50 | La Lettre du Sénologue • N° 79 - janvier-février-mars 2018
DOSSIER
Radiothérapie du cancer du sein
Irradiation de la chaîne mammaire interne
dans le cancer du sein
Radiotherapy of internal mammary nodes
C. Hennequin*, S. Guillerm*, L. Quero*
*Service de radiothérapie, hôpital Saint-Louis, Paris.
L’
irradiation des aires ganglionnaires dans le cancer du sein, et en particulier des ganglions de la chaîne mammaire interne (CMI), est un sujet discuté et disputé depuis des décennies.Nous proposons d’essayer d’en faire la synthèse.
Nous laissons de côté les indications de la radio- thérapie ganglionnaire après ganglion sentinelle positif sans curage complémentaire, car celles-ci posent des problèmes bien spécifiques.
Le contexte : bénéfice
de l’irradiation locorégionale après chirurgie
L’irradiation locorégionale après traitement conser- vateur ou mastectomie diminue le risque de récidive locale de près de 75 %. De ce fait, elle a également un impact sur le risque de mortalité. Cette irradiation concerne la glande mammaire ou la paroi thora- cique et, dans certains cas, les aires ganglionnaires axillaires, sus-claviculaires et mammaires internes homolatérales. Le sein ou la paroi thoracique sont les zones les plus fréquentes de récidive locale après une chirurgie sans irradiation, mais les aires ganglion- naires axillaires ou sus-claviculaires sont concernées dans près de 25 % des cas, alors que les récidives mammaires internes sont très rares.
Le taux de récidive mammaire interne étant quasi nul, la justification de l’irradiation de la CMI est l’éradication d’un sanctuaire de cellules tumorales.
Son bénéfice ne pourra s’évaluer que sur la survie sans métastases ou la survie globale. Pour qu’une irradiation prophylactique soit efficace, 3 conditions sont nécessaires (1) :
➤ il doit y avoir la persistance de cellules tumorales dans la zone irradiée, non éradiquées par la chirurgie ou les traitements systémiques ;
➤ la radiothérapie doit être efficace pour éradiquer ce sanctuaire ;
➤ il ne doit pas y avoir au moment du diagnostic de micrométastases présentes, qui ne seront pas éradiquées par le traitement systémique.
Si ces conditions ne sont pas respectées, aucun bénéfice à l’irradiation prophylactique ne sera observé. Ce qui implique qu’il faille sélectionner les patientes à haut risque d’atteinte mammaire interne, d’avoir une balistique et une dose délivrée adéquates et enfin que les patientes ne soient pas trop à risque de micrométastases. On pourrait ajouter que la toxi- cité du traitement ne doit pas contrebalancer l’effet positif potentiel en survie globale (SG). Cependant, toutes ces conditions sont difficiles à estimer en pratique courante.
Les données cliniques
Données rétrospectives
Une revue générale reprenant toutes les données publiées avant 2000 visant à évaluer l’intérêt de l’irradiation de la CMI n’a retrouvé aucun bénéfice à celle-ci. (2). Depuis cette date, plusieurs autres études ont été publiées dont les résultats sont discordants et ne permettent pas d’aboutir à une conclusion.
Essais randomisés
Trois essais randomisés ont évalué le bénéfice de l’irradiation ganglionnaire (tableau I). L’essai fran- çais (3) incluait, après mastectomie, les patientes présentant une atteinte axillaire histologique ainsi que celles atteintes d’une tumeur interne ou cen- trale et pN0. Toutes avaient subi une irradiation de la paroi et sus-claviculaire et étaient randomi- sées entre irradiation de la CMI ou non-irradiation.
Après inclusion de 1 334 patients, aucun bénéfice en
difficile de pouvoir définir précisément cette population.
» L’irradiation de la CMI est responsable d’une augmentation de la toxicité cardiaque et pulmonaire.
» Pour chaque patiente, la balance bénéfice-risque doit être évaluée individuellement, ce qui nécessite une étude dosimétrique précise dès qu’une irradiation mammaire interne est programmée.
Highlights
»The value of radiotherapy of internal mammary nodes (IMN) is still debated.
»Three randomized trials have assessed its role. The French trial did not demonstrated any benefit in survival but was underpowered. EORTC and Canadian trials showed a slight increase in specific and overall survival (1,6% - HR: 0,88) for regional RT.
»The selection for the patients for nodal RT is a crucial issue, not currently resolved.
»IMN RT could induce cardiac and pulmonary toxicities.
»For each patient, an indi- vidual evaluation of the risk- benefit balance must be made, including a dosimetric study.
Keywords
Breast cancer Radiotherapy
Internal mammary nodes SG n’a été mis en évidence. L’essai de l’EORTC (4)
a inclus 4 004 patientes qui, après un traitement conservateur (76,1 % des cas) ou une mastec- tomie, présentaient soit une tumeur pN+, soit une tumeur interne pN+ ou pN0. À noter que 44,4 % des patientes étaient pN0. Elles étaient randomisées entre irradiation mammaire interne et sus-clavicu- laire ou pas d’irradiation ganglionnaire. À 10 ans, on note une amélioration non signifi cative de la SG de 1,6 % (HR [hazard-ratio] = 0,87 ; p = 0,056) et de la survie sans récidive (SSR) de 3 % (HR = 0,89 ; p = 0,044). Le bénéfice est retrouvé quel que soit le statut ganglionnaire axillaire.
L’essai canadien MA20 (5) a inclus 1 832 patientes pN+ (90 %) ou pN- à haut risque (T3 ou T2 et moins de 10 ganglions prélevés et RE– ou grade 3 ou pré- sence d’emboles vasculaires). Il a comparé l’absence d’irradiation ganglionnaire à une irradiation sus- claviculaire, axillaire haute et mammaire interne.
On note, à 5 ans, une amélioration non significative de la SG de 1 % (HR = 0,91 ; p = 0,34), de la survie spécifique de 2 % (p = 0,11), mais une amélioration de la SSR de 5 % (HR = 0,76 ; p = 0,01).
Une méta-analyse sur les données publiées repre- nant ces 3 essais (6) confirme le bénéfice en survie de l’irradiation ganglionnaire avec un HR à 0,88 (IC95 : 0,8-0,97).
Une étude danoise (7) a évalué l’effet de l’irradia- tion de la CMI dans une cohorte prospective natio- nale de 3 071 patientes, qui présentaient un cancer du sein pN+, traité par mastectomie ou chirurgie conservatrice et une chirurgie axillaire, et une radio- thérapie du sein ou de la paroi thoracique. Seules
les patientes atteintes d’un cancer du sein droit ont reçu une irradiation mammaire interne. Avec un recul médian de 9 ans, les résultats montrent une amélioration significative de la SG de 3,7 % à 8 ans (HR = 0,82 ; p = 0,005) et une diminution signifi- cative de la mortalité par cancer du sein de 3,5 % (HR = 0,85 ; p = 0,03).
Au total, l’irradiation ganglionnaire au sens large améliore probablement la survie mais de manière marginale. Le bénéfice de l’irradiation mammaire interne isolée est encore plus discutable, mais elle pourrait améliorer la survie pour un groupe restreint de patientes qu’il reste à définir.
Peut-on sélectionner
des sous-groupes bénéficiant de l’irradiation de la CMI ?
Peut-on diagnostiquer l’atteinte de la CMI ?
L’approche classique repose sur la biopsie de la CMI. Dans une série de 663 patientes, présentant essentiellement des tumeurs centrales ou internes, U. Veronesi et al. (8) retrouvent une atteinte histo- logique dans 10,3 % des cas.
La lymphoscintigraphie permet de visualiser le ganglion sentinelle axillaire mais également un drainage tumoral mammaire interne. Celui-ci est retrouvé dans 20,4 % des cas (9), si l’injection du marqueur radioactif est réalisée en péritumoral et Tableau I. Essais randomisés comparant une irradiation ganglionnaire ou non.
Essai français EORTC MA-20 (Canada)
Nombre de patients 1 334 4 004 1 832
Chirurgie Mastectomie Tumorectomie (76 %)
Mastectomie Tumorectomie
Critères d’inclusion pN+
pN0 interne ou centrale pN+
pN0 interne ou centrale pN+
pN0 haut risque RT du bras contrôle Paroi, sus-claviculaire
et axillaire haut Sein ou Paroi
Pas de RT ganglionnaire Sein
Pas de RT ganglionnaire
RT du bras expérimental CMI Sus-claviculaire
CMI Sus-claviculaire
axillaire haut CMI
Bénéfice en SG Aucun 1,6 % 1,6 %
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Irradiation de la chaîne mammaire interne dans le cancer du sein
DOSSIER
Radiothérapie du cancer du sein
non en péri-aréolaire. Il semble également que ce soit les tumeurs profondes qui se drainent préfé- rentiellement dans la CMI, alors que les tumeurs superficielles ont un drainage axillaire. Cependant, un drainage mammaire interne ne signifie pas nécessairement une atteinte mammaire interne : en cas de ganglion sentinelle de la CMI, la biopsie de celui-ci ne s’avère positive que dans 13-17 % des cas (9, 10).
Plus récemment, l’examen de tomographie par émission de positons au [18F]-fluorodéoxyglucose a permis de diagnostiquer une atteinte mam- maire interne. Chez 216 patientes présentant un stade III, la TEP retrouve une atteinte de la CMI chez 62 patientes (28,7 %) ; une biopsie effectuée chez 31 patientes montre 4 faux positifs pour une valeur prédictive positive de 87,1 % (11).
Facteurs de risque d’une atteinte mammaire interne
À partir des données du curage mammaire interne, il a été montré que les principaux facteurs de risque d’une atteinte de la CMI sont l’atteinte ganglionnaire axillaire et la localisation interne ou centrale de la tumeur (12) [tableau II].
Ces données ont été confirmées par les études sur les biopsies de la CMI guidées par la lympho- scintigraphie. En cas de drainage mammaire interne, elle est positive chez 41 % des patientes pN+ en axil- laire et chez seulement 7,8 % des patientes pN0 (9).
Qui doit bénéficier de l’irradiation de la CMI ?
Dans les essais randomisés de l’EORTC, aucun des fac- teurs pronostiques analysés (pN, localisation tumo- rale, type histologique, récepteurs hormonaux, etc.) ne permettait de définir la population type nécessi- tant l’irradiation ganglionnaire. Dans l’essai cana- dien, ce sont préférentiellement les patientes RH– qui bénéficiaient de l’irradiation ganglionnaire, ce qui a été retrouvé également dans une étude rétro- spective coréenne (13). Dans l’essai français, seules les patientes présentant une atteinte ganglionnaire semblaient tirer bénéfice de l’irradiation mammaire interne. Enfin, dans l’étude prospective danoise, l’irradiation de la CMI paraissait essentiellement utile pour les patientes ayant plus de 4 ganglions envahis.
Définition des groupes pronostiques
À partir des données publiées et en considérant que l’irradiation de la CMI n’est utile que si elle est envahie, il semble important de distinguer plusieurs sous-groupes de patientes, dont les définitions sont résumées dans le tableau III.Toxicité de l’irradiation mammaire interne
L’irradiation des aires ganglionnaires expose à des risques de toxicité et de séquelles à long terme, cardiaques, pulmonaires et neurologiques, bien que là encore, il soit difficile de déterminer la toxicité spécifique de l’irradiation de chaque volume cible.
Dans les essais randomisés évaluant l’impact de l’irradiation ganglionnaire, une augmentation des complications pulmonaires a été notée mais sans augmentation de la toxicité cardiaque.
La toxicité cardiaque et le risque de second cancer après la radiothérapie du cancer du sein ont bien été Tableau II. Fréquence (%) de l’atteinte mammaire interne dans les séries chirurgicales
avec curage ganglionnaire (12).
Localisation tumorale Statut ganglionnaire axillaire
pN+ pN0
Interne 32-65 7-20
Centrale 29-48 0-12
Externe 22-42 3-13
Toutes localisations 28-52 4-16
Tableau III. Bénéfice de l’irradiation de la CMI par groupes prédictifs.
Groupe Définition Population
1 Sous-groupe dont le bénéfice de l’irradiation de la CMI est fort probable • Atteinte prouvée (biopsie positive) ou fortement suspecte (TEP/CT positif)
• Atteinte ganglionnaire axillaire importante (supérieur ou égale à 4 pN+), d’autant que la tumeur est centrale ou interne avec des critères d’agressivité (femme jeune, grade 3, récepteurs hormonaux négatifs, etc.) 2 Sous-groupe dont le bénéfice de l’irradiation de la CMI est probable Tumeur interne avec atteinte axillaire modérée (1-3 N+) 3 Sous-groupe dont le bénéfice de l’irradiation de la CMI est possible Tumeur externe avec atteinte axillaire modérée (1-3 pN+)
Tumeur des quadrants internes pN0 4 Sous-groupe ne bénéficiant probablement pas de l’irradiation de la CMI Tumeur externe pN0
Le risque relatif de décès d’origine cardiaque est ainsi de 1,27 (p = 0,0 001). Cependant, ces données étaient issues de séries utilisant d’anciennes tech- niques d’irradiation et l’on ignore si les nouvelles modalités d’irradiation permettent de diminuer cette incidence. Les présentations cliniques et les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont mainte- nant bien étudiés (15). Plus de 50 % des événements cardiaques surviennent après 10 ans de suivi (16).
Une corrélation précise a été ainsi montré entre la dose moyenne délivrée au cœur et la survenue d’accidents cardiovasculaires graves, avec une relation linéaire (1 % d’augmentation du risque de morbi dité cardiaque tous les 0,7 Gy) [16]. Une revue systématique a montré que cette dose cardiaque fluctuait de 0,1 à 28,6 Gy en fonction de l’ana- tomie de la patiente et de la technique de radio- thérapie (17). Il est possible que d’autres structures anatomiques soient plus spécifiquement en cause dans la toxicité cardiaque de l’irradiation, en particu- lier la coronaire droite, l’artère coronaire gauche et ses branches (circonflexe et interventriculaire anté- rieure). Ainsi, les sténoses coronariennes après une radiothérapie du cancer du sein ont une topographie bien particulière (artère coronaire, branches distales de la coronaire gauche) [18].
L’irradiation mammaire interne est en grande partie la cause de cette toxicité cardiaque (19). Dans une étude dosimétrique danoise, l’irradiation de la CMI pour les cancers du sein gauche triple la dose moyenne au cœur (7,5 versus 2,6 Gy) et multiplie par 33 la dose délivrée à l’artère interventriculaire antérieure (20).
On note également une augmentation de la fré- quence des atteintes coronaires droites et du tronc de la coronaire gauche en cas d’irradiation de la CMI (18).
Au vu de ces données, il paraît raisonnable que cette dose moyenne cardiaque n’excède pas 5 Gy pour que le risque de toxicité cardiaque soit maintenu à un niveau acceptable, surtout en cas d’association au trastuzumab ou bien en cas de doses importantes d’anthracyclines délivrées lors de la chimiothérapie adjuvante, en cas d’âge avancé et également en cas d’antécédents cardiovasculaires rapportés. Par
blement le risque de complications cardiovasculaires et doit aussi entrer en ligne de compte dans la pré- diction de la toxicité cardiaque (21).
Conclusion
L’irradiation des aires ganglionnaires dans le cancer du sein augmente probablement la SG, mais cette augmentation est vraisemblablement faible (< 1,5 % en cas d’atteinte ganglionnaire). Cependant, malgré la publication ou la présentation des 3 principaux essais randomisés réalisés sur le sujet, le débat concernant les critères qui permettraient d’iden- tifier les groupes de patientes bénéficiant de la radiothérapie de la CMI continue. Compte tenu de la toxicité cardiaque potentielle de cette irradia- tion, la Société française de radiothérapie onco- logique (SFRO) a proposé d’évaluer pour chaque patiente (22) :
➤ la probabilité d’amélioration de la survie globale et spécifique avec l’irradiation de la CMI, en clas- sant la patiente dans un des sous-groupes proposés (tableau III) ;
➤ si une irradiation est potentiellement indiquée, de réaliser un scanner dosimétrique et d’évaluer la dose moyenne cardiaque. Si celle-ci apparaît raison nable (< 4-5 Gy), de traiter la CMI, sinon soit d’améliorer la technique (utilisation de la modula- tion d’intensité, de caches cardiaques, d’un blocage respiratoire) pour baisser cette dose, soit de revoir l’indication. En cas d’association au trastuzumab, ce seuil de tolérance pourrait être abaissé à 3 Gy.
L’indication devra être appréciée au vu de cette balance bénéfice-risque. En tout état de cause, ce risque ne pourra être connu qu’après une étude dosimétrique complète et non a priori sur des critères incertains. Enfin, l’ensemble de ces données correspond à des patientes ayant eu un curage axil- laire. La conduite à tenir sur l’irradiation ganglion- naire en cas de micro- ou de macrométastases dans un ganglion sentinelle sans curage complémentaire
reste totalement ouverte. ■
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Références bibliographiques
L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Irradiation de la chaîne mammaire interne dans le cancer du sein
DOSSIER
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Références bibliographiques (suite de la page 53)
