Anomalies de la barrière cutanée dans la dermatite atopique : une piste pour de nouveaux traitements ?

P. A. Eigenmann C. Hauser

M.-C. Brüggen

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La dermatite atopique (DA) est une maladie inflammatoire chronique de la peau dont le diagnostic est essentiellement clinique.¹ Elle se manifeste par des poussées prurigineuses aiguës d’eczéma sur fond de xérose cutanée permanente ou par des plaques d’eczéma chronique. Un prurit invalidant, souvent associé à des troubles du som­

meil, se surajoute fréquemment aux lésions cutanées. Au cours des 30 dernières années, la DA a doublé en fréquence dans les pays industrialisés. Elle touche ac­

tuellement 2 à 10% de la population adulte mondiale et 13% des enfants en Suisse, ce qui en fait l’affection cutanée la plus fréquente chez l’enfant. 60% des enfants guérissent de l’eczéma avant l’âge adulte mais pour environ 40% d’entre eux, la DA marque le départ de la «marche atopique», une tendance à développer par la suite des allergies alimentaires, un asthme et/ou une rhinite allergique.²

fonctionsdela barrièrecutanéeintacte

La barrière cutanée intacte protège contre la perte transcutanée en eau et la pénétration de micro­organismes ou d’antigènes de l’environnement. Les lipi des et les cornéocytes (kératinocytes anucléés) de la couche cornée forment une barrière étanche et empêchent la déperdition d’eau à travers la peau. Les kéra­

tinocytes assument leur rôle de barrière antimicrobienne, notamment en main­

tenant un milieu acide et en exprimant des peptides antimicrobiens. L’interdé­

pendance de ces fonctions de protection s’illustre par l’augmentation simultanée de l’expression de lipides et de peptides antimicrobiens suite à des lésions épi­

théliales et l’observation que certains dérivés de lipides ont une activité antimi­

crobienne.³

mutations delafilaggrine

La filaggrine (flg) est une protéine que l’on retrouve dans la peau, où elle est impliquée dans le façonnement de la couche cornée et où elle contribue à des Skin barrier defects in atopic dermatitis :

new treatments ?

Atopic dermatitis (AD) is a chronic inflamma­

tory skin disorder and the most frequent skin disease in children. Skin barrier defects play a crucial role in its pathogenesis. 50% of pa­

tients suffering from AD present mutations in the filaggrin gene, coding for a key protein of the upper layer of the skin. However these mutations alone are not sufficient for disease development, suggesting that environmental factors are also of great importance in the ge­

nesis of AD. In particular skin infections fre­

quently provoke clinical exacerbations in pa­

tients suffering from AD. New insights into skin barrier dysfunctions have facilitated the development of drugs targeting the sustai­

nable restitution of the skin’s physiologic func­

tion. These agents could modify the pharma­

cological approach of AD treatments in the future.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 2453-6

La dermatite atopique (DA) est une maladie inflammatoire chro­

nique de la peau et l’affection cutanée la plus fréquente chez l’enfant en Suisse. Le dysfonctionnement de la barrière cuta­

née joue un rôle essentiel dans sa physiopathologie. Le gène de la filaggrine, une protéine clé de l’enveloppe cornée, est muté chez 20­50% des patients atteints de DA. Ces mutations ne suffisent cependant pas au développement de la maladie, ce qui suggère l’importance des facteurs environnementaux dans la genèse de la DA. Les surinfections cutanées, notamment, provoquent souvent des exacerbations cliniques. Les nouvelles connaissances sur les lacunes de la barrière cutanée ont per­

mis le développement de médicaments qui visent la restitution durable de son fonctionnement physiologique et pourraient modifier l’approche médicamenteuse de la DA dans le futur.

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le point sur…

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fonctions de protection. Le gène codant de la flg (appelé FLG) se situe sur le chromosome 1q21. Il est le siège de nombreuses mutations associées de manière significative avec un risque augmenté de DA. Parmi ces mutations, R501X et 2282del4 sont les plus importantes en Europe et provoquent une perte complète de l’expression de la flg.⁴ 14 à 56% des patients atteints de DA et 10% de la popula­

tion européenne en général ont au moins un allèle du FLG muté, ce qui augmente d’un facteur 1,3 le risque de déve­

lopper une DA. Bien qu’il soit de loin le plus important, le FLG n’est pas le seul gène associé à la DA. D’autres candi­

dats codent pour des facteurs de l’inflammation tels que certaines interleukines, des protéases ou leurs inhibiteurs.⁵

mutationsauxanomalies delabarrière Bien que le lien entre les mutations du FLG et l’eczéma atopique ait été maintes fois démontré, leur rôle exact dans la genèse du dysfonctionnement de la barrière cutanée n’est pas encore complètement élucidé.

On sait par exemple que l’absence de la flg et de ses métabolites diminue la capacité de la couche cornée à re­

tenir l’eau. Ce manque d’hydratation se manifeste par la xérose cutanée, qui est significativement associée aux mu­

tations du FLG.⁶

D’autre part, l’absence des métabolites de la flg pro­

voque une augmentation du pH dans la peau. On observe ce même phénomène suite à l’utilisation de savons alca­

lins. Le milieu basique ainsi créé favorise la colonisation par des bactéries pathogéniques et ralentit la réparation cutanée. Ces modifications constituent un environnement idéal pour certaines enzymes telles que les sérines pro­

téases, qui clivent alors de façon non contrôlée les consti­

tuants de la barrière cutanée.⁷ Certains déficits génétiques en inhibiteurs des sérines protéases, ou encore la présence de macrophages, sources de sérines protéases, peuvent également contribuer à l’activité excessive de ces enzymes au niveau cutané.^5,8 Les implications de l’absence de la flg aux anomalies de la barrière cutanée sont reprises dans la figure 1.

Différents agents inflammatoires jouent également un rôle prépondérant dans la genèse des lésions de DA. Les cytokines Th2­associées, telles que les interleukines 4 et

10, prédominent dans les lésions de DA, en particulier dans les lésions aiguës, où elles empêchent la synthèse de la flg et d’autres éléments et entravent ainsi la répara­

tion de l’enveloppe cornée.⁹

au

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,

desfacteursenvironnementaux

Quarante pour cent des porteurs de mutations du FLG ne souffrent pas d’eczéma atopique, ce qui démontre que l’expression de la DA est à la fois le résultat d’anomalies innées et de facteurs environnementaux. Parmi ces der­

niers, les acariens, les allergènes alimentaires et l’utilisa­

tion de savons alcalins ou de détergents, et en particulier les infections cutanées jouent un rôle prépondérant qui sera discuté plus loin. La contribution de ces différents facteurs environnementaux est complexe et difficile à pon­

dérer.⁸

lesquestions quirestent

De nombreuses questions restent encore à élucider au­

tour du dysfonctionnement de la barrière cutanée dans la DA. Plusieurs hypothèses sont actuellement le point de départ de nombreuses études.

Les facteurs génétiques ne suffisent pas, par exemple, à expliquer pourquoi la prévalence de la DA a doublé en 30 ans. Ce sont donc vraisemblablement en grande partie des changements dans notre environnement qui condi­

tionnent cette évolution. L’ «hypothèse de l’hygiène» s’ap­

puie sur le fait que l’exposition à certains antigènes micro­

biens est nécessaire pour le développement du système immunitaire. Leur absence pendant l’enfance, notamment en milieu urbain, favoriserait la DA et les allergies. Aucune infection n’ayant été démontrée comme «protectrice», il s’agirait en l’occurrence plutôt d’un déficit d’exposition à des microbes non pathogènes.¹⁰

La prévalence de l’asthme en association avec la DA est augmentée, ce qui soulève la question du rôle de la bar­

rière cutanée défectueuse dans la marche atopique. La flg étant absente de façon physiologique au niveau de la mu­

queuse bronchique, ceci suggère plutôt l’implication d’un processus de sensibilisation transcutanée ; la pénétration d’aéro­allergènes à travers la barrière cutanée défectueu se induirait une réponse inflammatoire de type Th2 et par conséquent l’augmentation du taux d’IgE sériques. Ceci pouvant mener à l’apparition d’un asthme ou d’une rhinite allergique.²

infectionscutanées

Les infections cutanées d’origine bactérienne, virale ou fongique touchent plus fréquemment et de manière plus sévère les patients souffrant de DA. Elles aggravent les lésions cutanées et peuvent induire de graves compli­

cations.¹¹ Parmi les nombreux germes impliqués, le sta­

phylocoque doré représente l’un des plus importants. Il colonise la peau de 90% des sujets avec une DA comparés à 5% des sujets en bonne santé et a un impact majeur sur la sévérité clinique de la DA. Les anomalies de la barrière

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Figure 1. Conséquences de l’absence de la filaggrine pour le fonctionnement de la barrière cutanée L’absence de la filaggrine (flg) génère une augmentation du pH de la peau, entraînant un ralentissement des mécanismes de réparation et favorisant la colonisation par des bactéries pathogéniques ainsi que l’activation ex- cessive d’enzymes, ce qui endommage la barrière cutanée. L’hydratation diminuée est une autre conséquence de l’absence de la flg.

qColonisation bactérienne

QMécanismes de réparation qActivité d’enzymes

dégradants qPerte en eau

transcutanée Absence de

la filaggrine

qpH

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cutanée et les infections staphylococciques s’influencent et interagissent (figure 2). Ceci contribue au phénotype de la peau sèche comportant des crevasses des patients souffrant de DA, qui favorise la vulnérabilité face aux infec­

tions. On observe par ailleurs dans la peau des patients souffrant de DA des valeurs de pH augmentées et des quan­

tités diminuées de certains acides exerçant un effet anti­

microbien puissant. Ces deux éléments favorisent la colo­

nisation staphylococcique. Malgré son impact incontesté, la barrière défectueuse n’explique que partiellement le taux élevé des infections chez les sujets atteints de DA ; les infections virales ou bactériennes de la peau touchent 7% des patients avec un psoriasis comparés aux 30% de surinfections chez des patients ayant une DA, ceci bien que le dysfonctionnement de la barrière cutanée s’observe dans les deux pathologies.¹²

recommandationsdetraitement

Les guidelines internationales, datant de 2006, classent les traitements disponibles de la DA en fonction de quatre stades de sévérité¹³ (tableau 1). Le traitement de base (sta de 1) vise à éviter la progression de la DA. Pour les stades 2 à 4, on applique en deuxième ligne soit un gluco­

corticoïde topi que, soit un inhibiteur topique de la calcineu­

rine. Les gluco corticoïdes topiques demeurent le traite­

ment symptomatique standard de la DA et une préparation de puissance 1 ou 2 est généralement suffisante hor mis lors d’exacerbations ou de lésions lichenifiées. Les inhibi­

teurs systémi ques de la calcineurine peuvent être substi­

tués aux glucocorticoïdes, la photothérapie est réservée aux poussées réfractaires de DA.

émollients

Les émollients sont classiquement utilisés pour dimi­

nuer la perte transcutanée en eau. Leur application permet de réduire l’utilisation des stéroïdes. Des résultats théra­

peutiques optimaux sont obtenus si leur application est effectuée, même en l’absence de lésions actives et si leur prescription est accompagnée d’instructions d’utilisation précises.¹²

conceptdela thérapiedela barrière La correction des anomalies de la barrière cutanée est un centre d’intérêt majeur de la recherche pharmacologi­

que de la DA. Au lieu de fournir une protection transitoire aspécifique comme l’offrent les émollients, la thérapie de la barrière vise à rétablir le fonctionnement physiologique de la barrière. Ceci permettrait idéalement de sortir du cer­

cle vicieux dysfonctionnement cutané–inflammation.^14,15

crèmesàbasedecéramides

Parmi les nouveaux agents se trouve le MAS063DP (Ato­

piclair). Ce produit combine l‘effet hydratant «classique»

des émollients avec un effet contre certaines enzymes dé­

gradantes que l’on retrouve dans la peau. Plusieurs étu des ont été effectuées chez des patients atteints d’une DA lé­

gère à modérée. Ces dernières ont démontré que l’appli­

cation du MAS063DP améliorait l’eczéma de manière si­

gnificative.^15­19 Actuellement, d’autres études cliniques de phase IV sont en cours afin de comparer l’efficacité du MAS063DP à celle d’un glucocorticoïde topique modéré.¹⁵

Une autre crème à base de céramides (EpiCeram) con­

tient un mélange des lipides­clés de la barrière cutanée physiologique (céramides, cholestérol et acides gras, avec un ratio de 3:1:1). Deux études ont comparé ce produit non seulement à un inhibiteur topique de la calcineurine,

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L’infection de la peau par le staphylocoque doré aggrave le dysfonction- nement de la barrière en stimulant l’hydrolyse de certains lipides de la couche cornée, ce qui contribue à la xérose cutanée. L’augmentation du pH, la perte en eau transcutanée et la diminution des quantités d’acides gras avec une activité antimicrobienne font partie des anomalies de la barrière cutanée observées dans la dermatite atopique. Ils favorisent tous la colonisation staphylococcique.

Aggravation du dysfonctionnement de la barrière par

• qdégradation de lipides

• qxérose cutanée

Surinfections par

• qpH

• Qacides gras avec une activité antimicrobienne

• qxérose cutanée Infection locale

par le staphylocoque

doré

Anomalies de la barrière cutanée

Stade 4 Eczéma sévère et persistant

• Traitement selon étapes 1-3

• Thérapie immunomodulatrice systémique (ciclosporine A) ou UV-thérapie Stade 3 Eczéma modéré

• Traitement selon étapes 1-2

• GCT des classes 1 ou 2 ou ICT Stade 2 Eczéma léger

• Traitement selon étape 1

• GCT des classes 1 ou 2 ou ICT Stade 1 Sécheresse de la peau

• Traitement de base : – hydratation de la peau – agents émollients

• Eviter les facteurs aggravants :

– aspécifiques : habits synthétiques ou en coton – spécifiques : allergènes alimentaires ou aériens R en cas de doute bilan allergologique Tableau 1. Recommandations de traitement pour la dermatite atopique

Les guidelines internationales, datant de 2006, classent les traitements en fonction de quatre stades de sévérité clinique différente.

GCT : glucocorticoïde topique ; ICT : inhibiteur topique de la calcineurine.

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mais également à un glucocorticoïde topique, et concluent qu’il n’y aurait pas de différence significative relative à la diminution de la sévérité de l’eczéma.^15,20

Les résultats des études cliniques ayant pour but de tester ces nouveaux traitements sont encourageants et certains auteurs postulent qu’un traitement par une crème à base de céramides pourrait représenter une option thé­

rapeutique dans le futur.¹⁴ Pourtant, davantage de preu­

ves serait nécessaire afin de déterminer la place de ces crèmes dans le traitement de la DA. Actuellement, bien que les agents cités soient enregistrés pour le traitement de la DA aux Etats­Unis et dans certains pays d’Europe, cela n’est pas encore le cas en Suisse.^15,16

mettrefinaux infections

:

traitementetprévention

Le traitement et si possible la prévention des surinfec­

tions cutanées se justifient au vu de leur rôle dans la dé­

térioration de l’eczéma. L’éradication du staphylocoque doré, en particulier, devrait être une priorité ; l’administra­

tion d’antibiotiques oraux fait d’ailleurs partie de la pra­

tique courante en cas de surinfection cutanée diffuse.^12,13,15 La place d’agents aspécifiques tels que les antiseptiques ou les habits munis d’une protection antimicrobienne est en re­

vanche plus controversée.¹⁵ Les glucocorticoïdes topiques et les rayons ultraviolets réduisent le nombre de staphy­

locoques dans la peau mais n’ont pas d’effet antimicro­

bien direct. Ils diminuent l’inflammation, qui représente un facteur favorisant de la colonisation staphylococcique.¹¹

conclusion

Le dysfonctionnement de la barrière cutanée occupe une place centrale dans la pathogenèse de la DA et les mutations du FLG y sont impliquées de manière impor­

tante. Cependant, la compréhension du rôle des mutations dans la genèse des anomalies de la barrière cutanée reste

partielle. Les facteurs environnementaux jouent un rôle pré­

pondérant dans la formation des lacunes cutanées. Parmi eux, les infections cutanées sont au premier plan dans les exacerbations cliniques. Le staphylocoque doré représente l’agent pathogène le plus commun dans la DA et interagit avec les éléments défectueux de la barrière cutanée.

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* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

Implications pratiques

L’application journalière d’émollients et l’utilisation de gluco- corticoïdes topiques lors de poussées sont le traitement classique de la dermatite atopique (DA)

Des nouveaux agents thérapeutiques mettent en pratique les connaissances sur les anomalies de la barrière cutanée. Leur objectif est de restituer une barrière intacte

Les résultats des études cliniques sont encourageants mais jusqu’à présent insuffisants pour définir la place de la «théra- pie de la barrière» dans le traitement de la DA

Le traitement et la prévention des infections dans la DA sont importants pour éviter l’aggravation de l’état cutané

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Conflits d’intérêt

Les auteurs n’ont pas de conflits d’intérêt à déclarer.

Dr Philippe A. Eigenmann Service d’allergologie pédiatrique Hôpital des enfants, HUG, 1211 Genève 14 philippe.eigenmann@hcuge.ch

Dr Conrad Hauser Merck Serono SA

Ch. des Mines 9, 1202 Genève conrad.hauser@merckserono.net Dr Marie-Charlotte Brüggen Erlensträsschen 73, 4125 Riehen brueggm4@etu.unige.ch

Adresses

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