotypes carcinogènes, s’il en existe, restent à déterminer.

Un travail récent a mis en exergue le rôle des adhésines BabA qui se lient aux antigènes de groupes sanguins [41]. En Chine, dans une série de 104 patients tous porteurs du géno- type cagA+/vacAs1, le génotype babA2exposait au risque d’atrophie (OR = 7,5) et de métaplasie intestinale (OR = 7,4) localisées dans l’antre [41]. De plus, le génotype babA2était associé à une augmentation de l’index de prolifération cellulaire, sans augmentation parallèle de l’apoptose. En fait, d’autres travaux ont montré que les souches de H. pyloriposi- tives à la fois pour cagA, vacAs1 et babA2 se trouvaient associées aussi bien à la maladie ulcéreuse duodénale qu’au cancer gastrique [42].

L’avènement de la protéomique viendra compléter, sans nul doute, la connaissance des facteurs carcinogènes de H. pylori [43]. Une protéine de membrane (Hp-MP1) est un de ces can- didats [44].

Diversité génétique de la réponse de l’hôte à l’infection par Helicobacter pylori

Le type de cytokines impliquées dans l’inflammation chronique de la muqueuse gastrique en réponse à l’infection par H. pylori– INF-γ, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-1βet IL-12 – caracté- rise une réponse immune de type T helper (Th1) [45, 46]. Cette réponse Th1 semble très précoce puisqu’elle a été identifiée dès la première semaine chez le macaque infecté par H. pylori [47]. Parmi les cytokines pro-inflammatoires, l’IL-1βa été par- ticulièrement étudiée du fait de sa puissante action anti-sécré- toire gastrique acide et de l’existence d’un polymorphisme génétique du promoteur du gène IL-1Bcodant pour l’IL-1β[48].

Le gène IL-1RNcodant pour l’antagoniste du récepteur de l’IL-1 (IL-1ra) possède lui aussi un polymorphisme génétique au niveau de l’allèle penta VNTRsitué sur l’intron 2. Les relations entre cancer gastrique et certains génotypes responsables

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d’une importante production de cytokines pro-inflammatoires ont fait l’objet de plusieurs études cas-témoins. Dans une pre- mière étude conduite en Ecosse, le groupe de El-Omar [49] a étudié les relations existant entre ces génotypes d’une part et la survenue d’une hypochlorhydrie et d’une atrophie de la muqueuse gastrique d’autre part, chez les apparentés de premier degré de patients avec cancer gastrique. Ces auteurs avaient montré auparavant que la prévalence des conditions pré-cancéreuses (atrophie de la muqueuse gastrique et hypochlorhydrie) était plus élevée chez les apparentés de cancé- reux gastriques que de témoins appariés, à condition d’être infectés par H. pylori [50]. Ce premier travail montrait que l’homozygotie pour IL-1B-511/-31T+et IL-1RN*2/*2augmen- tait le risque d’hypochlorhydrie et d’atrophie gastrique respectivement d’un facteur 7,5 (IC 95 % = 1,8-31) et 2,1 (IC 95 % = 0,7-6,3) [49]. Dans le même article, les auteurs rapportaient aussi les résultats d’une étude menée dans une population polo- naise incluant 366 cas de cancer gastrique et 429 témoins appariés. Dans un modèle de régression logistique, les odds- ratios étaient de 1,6 (IC 95 % = 1,2-2,2) pour IL-1B-31T+, sans différence significative entre homozygotes et hétérozygotes, et de 2,9 (IC 95 % = 1,9-4,4) pour IL-1RN*2/*2. Selon ces auteurs [49], la proportion des cancers gastriques attribuables à l’allèle IL-1B-31T+ était de 31 % et à l’allèle IL-1RN*2 de 18 %. L’IL-1B-511T+, en déséquilibre de liaison pratiquement complet avec IL-1B-31T+, s’apparente à un marqueur de IL-1B- 31T+, sans effet direct sur l’expression de IL-1B. Plus récem- ment, Machado et al. [51] ont étudié l’association entre ce polymorphisme génétique et le cancer gastrique dans une population portugaise et confirmé l’implication des génotypes pro-inflammatoires dans la survenue des adénocarcinomes de type intestinal. Dans cette étude, les odds-ratios étaient respectivement de 2,7 (IC 95 % = 1,5-4,9) pour IL-1B-511T+et de 3,1 pour IL-1RN*2/*2(IC 95 % = 1,5-6,5). De plus, il existait une synergie entre les allèles IL-1B-511Tet IL-1RN*2, l’odds-ratio étant de 9 chez les porteurs de la double homozygotie. Dans ce travail, Machado et al.[51] estimaient à 46 % la proportion des adénocarcinomes de type intestinal liés aux allèles IL-1, mais n’observaient pas d’association entre les génotypes pro- inflammatoires de l’IL-1et la survenue des adénocarcinomes de type diffus ou les carcinomes atypiques, peut-être en raison d’effectifs insuffisants, respectivement 37 et 39 cas. Ces résul- tats pourraient aussi témoigner de mécanismes de carcinoge- nèse différents (voir ci-dessous). Le mécanisme commun qui sous-tend l’implication de certains polymorphismes génétiques est l’amplification de la réponse inflammatoire liée à l’infection par H. pyloriet l’induction d’une hypochlorhydrie qui favorise l’extension de la gastrite antrale au fundus [48].

En raison de la forte incidence des cancers gastriques au Japon, les résultats des études consacrées aux polymorphismes génétiques étaient très attendus dans ce pays. Dans une première étude incluant 155 Japonais porteurs d’une gastrite chronique active H. pylori +, Furata et al. [52] ont étudié les corrélations entre pH gastrique et les génotypes de IL-1B-511 et montré que le pH gastrique était significativement plus élevé chez les patients porteurs de l’allèle IL-1B- 511T, qu’ils soient hétérozygotes T/C (pH = 3,7 ; IC 95 % = 2,0-7,0) ou homozygotes T/T (pH = 6,8 ; IC 95 % = 3,1-7,4), comparativement aux homozygotes C/C (pH = 2,0 ; IC 95 %

= 1,4-6,8). Dans une deuxième étude, les auteurs ont étudié les relations entre les génotypes de l’IL-1Bet de l’IL-1RNchez 3 groupes de patients infectés par H. pylori (gastrite, ulcère gastrique, ulcère duodénal) et un groupe témoin non infecté par H. pylori [53]. Parmi les patients infectés, ceux porteurs du génotype IL-1B-511T/T présentaient les scores de gastrite et d’atrophie les plus élevés, les valeurs médianes de pH gastrique et du rapport PGI/PGII respectivement la plus élevée et la plus basse, c’est-à-dire in finetoutes les conditions à risque

de cancer gastrique. Les hétérozygotes IL-1B-511T/Cavaient des valeurs intermédiaires entre celles observées pour les génotypes IL-1B-511T/Tet IL-1B-511C/C. Une relation entre les modifications gastriques et l’âge n’était observée que chez les homozygotes IL-1B-511T/T, témoignant du rôle éminent de ce génotype pro-inflammatoire dans la progression de la gastrite H. pylori+ avec l’âge. Chez les patients non infectés par H. pylori, les génotypes de l’IL-1 n’avaient aucune incidence sur la physiologie et la morphologie gastrique. Quant au génotype IL-1RN*2 plus rare au Japon qu’en Europe (tableau I), il protégeait de la survenue de l’ulcère duodénal (OR = 0,23 ; IC 95 % = 0,09-0,58), condition que l’on sait elle-même protéger du cancer gastrique [54]. Le polymorphisme génétique d’autres cytokines que l’IL-1β, notamment du TNF-αet de l’IL-10, pourrait jouer un rôle et expliquer la prévalence plus élevée des cancers gastriques en Asie [55, 56]. La forte incidence des cancers gastriques au Japon pourrait s’expliquer aussi par le niveau plus faible de la sécrétion gastrique acide observée dans cette population indépendam- ment du statut H. pylori[57, 58] ou de l’exposition à certains facteurs d’environnement.

Le polymorphisme génétique d’autres facteurs que les cytokines interfère aussi avec la réponse de l’hôte. Le rôle du géno- type G/G de la myéloperoxydase, enzyme des polynucléaires neutrophiles qui amplifie le stress oxydatif en réponse à l’infection par H. pylori, a été évoqué récemment [59]. Le polymorphisme des gènes HLA de classe II qui commandent la synthèse des molécules impliquées dans la présentation des antigènes aux cellules T CD4+ pourrait être impliqué également dans la carcinogenèse gastrique [60]. Aux USA, les Caucasiens porteurs de l’allèle DQB1*0301 présentent un risque de cancer gastrique 3,2 fois plus élevé [61]. En Suède, le rôle de l’allèle DRB1*1601a été souligné, mais il semblait plus impliqué chez les patients ayant une sérologie anti-H. pylorinégative que les autres [62]. Au Japon, les rôles respectivement protecteur pour l’allèle DQA1*0102 et délétère pour l’allèle DRB1*04051 ont été aussi rapportés [63, 64].

Il semble exister une interaction entre les facteurs de virulence de H. pyloriet les génotypes pro-inflammatoires des cytokines de l’hôte. Dans un travail très récent, l’association des génotypes vacAs1et IL-1B-511Texposait au risque le plus élevé d’adénocarcinome gastrique avec un odds-ratio de 87 (IC 95 %, 11-679) [65]. Dans ce travail, les odds-ratios étaient calculés en comparant la prévalence des génotypes entre un groupe de 222 malades atteints de cancer gastrique, toutes localisations confondues, et un groupe contrôle de 136 malades porteurs de gastrite chronique sans atrophie, ni métaplasie intestinale [65].

Ces résultats demandent à être confirmés.

Tableau I. – Prévalence des génotypes pro-inflammatoires de IL-1B et IL- 1RN dans différents pays. Les résultats sont tirés des groupes contrôles d’études cas-témoins.

Tableau I. –Prevalence of pro-inflammatory genotypes of IL-1B and IL- 1RN in different countries. Data are collected from control groups in case-control studies.

Pays [réf.]

Génotypes Japon Écosse Pologne Portugal

[53] % [49] % [49] % [51] % IL-511T

Homozygotes 21 13 11 14

Hétérozygotes 50 51 39 40

Total 71 64 50 54

IL-1RN*2

Homozygotes 0,25 12 9 9

Hétérozygotes 6 44 35 38

Total 6,25 56 44 47

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Facteurs d’environnement et Helicobacter pylori

Le tabac, la consommation élevée de sel et une faible consommation de fruits et légumes sont parmi les facteurs d’environnement exposant au risque de cancer gastrique, les mieux étudiés. L’interaction entre ces facteurs d’une part et l’infection par H. pylori d’autre part est aujourd’hui mieux connue [66].

La faible consommation de sel en Afrique, où la prévalence de l’infection par H. pyloriest élevée, pourrait être une des expli- cations de la faible prévalence du cancer gastrique, énigme afri- caine [67]. À propos du tabac, Brenner et al. [68] ont mis en évidence dans une étude cas-témoins en Allemagne une interaction entre le statut fumeur et l’infection par H. pylori. Les fumeurs infectés par des souches de H. pylori CagA+présen- taient un risque relatif d’adénocarcinome gastrique distal plus élevé que les non-fumeurs : OR = 16,6 (IC 95 % = 4,3-64,2) vs OR = 6,1 (IC 95 % = 2,3-16,5), respectivement. Dans une étude de cohorte prospective suédoise incluant 32 906 personnes sui- vies entre 1974 et 1992, le risque relatif de cancer gastrique parmi les personnes infectées par H. pylori était 2,3 fois plus élevé chez les fumeurs que les non-fumeurs [69]. Une autre étude prospective réalisée en Suède a montré qu’il existait une corrélation inverse entre la quantité d’anti-oxydants consommés dans l’alimentation et le risque de cancer gastrique, qu’il soit de siège cardial ou distal (OR = 0,65 pour le quartile le plus élevé de pouvoir anti-oxydant tous sites confondus) [70]. Dans cette étude où le statut H. pyloriétait défini sur les résultats de la séro- logie Elisa anti-H. pyloriet de l’immunoblot anti-CagA, il a été montré que chez les patients infectés par H. pylori, un apport élevé en anti-oxydants réduisait le risque de cancer gastrique de 40 % (OR = 0,60 ; IC 95 % = 0,38-0,93), après ajustement sur l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle, la consommation de sel et le niveau des apports énergétiques [70]. Au Japon, l’étude de cohorte JPHC réalisée à partir de 19 304 hommes et 20 689 femmes suivis pendant 10 ans a confirmé un rôle protecteur des fruits et légumes, même consommés en petite quantité, vis-à-vis du cancer gastrique surtout de type différencié [71].

Les études d’intervention apportent elles aussi des éléments d’information sur l’interaction entre l’infection par H. pyloriet l’alimentation. L’étude réalisée en Colombie par Correa et al.

[72] dans une province à haut risque de cancer gastrique a montré qu’une supplémentation en β-carotène (30 mg/j) ou en acide ascorbique (2 x 1 g/j) permettait d’obtenir une régression de l’atrophie et de la métaplasie intestinale dans les mêmes pro- portions que le traitement d’éradication de H. pyloriaprès un suivi de 6 ans. Par contre, l’association des traitements n’aug- mentait pas la réponse en termes de régression de l’atrophie ou de la métaplasie intestinale [72]. Dans cette étude, le nombre de cas incidents de cancer gastrique était très faible. À l’inverse, l’étude ATBC réalisée en Finlande entre 1985 et 1993, et dis- posant d’un suivi moyen de 6 ans également, a montré qu’une supplémentation journalière de 50 mg d’alpha-tocophérol et de 20 mg de β-carotène ne modifiait ni l’incidence des lésions pré- cancéreuses, ni celle des cancers gastriques, dans une population d’hommes fumeurs infectés ou non infectés par H. pylori [73, 74].

Modèles animaux de cancers gastriques et Helicobacter pylori

En 1998, Wanatabe et al.[75] furent les premiers à rapporter la survenue de cancer gastrique chez la gerbille de Mongolie (Meriones unguiculatus) infectée par une unique

souche de H. pyloriisolée chez un patient porteur d’ulcère gastrique. Soixante-deux semaines après la contamination, 10 des 27 animaux (37 %) présentaient un cancer gastrique caractérisé par son type intestinal et sa topographie distale. La plupart des animaux développaient aussi au cours de l’évolution des ulcères gastriques. Au plan histologique, une hyperplasie de l’épithé- lium gastrique était constamment observée ainsi que des lésions de métaplasie intestinale dans 85 % des cas. Ce modèle a le mérite de valider la théorie de la carcinogenèse gastrique pro- posée pour le cancer de type intestinal chez l’homme. Cepen- dant, des résultats différents ont été observés dans d’autres études, à savoir une faible incidence des cancers gastriques en l’absence d’exposition simultanée à un carcinogène, tel le N-méthyl-N-nitrosourée (MNU) [76, 77] ou l’induction de cancers histologiquement peu différenciés [76]. Certaines discor- dances pourraient être le fait de l’absence de critères reproduc- tibles utilisés pour le diagnostic de cancer gastrique dans ces modèles animaux.

À ces réserves près, la gerbille semble un excellent modèle pour étudier les mécanismes de la carcinogenèse induite par H. pylori. Récemment, il a permis de montrer que l’infection par H. pyloriinduisait dès les 6^e et 12^esemaines une hypochlorhydrie associée à une hypergastrinémie, sans atrophie muqueuse concomitante [78]. Le rôle d’IL-1βdans cette hyposécrétion gastrique acide était fortement suggéré par la mise en évidence d’une augmentation du taux des ARNm d’IL-1β dans la muqueuse et de la réversibilité des anomalies sécrétoires après injection intra-péritonéale de IL-1ra [78]. Il a permis aussi de mettre en évidence le rôle de l’îlot de pathogénicité Cagdans la carcinogenèse [79].

Le modèle animal de la gerbille est particulièrement utile pour étudier la place de l’éradication de H. pyloridans la pré- vention des cancers gastriques expérimentalement induits.

Shimizu et al.[80] furent les premiers à rapporter que, chez la gerbille infectée par H. pyloriaprès avoir été exposée au MMU, le taux de cancer gastrique observé à la 50^esemaine passait de 65 % à 21 %, lorsqu’un traitement d’éradication avait été admi- nistré à la 21^esemaine. Lorsque les animaux étaient exposés au MMU après avoir été infectés par H. pylori, les taux de cancer gastrique correspondants étaient de 34 % et 9 %, respectivement. Des travaux récents ont étudié l’influence du délai entre la contamination par H. pylori et l’administration du traitement d’éradication [81]. La plupart des animaux infectés par des souches virulentes de H. pylori (TN2GF4) développaient des ulcères gastriques, une atrophie muqueuse, de la métaplasie intestinale et dans 20 % des cas un adénocarcinome gastrique.

Toutes ces lésions étaient prévenues lorsqu’un traitement d’éra- dication était administré 4 mois après l’infection, et seulement partiellement prévenues en cas de traitement administré plus tar- divement, au 8^emois [81].

Voies de la carcinogenèse gastrique et Helicobacter pylori

Différents au plan épidémiologique, les adénocarcinomes de type intestinal et diffus le sont également au plan histologique, quoique tous les deux liés à l’infection par H. pylori. En effet, la muqueuse gastrique située à distance du cancer pré- sente plus souvent des lésions d’atrophie et de métaplasie intestinale dans le cancer de type intestinal que diffus [82, 83]. La séquence atrophie-métaplasie intestinale-dysplasie-cancer semble l’apanage des adénocarcinomes de type intestinal [84, 85]. La métaplasie intestinale associée au cancer est de type incomplet II ou III, soit diffuse antro-fundique, soit de type

“Magenstraße”, c’est-à-dire étendue du cardia au pylore le long

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de la petite courbure [82]. Quant à l’atrophie associée au cancer, les études récentes confirment qu’elle est soit continue [86], soit multifocale [87], mais le plus souvent à localisation antrale et fundique. Actuellement, des auteurs allemands cherchent à valider de façon prospective que, parmi les patients infectés par H. pylori, ceux à risque de cancer gastrique sont ceux dont le score de gastrite et d’activité de la gastrite dans le fundus est au moins égal à celui de l’antre [84]. Il est intéressant de noter que ce phénotype est également associé à la survenue d’adénomes gastriques qui constituent une condition précancéreuse de l’estomac [88]. L’étude de cohorte japonaise déjà mentionnée a permis de confirmer que la gastrite prédominant sur le fundus ainsi que l’atrophie sévère et la métaplasie intestinale étaient des facteurs de risque de cancer gastrique [19]. La relative rareté de l’atrophie et de la métaplasie intestinale dans les adénocarci- nomes de type diffus témoigne de la possibilité d’une transfor- mation maligne à partir de simples lésions de gastrite, et donc de processus biologiques de carcinogenèse différents entre les 2 types de cancer [66, 85, 89] (figure 1).

De nombreux facteurs de mieux en mieux identifiés contri- buent à la carcinogenèse gastrique, notamment l’augmentation du renouvellement cellulaire sans augmentation parallèle de l’apoptose [90, 91], des altérations génétiques (mutations des gènes) ou épigénétiques (modifications de l’expression des gènes) intéressant les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs [92-94], l’instabilité des microsatellites [93, 95]. Les modifications génétiques semblent plus précoces dans le cancer de type diffus que le type intestinal, mêmes si elles sont aussi décrites au niveau des lésions précancéreuses comme la méta- plasie intestinale [96, 97], mais elles sont surtout différentes. Des mutations somatiques du gène de la E-cadhérine (CDH1)ou une hyperméthylation du promoteur de ce gène sont caractéristiques des adénocarcinomes de type diffus [98-101], tandis que, parmi les nombreuses mutations décrites au cours des cancers de type intestinal, les plus fréquentes concernent p53. Ces der- nières sont présentes dans 40 % des cancers de type intestinal, superficiels ou invasifs, alors que leur description dans les formes avancées de cancers de type diffus témoigne de formes de passage du cancer intestinal vers le type diffus (figure 1) [89, 94]. Les mutations des gènes APCet de la β-caténine sont plus rares [102]. Un déséquilibre allélique (LOH) est également observé pendant la carcinogenèse gastrique, plus fréquemment dans les cancers invasifs que superficiels, et à stade égal dans les adénocarcinomes de type intestinal que diffus [103], ce qui témoigne du rôle joué par les gènes suppresseurs de tumeurs

[104]. Parmi ces gènes, ceux commandant la synthèse des facteurs en trèfle pourraient être concernés [105, 106]. C’est en induisant un stress oxydatif [107] ou un défaut de réparation de l’ADN [108] que H. pylori serait capable d’induire toutes ces modifications génétiques.

Place de l’éradication de Helicobacter pylori dans la prévention du cancer gastrique

Si l’éradication de H. pylorisemble efficace pour prévenir le cancer gastrique expérimentalement induit chez la gerbille, la preuve directe de son efficacité n’a pas été apportée chez l’homme. Seul un essai contrôlé randomisé réalisé sur de grandes populations serait susceptible d’apporter la preuve de l’efficacité d’une stratégie de dépistage et d’éradication de l’infection par H. pylori. Ces essais annoncés par le passé [109]

tardent à voir le jour. En effet, l’étude multicentrique qui avait débuté au Japon en 1996 a dû être arrêtée en 2000 du fait de difficultés d’inclusion inhérentes au fait que la majorité des patients exigeait de recevoir le traitement d’éradication ou refu- sait de participer à l’étude [110]. Dans une récente étude ouverte japonaise où le taux de participation était de 53 %, les auteurs estimaient qu’il faudrait un suivi de 41 000 années- patients dans chacun des 2 groupes d’un essai contrôlé pour prouver l’efficacité du traitement d’éradication à réduire significativement la mortalité par cancer gastrique au Japon [111].

L’efficacité de l’éradication de H. pyloria été apportée dans une étude japonaise qui n’était malheureusement pas randomi- sée [112]. Dans ce travail, les auteurs ont comparé l’incidence des cancers gastriques métachrones parmi 132 patients suivis pendant au moins 2 ans après la résection endoscopique d’un cancer gastrique superficiel et recevant (n = 65) ou ne recevant pas (n = 67) de traitement d’éradication de H. pylori. Après un suivi moyen de 3 ans, 6 des 67 patients (9 %) n’ayant pas reçu de traitement d’éradication présentaient une récidive de cancer de type intestinal contre aucun patient dans l’autre groupe (p = 0,011) [112]. Rappelons aussi que dans l’étude de cohorte rap- portée par Uemura et al.[19], aucun des patients ayant reçu un traitement d’éradication ne devait présenter de cancer gastrique au cours du suivi, mais ce dernier était plus court que pour les autres patients.

Fig. 1 – Voies de la carcinogenèse gastrique. Différences entre adénocarcinomes de type intestinal et diffus.

Fig. 1 –Gastric carcinogenesis is different between intestinal- and diffuse-type carcinomas.

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Le manque d’études visant à prouver l’efficacité du traitement d’éradication à prévenir la survenue de cancer gastrique est compensé par le grand nombre d’études ayant étudié le devenir des conditions précancéreuses gastriques – atrophie et métaplasie intestinale – après éradication de H. pylori[79, 113- 122]. La plupart des études souffrent malheureusement d’insuf- fisances méthodologiques en rapport avec la petite taille des effectifs, le nombre insuffisant des biopsies, la durée de suivi trop courte, l’absence de randomisation ainsi que la sélection des populations étudiées. Nous avons regroupé dans le tableau II les résultats des études réalisées en dehors du cadre de l’ulcère duodénal, car cette condition semble protéger vis-à- vis du cancer gastrique [19, 54]. La plupart des études concluent à la régression partielle des lésions d’atrophie dans l’antre, voire dans le fundus, après éradication de H. pylori. Les méthodes quantitatives mesurant le nombre de glandes ou le volume occupé par celles-ci et permettant de s’affranchir du pro- blème de la reproductibilité inter-observateurs ont contribué, dans 2 études récentes [119, 120], à affirmer la régression de l’atrophie après éradication de H. pylori, notamment dans une région de Colombie à forte incidence de cancer gastrique [119]. Cependant, elles ne permettent pas toujours de faire la distinction entre ce qui relève de la régression de l’infiltrat inflammatoire d’une authentique régénération des glandes. La prise en compte des lésions de fibrose interstitielle pourrait permettre de s’affranchir de cette difficulté [123]. Le site des biopsies pourrait expliquer des différences de résultats entre les études, la petite courbure verticale étant la localisation où la régression de l’atrophie fundique semble la mieux établie [124].

Kokkola et al.[121], qui ont suivi 22 hommes atteints de gastrite fundique prédominante pendant en moyenne 7,5 ans avant et 2,5 ans après traitement d’éradication, ont rapporté une amé-

lioration des lésions d’atrophie fundique chez 77 % des patients après éradication. Ce résultat semble validé par l’élévation parallèle du taux sérique du pepsinogène I. Inversement, Anni- bale et al.[122] n’ont observé une régression des lésions d’atrophie fundique que chez 20 % des patients (8/40) 6 à 12 mois après l’éradication sans modification du taux sérique de pepsi- nogène I, mais associée à une augmentation de la sécrétion gastrique acide basale et stimulée et à une diminution de la gas- trinémie. Le fait qu’avant traitement les patients répondeurs avaient un degré d’atrophie initiale moins élevé, un score d’inflammation plus élevé, et qu’aucun d’entre eux n’avait de méta- plasie intestinale fundique, pourrait suggérer que les patients dans cette étude n’avaient pas de réelle atrophie. Dans ces cas, la correction de l’hypochlorhydrie serait liée à la régression de l’infiltrat inflammatoire [125, 126]

La régression de la métaplasie intestinale est plus rarement observée que celle de l’atrophie (tableau II). Dans leur revue exhaustive de la littérature, Hojo et al. [127] ont rapporté que l’amélioration de la métaplasie intestinale n’était observée que dans 5 des 28 études analysées. Au niveau fundique, cette régression semble exceptionnelle et apparaît à certains auteurs fort improbable [128, 129]. El-Zimaity et al.[130] ont rapporté que la progression ou la régression de la métaplasie intestinale s’observait indépendamment de la persistance de H. pylori, et que la régression n’était souvent que temporaire, suivie de la réapparition de la métaplasie lors de contrôles ultérieurs témoi- gnant de biais méthodologiques.

La question de la régression ou de la non-régression de l’atrophie ou de la métaplasie intestinale n’a probablement qu’une portée limitée, car un certain nombre de cancers gastriques, pourtant épidémiologiquement liés à H. pylori, notam-

Tableau II. – Évolution des lésions d’atrophie et de métaplasie intestinale après éradication de H. pylori. Revue de la littérature.

Tableau II. –Follow-up of gastric mucosal atrophy and intestinal metaplasia after cure of H. pylori infection.

Auteur [réf.] Année Type d’étude Pathologie Patients N Durée du suivi (mois) Critères Résultats histologiques

Farinati [113] 1998 ENC Gastrite avec dysplasie 31 36 Dysplasie Inchangée

MI Aggravée

Atrophie Aggravée

Satoh [114] 1998 ENC – 20 17 MI (A) Inchangée

MI (C) Aggravée Atrophie (A,C) Inchangée

Kyzekova [115] 1999 ENC DF 251 6 MI (A,C) Inchangée

Atrophie (A,C) Améliorée

Nardone [116] 1999 ENC DF 45 12 MI Améliorée

Atrophie (A) Améliorée

Correa [72] 2000 ECR Volontaires 852 72 MI (A) Améliorée

Atrophie (C) Améliorée

Sung [117] 2000 ECR Volontaires 226 12 Atrophie (A, C) Inchangée

avec ou sans MI (A) Améliorée

DF MI (C) Inchangée

Ohkusa [118] 2001 ENC DF 115 15 MI (A) Améliorée

MI (C) Inchangée Atrophie (A) Inchangée Atrophie (C) Améliorée

Ruiz [119] 2001 ECR Volontaires 132 72 Atrophie (A) Améliorée

Van Grieken [120] 2001 RGO 27 12 Atrophie (C) Améliorée

Kokkola [121] 2002 ENC Atrophie fundique 22 30 Atrophie (C) Améliorée

MI (C) Inchangée

Annibale [122] 2002 ENC Atrophie fundique 40 32-70 Atrophie (C) Régression

MI (C) (20 % des cas) Inchangée A = antre C = corps gastrique RGO = reflux gastro-œsophagien.

DF = dyspepsie fonctionnelle ECR = essai contrôlé randomisé ENC = essai non contrôlé MI = métaplasie intestinale.

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ment les adénocarcinomes de type diffus, ne sont généralement pas associés à des lésions d’atrophie et de métaplasie intestinale. Les modifications biologiques moléculaires observées au niveau de la muqueuse gastrique après éradication de H. pylori apparaissent dignes d’intérêt. Ainsi, a été rapportée une diminution de la prolifération cellulaire associée à une modification de l’expression de cycline D2 et de p27 [131, 132] ainsi qu’une régression des anomalies de l’ADN (aneuploïdie) et de l’expression de certains oncogènes [116].

La survenue d’adénocarcinomes gastriques chez des patients suivis après éradication de H. pylori pour lymphome gastrique du MALT suggère cependant que l’éradication de H. pyloriprésente pour le moins des limites [133]. Dans la série allemande, le suivi endoscopique de 95 patients dont le lymphome de MALT avait été mis en rémission complète par l’éra- dication de H. pylori a permis de diagnostiquer 3 cas de cancer gastrique superficiel, 4 et 5 ans après l’éradication de H. pylori[133].

Un dépistage des personnes infectées par H. pylori et leur traitement permettrait-il de prévenir le cancer gastrique ?

La mise en place d’un dépistage de masse et de l’éradica- tion systématique de H. pylori en France pose un certain nombre d’interrogations relatives : 1) à sa justification eu égard aux données épidémiologiques ; 2) aux méthodes de dépistage à mettre en œuvre (sérologie ou test respiratoire ?) ; 3) à la nécessité de contrôler l’éradication après traitement et de proposer pour 30 % de la population en échec thérapeutique un traitement de 2^eligne ; 4) à la morbidité induite par les traitements d’éradication ; 5) aux coûts des méthodes diagnostiques et des traitements de 1^reet 2^eligne ; 6) au degré de participation de la population. Parmi les effets secondaires les plus pré- occupants des traitements d’éradication, nous voudrions insis- ter sur la survenue de complications potentiellement graves de l’antibiothérapie (colites pseudomembraneuses), la modification de l’écologie bactérienne consécutive à la prescription d’antibiotiques chez un tiers de la population française, l’augmentation attendue de l’incidence du reflux gastro-œsophagien et de l’adénocarcinome de l’œsophage [134]. En ce qui concerne le coût, une étude de modélisation se basant sur la réalisation d’un dépistage par test respiratoire à l’urée-C¹³dans une population âgée de 40 à 49 ans a estimé, en Angleterre, le coût d’une année de vie sauvée à 14 200 £ [135], soit un chiffre supérieur à ceux admis pour le dépistage du cancer du sein ou du côlon par recherche de saignement occulte dans les selles. Aux USA, le coût d’une année de vie sauvée a été éva- lué à 6 264 $, avec un dépistage effectué par sérologie, mais sans vérifier le résultat des traitements d’éradication [136]. Les auteurs admettaient que le bénéfice du dépistage devait être évalué par des études cliniques. En France, nous manquons cruellement de données.

À défaut de dépistage de masse crédible, on peut s’interroger sur l’opportunité de mettre en place en France un dépista- ge ciblé. En effet, il ne faut pas perdre de vue que moins de 1 % de la population infectée par H. pyloriest susceptible de déve- lopper un cancer gastrique, y compris dans les pays à forte incidence comme le Japon où le chiffre de 0,4 % a même été avancé [134]. Le dépistage des personnes porteuses de gastrite atrophique multifocale ou fundique prédominante qui expo- sent à un risque élevé de cancer gastrique est en théorie pos- sible grâce au dosage du pepsinogène I sérique, mais son intérêt n’a pas été démontré dans des études de population

[137]. De plus, la persistance de la bactérie à ce stade évolutif de l’infection est loin d’être constante et la prévention du cancer par son éradication peut donc paraître utopique. Par contre, la surveillance endoscopique d’une telle population à risque peut aboutir à un diagnostic plus précoce du cancer [138]. Même en cas d’infection persistante, il n’est pas certain que l’éradication rende réversible un processus de carcinoge- nèse initié pendant plusieurs décades. Enfin, le dépistage du sous-groupe de personnes ayant une atrophie gastrique ne permettrait pas de prévenir les adénocarcinomes gastriques de type diffus qui sont rarement associés à l’atrophie. La prise en compte de la virulence de la bactérie ne semble pas constituer non plus une piste intéressante en France, car sans parler du coût de la stratégie, la proportion relativement élevée des souches CagA+ainsi que leur médiocre faculté à prédire l’évo- lution clinique ne permettent pas d’utiliser ce critère pour la sélection des populations à risque de cancer [139]. Le polymorphisme génétique des cytokines ne peut constituer, non plus, une méthode utile au dépistage du fait du coût et de la préva- lence élevée de ces génotypes dans la population européenne qui permet difficilement d’en faire un critère de sélection de la population (tableau I).

Le risque relatif de cancer gastrique chez les apparentés de premier degré de patients atteints de cancer gastrique est de l’ordre de 1,5 à 3 [93], et a été évalué à 4 en cas d’infection par H. pylori[140]. Ces personnes constituent donc une indication légitime du traitement d’éradication et reconnue comme telle lors de la réunion d’experts à Maastricht [141], sachant que les cas familiaux représentent environ 15 % des cancers gastriques [93].

À défaut de dépistage de masse ou ciblé réaliste, on est en droit de s’interroger sur le rôle du gastroentérologue dans la stratégie individuelle de prévention du cancer gastrique au cours de sa pratique. Au même titre qu’il devra proposer un dépistage chez les apparentés de premier degré d’un patient chez lequel il pose le diagnostic d’adénocarcinome gastrique, le gastroentérologue saura poser l’indication de traitement d’éra- dication chez des patients ayant une infection persistante et un antécédent personnel de cancer gastrique traité par résection endoscopique ou par gastrectomie partielle, mais ces cas sont rares [141]. Lors de la découverte fortuite d’une gastrite atrophique à risque en endoscopie, il semble réaliste de proposer un traitement d’éradication en cas d’infection persistante par H. pylori, sachant que dans cette circonstance l’infection est sou- vent pauci-bactérienne et peut échapper à la réalisation de biopsies. En France, l’exploration de la dyspepsie repose sur l’endoscopie, soit en première intention chez les patients âgés de plus de 45 ans, soit après échec d’un traitement empirique ou d’emblée en cas de signes d’alarme chez les patients de moins de 45 ans. La stratégie de “test and treat” prônée par les Anglo-Saxons repose avant tout sur des arguments médico-éco- nomiques non extrapolables à la France, où le coût de l’examen endoscopique est bon marché et l’accès aux soins encore aisé.

D’ailleurs, cette stratégie se justifiera d’autant moins à l’avenir que la prévalence de H. pyloriet celle des ulcères gastro-duo- dénaux iront en diminuant, et que l’efficacité des traitements d’éradication dans la dyspepsie fonctionnelle est pour le moins douteuse [142]. La question de la réalisation systématique de biopsies gastriques au cours de l’examen endoscopique d’un dyspeptique reste débattue. Les progrès de l’imagerie en endoscopie sont tels que la concordance entre macroscopie et histologie pour le diagnostic d’atrophie gastrique mériterait d’être réévaluée. La bonne concordance permettrait de ne recourir que sélectivement aux biopsies, sans remettre en cause les recom- mandations issues de la conférence de consensus française révi- sée en 1999 [143].

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Conclusion

Si le lien de causalité entre infection par H. pyloriet adéno- carcinome gastrique est bien établi, nous ne disposons pas d’études de populations apportant la preuve de l’efficacité d’un dépistage de masse et d’une éradication systématique de H.

pylori. De plus, le rapport coût-bénéfice d’une telle stratégie est totalement inconnu en France. Dans l’attente d’un vaccin anti-H.

pylori efficace, des mesures de santé publique et d’hygiène, notamment dans le domaine de l’alimentation, devraient permettre d’accélérer la chute de l’incidence du cancer gastrique.

À l’échelon individuel, le gastroentérologue a un rôle dans la stratégie de dépistage des lésions précancéreuses gastriques et la prévention du cancer gastrique.

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