Neuropathies chez les diabétiques

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XXII - n° 7 - septembre 2018 152

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Diabète et système nerveux : des relations complexes

Neuropathies chez les diabétiques

Neuropathies in diabetic patients

Pierre Lozeron*

* Service de physiologie clinique-explorations fonc-

tionnelles, AP-HP, Inserm UMR 965, université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, hôpital Lariboisière, Paris.

Points forts Highlights

»La neuropathie diabétique est la plus fréquente des neuropathies.

»Sa physiopathologie reste méconnue mais déborde les désordres métaboliques dus à l’hyperglycémie chronique.

»Il s’agit d’un diagnostic d’élimination devant une neuropathie sensitive longueur-dépendante.

»Il arrive qu’elle soit asymptomatique, mais elle peut aussi se compliquer de douleurs parfois rebelles et de maux perforants.

»Le traitement est surtout préventif et symptomatique.

Mots-clés : Neuropathie – Diabète – Diagnostic – Douleurs.

Diabetic polyneuropathy is the most common neuropathy.

Its pathophysiology is not fully understood but goes beyond the activation of metabolic pathways due to hyperglycemia.

It’s a diagnosis of exclusion in front of a length-dependent sensory neuropathy.

It presents as a sensory distal symmetrical neuropathy sometimes asymptomatic or on the contrary responsible for refractory pains and foot ulcers.

Preventive and symptomatic treatments are critical.

Keywords: Neuropathy – Diabetes mellitus – Diagnosis – Pains.

L e diabète est la principale cause de neuropathie dans le monde. Il représente un tiers des polyneuropathies dans les pays occidentaux (1).

La polyneuropathie distale symétrique à prédominance sensitive (PDS) est la forme de neuropathie la plus fré- quente (2). L’augmentation d’environ 50 % de la préva- lence du diabète prévue à l’horizon 2030 laisse présager une forte augmentation de celle de la neuropathie. La PDS est un enjeu majeur en termes humain et de santé publique en raison de l’association fréquente à des douleurs invalidantes et à des plaies chroniques des pieds qui s’accompagnent d’un risque d’amputation et d’un doublement de la mortalité.

La prévalence de la PDS dépend essentiellement de la durée d’évolution du diabète et de l’équilibre glycémique.

Sur des critères cliniques et électrophysiologiques, elle atteint environ 45 % à 15 ans d’évolution pour le diabète de type 1 (DT1) [2] comme celui de type 2 (DT2) [3].

Physiopathologie

Les mécanismes précis conduisant au développement de la PDS ne sont pas clairement identifiés (4).

L’âge, la durée d’évolution du diabète et l’équilibre glycémique étant les principaux facteurs favorisant la

survenue de la PDS, il a été mis au point et développé un modèle glucocentré. En cas d’hyperglycémie, le taux intracellulaire de glucose augmente et va saturer la voie de la glycolyse. D’autres voies, habituellement accessoires, sont mises en jeu. La voie des polyols conduit à la formation de sorbitol qui s’accumule dans la cellule, entraînant la diminution d’activité de la pompe Na⁺/K^+-ATPase et un ralentissement de la conduction nerveuse, puis elle conduit à l’activation de la voie de la protéine kinase C (PKC) impliquée dans l’initiation de l’inflammation, la production de radi- caux libres et le stress oxydatif cellulaire. Le sorbitol, oxydé en fructose, favorise le stress oxydatif et les phénomènes de glycation. La voie des hexosamines convertit le fructose-6-phosphate (6P), composé intermédiaire de la glycolyse, en glucose 6P puis en uridine diphosphate N-acétylglucosamine, entraî- nant une surexpression des marqueurs de l’inflammation. La production de produits terminaux de la glycation (Advanced Glycation End products [AGE]), résultat de l’association de résidus sucrés avec des acides gras et/ou des acides nucléiques et/ou des protéines dont ils modifient la fonction, est favorisée par l’hyperglycémie et les réactions oxydatives. Par l’intermédiaire de leurs récepteurs membranaires, les AGE entraînent l’activation des voies de signalisation

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intracellulaires de l’inflammation et une augmentation du stress oxydatif.

Plus récemment, d’autres pistes physiopathologiques ont été explorées. En particulier, la dyslipidémie, les composantes du syndrome métabolique (surpoids, hypertension, tabagisme, antécédents de maladie cardio vasculaire) ainsi que l’insuffisance rénale et l’ar- térite des membres inférieurs sont des facteurs de risque identifiés de PDS.

Différents arguments épidémiologiques et expéri- mentaux plaident pour une participation de la dys- lipidémie dans le développement de la neuropathie du diabète. L’oxydation du cholestérol favorise l’apoptose des neurones, et l’acide palmitique est délétère pour la croissance des cellules de Schwann. L’oxydation et/ou la glycation de lipoprotéines, telles que les LDL (Low Density Lipoprotein), induit un stress oxydatif dans le nerf sciatique et les ganglions rachidiens postérieurs.

La résistance à l’insuline des neurones des ganglions rachidiens postérieurs est corrélée à la survenue de la neuropathie et à la diminution de la repousse axonale des neurones sensitifs.

L’implication de la fonction support des cellules de Schwann est plus récente. L’hyperglycémie est responsable d’un excès de pyruvate dans la cellule de Schwann, excès qui est transporté vers l’axone par des transporteurs de monohydrates de carbone. De même, l’excès d’acides gras à très longue chaîne est métabolisé en acylcarnitine transportée vers l’axone. L’excès axonal de pyruvate et d’acylcarnitine est responsable d’une dysfonction mitochondriale.

Histologie

Elle associe des lésions des fibres nerveuses et des microvaisseaux.

Les lésions axonales sont au premier plan, entraînant la diminution progressive de la densité des fibres myéli- niques de distribution asymétrique (5), qui est similaire à ce qui est observé dans les neuropathies ischémiques.

Des signes de régénération axonale existent mais s’amoindrissent au cours de l’évolution de la maladie (6).

Quelques anomalies de la gaine de myéline (démyéli- nisation segmentaire), des régions paranodales et des segments internodaux peuvent être observées.

Les microvaisseaux endoneuraux sont de densité normale mais ils présentent des modifications morpholo- giques (microangiopathie) comme la duplication de la membrane basale et la destruction des péricytes (7). Il existe une hypoxie endoneurale mais la diminution du flux sanguin endoneural est controversée.

Présentation clinique

La PDS est une neuropathie longueur-dépendante, d’évolution lentement progressive. Elle peut être asymptomatique dans environ un tiers des cas (2) et découverte au cours d’un examen systématique ou lors de la survenue d’une complication comme un mal perforant plantaire. Les douleurs neuropathiques à type de brûlures, froid douloureux, chocs électriques, piqûres, paresthésies prédominent la nuit. Elles sont fréquentes, affectant jusqu’à 50 % des patients et retentissent sur leur qualité de vie. D’autres symp- tômes sensitifs comme des engourdissements, des paresthésies ou une perte de sensation au chaud/froid sont rapportés. À l’examen, l’atteinte des petites fibres (hypoesthésie au chaud/froid ou à la piqûre) semble la plus précoce (8). L’atteinte des grosses fibres entraîne une hypopallesthésie à prédominance distale, voire des erreurs dans le sens de position du gros orteil. Les réflexes initialement normaux s’abolissent au niveau achilléen voire rotulien. La force est normale ou très légèrement diminuée sur les releveurs des orteils et le jambier antérieur, et responsable de déformations (pieds creux, orteils en marteau, etc.).

Neuropathie dysautonomique

L’atteinte des petites fibres peut entraîner un dysfonc- tionnement du système nerveux autonome chez 20 % des patients (9) qui peut survenir dès 1 à 2 ans d’évolu- tion dans le DT1 et le DT2. La neuropathie dysautonomique est la première cause de mortalité au cours du diabète. Elle peut être asymptomatique mais quand elle est symptomatique elle peut être très invalidante.

Le spectre clinique est très large, incluant les atteintes cardiovasculaires, digestives, génito-urinaires et les anomalies de la sécrétion sudorale ou pupillaires.

Autres formes de neuropathies

D’autres formes beaucoup plus rares d’atteintes du sys- tème nerveux périphérique peuvent se rencontrer (10).

Parmi elles, on distingue les atteintes canalaires, au premier rang desquelles se trouve le canal carpien qui peut affecter jusqu’à 29 % des patients avec PDS (2).

Les autres atteintes nerveuses périphériques en rapport avec le diabète se différencient de la PDS par leur évolution spontanément résolutive malgré la possibilité de séquelles invalidantes, voire la possi- bilité de rechutes.

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Neuropathies sensitives aiguës

Observées dans le DT1 et le DT2 après plusieurs années d’évolution du diabète, leur fréquence augmente avec la vitesse de correction de la glycémie sur 3 mois, allant de 20 % pour une diminution de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) de 2 % à 97 % pour une correction de 6 %. Des douleurs très invalidantes sont au premier plan et s’associent à des troubles dysauto- nomiques. Une amélioration partielle est obtenue en 15 à 18 mois (11).

Neuropathies focales et multifocales

La neuropathie diabétique proximale est subaiguë, souvent unilatérale au début, prédominante à la partie proximale du membre inférieur. Elle survient essentiellement au cours du DT2, vers l’âge de 65 ans. L’intensité de la douleur est extrême. Elle est rapidement associée à une amyotrophie de la cuisse, une altération de l’état général avec perte de poids et un syndrome dépres- sif. La maladie est liée à une atteinte ischémique par microvascularite des nerfs symptomatiques (12). Les corticoïdes sont bénéfiques pour soulager les douleurs.

Des déficits invalidants persistent parfois.

D’autres neuropathies focales peuvent se voir comme l’atteinte radiculoplexique des membres supérieurs, les monomultinévrites (en particulier le nerf sciatique poplité externe) ou l’atteinte thoracoabdominale.

Bilan diagnostique

Comme tout patient, le diabétique peut souffrir d’une neuropathie indépendante de son diabète, qui reste un diagnostic d’élimination. Les principales causes additionnelles de neuropathie sont les traitements neurotoxiques, la consommation alcoolique, les carences vitaminiques, l’insuffisance rénale termi nale et la présence d’une gamma pathie monoclonale (13). Une carence en vitamine B12 doit être recherchée, en particulier chez les patients trai- tés par biguanides car ces médicaments altèrent l’absorption de vitamine B12.

L’électromyogramme n’est pas nécessaire pour le diagnostic et le suivi de la PDS si la présentation clinique est typique. Les principales atypies cliniques pour une PDS sont un début aigu ou subaigu, des symptômes ou signes asymétriques, un déficit moteur franc, une abolition des réflexes aux 4 membres et une atteinte proximale (14). S’ils sont présents, ils doivent faire rechercher une autre étiologie que le diabète et conduire à la réalisation d’un électroneuromyo- gramme (ENMG).

Méthodes diagnostiques

De nombreuses échelles diagnostiques de PDS ont été établies mais elles sont surtout utilisées pour les études cliniques.

En ne tenant compte que des symptômes et signes cliniques indubitables, la performance de l’examen clinique dans le diagnostic de PDS est bon (15).

Concernant le dépistage de PDS, le test au monofilament de 10 g pour étudier la sensibilité du dos du gros orteil a montré une meilleure sensibilité et spécificité que le test à la piqûre et que la sensibilité au diapason.

Cependant, le monofilament sert surtout au dépistage du pied à risque de plaies.

Traitement

Les différents axes du traitement de la PDS sont les traitements préventif, mécanistique et symptomatique.

Traitement préventif

Le bénéfice du contrôle glycémique est différent pour le DT1 et le DT2 (16).

Après un suivi moyen de 6,5 ans, l’étude DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), évaluant l’effet d’un contrôle glycémique intensif par comparaison à un contrôle glycémique standard, a montré une diminution de 60 % (69 % en prévention primaire et 57 % en secondaire) du risque de développer une neuropathie périphérique définie sur des critères robustes, cliniques et électrophysiologiques.

La transplantation d’îlots de pancréas a mis en évidence une amélioration des vitesses et des amplitudes des réponses sensitives. La densité des fibres intraépider- miques n’a pas été modifiée à 29 mois d’une double transplantation rein-pancréas dans une population de 24 patients.

L’effet du contrôle glycémique sur la prévention de la PDS est incertain au cours du DT2. Plusieurs grandes études randomisées n’ont pas établi de bénéfice statis- tique après un suivi de 2 à 5 ans. Cependant, dans l’étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) et dans l’étude ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), le contrôle glycémique intensif a mon- tré un bénéfice sur la prévalence de l’alté ration de la sensibilité vibratoire et sur la perte de la sensation au tact, respectivement.

La place du traitement des autres facteurs de risque de PDS n’est pas définie. Le contrôle de l’hypertriglycéri- démie pourrait être bénéfique sur l’ENMG et le risque d’amputations mineures.

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Traitements mécanistiques

De nombreux traitements mécanistiques potentiels ont été évalués dans la PDS. Des antioxydants, des inhibiteurs de la voie des polyols, des inhibiteurs de la PKC-β, des agents agissant sur la voie des AGE et des hexosamines n’ont pas montré de bénéfice chez l’homme (17).

Traitement symptomatique

Le soulagement des douleurs neuropathiques est souvent un des points principaux du traitement. La prise en charge doit être multidisciplinaire. Les médications doivent être adaptées aux comorbidités et au type de

douleurs (18). Le traitement des symptômes végétatifs déborde le spectre de cet article.

Autres traitements

L’exercice physique permet d’améliorer les symptômes de neuropathie diabétique et la densité des fibres nerveuses intraépidermiques (19).

Les compressions nerveuses doivent être prises en charge selon les mêmes modalités que chez les patients non diabétiques. En cas de chirurgie décompressive, la récupération semble plus lente, en particulier au niveau

du canal carpien. ■

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

1. Visser NA, Notermans NC, Linssen RS, van den Berg LH, Vrancken AF. Incidence of polyneuropathy in Utrecht, the Netherlands. Neurology 2015;84:259-64.

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7. Giannini C, Dyck PJ. Basement membrane reduplication and pericyte degeneration precede development of diabetic

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