Complications pulmonaires tardives après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (hors complications infectieuses)

La Lettre du Pneumologue • Vol. XX - n° 6 - novembre-décembre 2017 | 335

MISE AU POINT

Complications pulmonaires tardives après allogreffe

de cellules souches hématopoïétiques

(hors complications infectieuses)

Late-onset noninfectious pulmonary complications

after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation

L. Bondeelle*, V. Meignin**, A. Bergeron* ^, ***

* Service de pneumologie, AP-HP, hôpital Saint-Louis, Paris.

** Service d’anatomo-pathologie, AP-HP, hôpital Saint-Louis, Paris.

*** Équipe de biostatistiques et d’épidémiologie clinique, université Paris-Diderot Sorbonne Paris-Cité, UMR 1153 CRESS, Paris.

L es hémopathies malignes sont la principale indication d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). L’évolution des pro- cédures au cours des dernières années a permis d’accroître le nombre de patients accédant à la greffe. Les principales complications survenant après une allogreffe de CSH sont, outre la rechute de la maladie hématologique, les complications infectieuses et la réaction du greffon contre l’hôte (Graft-Versus-Host Disease [GVHD]).

Les progrès concernant la prévention et les trai- tements des complications infectieuses survenant rapidement après la greffe ont contribué à réduire la mortalité associée. Cela a conduit à l’émergence de complications tardives survenant après le troi- sième mois suivant la greffe, qui concernent diffé- rents organes, parmi lesquels les poumons.

Ces complications pulmonaires tardives non infectieuses (CPTNI) concernent jusqu’à 20 % des patients allogreffés et sont associées à une morbi- mortalité élevée. Elles peuvent impliquer l’ensemble des unités anatomiques pulmonaires : les voies aériennes, le secteur interstitiel, les vaisseaux, ainsi que la plèvre. Chacune de ces complications n’est pas spécifique de l’allogreffe de CSH et peut survenir dans d’autres conditions, comme, par exemple, la greffe pulmonaire ou les connectivites.

Le diagnostic de CPTNI peut être posé soit après l’exploration de symptômes respiratoires, soit lors de la découverte d’une dégradation fonctionnelle

au cours d’explorations fonctionnelles respiratoires (EFR), dans le cadre du suivi systématique après l’allogreffe de CSH.

Bien que la biopsie pulmonaire chirurgicale reste l’examen de référence pour caractériser les CPTNI, de moins en moins de patients en bénéficient, en raison de son caractère invasif et du développe- ment des outils diagnostiques pneumologiques non invasifs (scanner thoracique et outils micro- biologiques de biologie moléculaire permettant d’écarter la possibilité d’une infection).

Le diagnostic repose donc sur l’anamnèse clinique, l’analyse des EFR et du scanner thoracique, après avoir éliminé la possibilité d’une pathologie infectieuse.

Bronchiolite oblitérante

La bronchiolite oblitérante (BO) a été décrite pour la première fois au début des années 1980. Il s’agit de la plus fréquente des CPTNI. Son incidence varie de 2 à 26 % en fonction des critères diagnostiques retenus dans les différentes études. Le diagnostic de BO est le plus souvent posé entre le 3

et le 24

mois suivant la greffe (1).

La BO est la seule CPTNI dont le lien avec la GVHD

chronique ait été clairement établi. La physiopatho-

logie de la BO est partiellement méconnue. Une

hypothèse est que le premier événement conduisant

à la BO serait une agression de l’épithélium bron-

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A B

Figure 1. Bronchiolite oblitérante.

A. Scanner thoracique montrant un aspect en mosaïque.

B. Coupe histologique obtenue après biopsie pulmonaire : réduction de la lumière bronchiolaire consécutive à un épaississement fibreux de la paroi (hématoxyline éosine safran [HES] × 100).

Host Disease [GVHD]) extrathoracique.

» Le syndrome de bronchiolite oblitérante (SBO) est la plus fréquente des CPTNI. Son diagnostic à un stade précoce de la maladie est nécessaire pour une prise en charge optimale.

contre l’hôte pulmonaire

Pneumonie organisée Allogreffe

de cellules souches hématopoïétiques

Highlights

» Late-onset noninfectious pulmonary complications (LONIPCs) occurring after allo- geneic hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT) may involve all anatomical compo- nents of the lung.

» Most instances of LONIPC are usually associated with extrathoracic graft-versus-host disease.

» Bronchiolitis obliterans syn- drome is the most frequent LONIPC. Determining an early diagnostic strategy is a priority to allow the development of a new treatment.

Keywords

Bronchiolitis obliterans Interstitial lung disease Lung graft-versus- host disease

Organizing pneumonia Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation

chiolaire par divers facteurs, comme les traitements reçus lors du conditionnement de la greffe ou des infections respiratoires, notamment virales. Cette agression induirait une réponse inflammatoire fibro- sante inappropriée aboutissant à une réduction du calibre des petites voies aériennes (2).

Critères diagnostiques

La définition de la BO repose sur l’analyse histo- logique de la pièce de biopsie pulmonaire chirur- gicale (BPC). La biopsie objective une réduction de la lumière bronchiolaire consécutive à un épaissis- sement de la paroi bronchiolaire par le biais d’un processus inflammatoire fibrosant (figure 1). En l’absence de BPC, le diagnostic repose sur l’appa- rition d’un trouble ventilatoire obstructif (TVO) après la greffe chez un patient présentant au moins 1 manifestation extrathoracique de GVHD. Cette définition correspond au syndrome de bronchiolite oblitérante (SBO).

Le SBO a été défini de façon plus précise par le consensus du National Institutes of Health (NIH) [3]

(tableau I).

Cependant, il est de plus en plus admis que ces cri- tères ne permettent pas le diagnostic des formes précoces de BO.

Facteurs de risque

De multiples facteurs de risque de BO ont été rap- portés dans des études rétrospectives. La seule association constamment rapportée est la GVHD chronique. De nombreux autres facteurs de risque ont été proposés, avec des résultats contradictoires – certains liés au donneur, d’autres au receveur, ou encore au type de greffe.

Dans notre cohorte prospective, nous avons identifié comme facteurs de risque précoce de survenue d’une BO un déclin de 10 % du volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) au cours des 3 mois suivant la greffe, la présence d’anomalies scanographiques des petites voies aériennes, en particulier la présence de micronodules centrolobulaires 100 jours après la greffe, ainsi que la survenue d’une pneumopathie infectieuse dans les 3 mois suivant la greffe (4).

Prise en charge

Il n’existe pas à l’heure actuelle de stratégie consen-

suelle pour la prise en charge du SBO, aucun traitement

n’ayant permis la restauration intégrale de la fonction

respiratoire. Dans l’hypothèse d’une “GVHD pulmo-

naire”, si les corticoïdes sont le plus fréquemment pres-

crits, leur efficacité n’a pas été démontrée et ils sont

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MISE AU POINT

associés à de nombreux effets indésirables, notamment infectieux. Aussi, de nouvelles stratégies, plus ciblées, sont en cours d’évaluation. L’association budésonide + formotérol a montré son efficacité chez les patients ayant un SBO modéré à sévère. L’association formotérol + montélukast + azithromycine permet une épargne cortisonique (5). La transplantation pulmonaire peut être proposée à des patients sélectionnés présentant une insuffisance respiratoire chronique sévère.

Pronostic

La survenue d’un SBO est un facteur de mauvais pro- nostic de l’allogreffe de CSH. Nous ne disposons pas de marqueur prédictif fiable relatif à l’évolution de la fonction respiratoire des patients atteints de SBO. Le pronostic est d’autant plus sombre que le dévelop- pement du SBO survient tôt, dans la première année suivant la greffe. La mortalité est associée à une insuf- fisance respiratoire ou à des infections favorisées par l’intensification du traitement immunosuppresseur.

Pneumopathie interstitielle diffuse

Si le SBO est la seule complication pulmonaire attribuée à une GVHD pulmonaire, d’autres CPTNI peuvent être diagnostiquées, comme des pneumo- pathies interstitielles diffuses (PID), qui peuvent correspondre à différentes entités histologiques.

Dans notre cohorte de 40 patients, le délai de sur- venue de la PID après l’allogreffe était de 11,3 mois. La

survie médiane à 2 ans était de 61 % (4). La plupart des patients avaient développé une GVHD extrathoracique au moment du diagnostic et présentaient un trouble ventilatoire restrictif. Deux aspects scanographiques ont été identifiés : l’un montrant une prédominance de verre dépoli, et l’autre, des condensations alvéolaires (figure 2, p. 338).

Plus rarement, le développement d’une PID après une allogreffe de CSH a été décrit dans le cadre d’authen- tiques maladies auto-immunes (3).

Pneumonie organisée

La pneumonie organisée (PO) est la PID la mieux décrite (6). L’analyse histologique objective les mêmes lésions que celles décrites dans la pneumonie organisée crypto- génique (POC). Une étude a révélé une forte association entre le développement d’une PO et un antécédent de GVHD aiguë ou chronique. La présentation clinique ne diffère pas de celle de la POC : elle évoque une pneumo- pathie infectieuse aiguë, subaiguë, ou non résolutive malgré un traitement antimicrobien à large spectre. Le scanner thoracique révèle des opacités en verre dépoli et des condensations alvéolaires. Dans la majorité des cas, le traitement par corticoïdes permet la stabilisa- tion, voire la régression, des lésions, avec un risque de rechute à la décroissance des corticoïdes.

Fibroélastose pleuroparenchymateuse Il s’agit d’une complication récemment décrite, dont la prévalence, récemment estimée à 0,28 % chez les Tableau I. Critères diagnostiques du syndrome de bronchiolite oblitérante (3).

Absence d’infection respiratoire

Présence d’un trouble ventilatoire obstructif

- Rapport VEMS/CV < 0,7 ou inférieur au 5

percentile de la valeur prédite (en utilisant la meilleure valeur entre celle de la capacité vitale forcée et celle de la capacité vitale lente)

Apparition d’un déclin du VEMS

- VEMS < 75 % de la valeur théorique (sans retour à la normale après inhalation de bronchodilatateur) - Ou déclin du VEMS de plus de 10 % en moins de 2 ans

Signes d’atteinte des voies aériennes distales

- VR > 120 % de la valeur théorique ou du rapport VR/CPT > 90 %

- Ou au moins 1 des anomalies suivantes visualisée sur le scanner thoracique : perfusion en mosaïque, bronchectasies, épaississement bronchique et micronodules centrolobulaires

Manifestation de réaction du greffon contre l’hôte chronique extrathoracique

CPT : capacité pulmonaire totale ; CV : capacité vitale ; CVF : capacité vitale forcée ; CVL : capacité vitale lente ; VEMS : volume expiratoire maximal en une seconde ; VR : volume résiduel.

Le diagnostic de syndrome de bronchiolite oblitérante peut être retenu en présence des 4 premiers critères ou en présence des 3 premiers critères associés

au cinquième (présence d’une réaction du greffon contre l’hôte chronique extrathoracique).

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A B

Figure 2. Pneumopathie interstitielle diffuse survenant après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

A. Phénotype avec prédominance de condensations alvéolaires.

B. Phénotype avec prédominance d’opacités en verre dépoli.

Figure 3. Aspect scanographique d’une fi broélastose pleuroparenchymateuse (asymétrique) caractérisée par une fi brose apicale, des bronchectasies de trac- tion et un épaississement pleural entraînant une diminution du volume pulmonaire.

patients ayant reçu une allogreffe de CSH, est pro- bablement sous-évaluée. Elle est parfois très tardive.

Sa physiopathologie n’est pas connue. Le lien avec une GVHD n’est pas établi, ce d’autant plus qu’un cas survenu après une autogreffe de CSH a été rapporté (7) . De façon intéressante, dans tous les cas rapportés, des lésions histologiques de BO étaient associées à celles de fi broélastose pleuropulmonaire (FEPP).

Un trouble ventilatoire restrictif ou mixte (dans le cadre de l’association à la BO) est objectivé sur les EFR. Les anomalies scanographiques sont fortement évocatrices, associant une fi brose des lobes supérieurs à un épaississement pleural et sous-pleural (fi gure 3) .

Il n’existe pas de traitement médical efficace, et la transplantation pulmonaire, lorsqu’elle est possible, est actuellement la seule option théra- peutique.

Autres PID

Toutes les entités décrites par la nouvelle classi- fi cation de l’American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) de 2013, excepté la pneumonie interstitielle commune (PIC), ont été rapportées dans les suites d’une allogreffe de CSH (8) . La question de savoir s’il s’agit d’entités indépendantes spécifi ques ou s’il existe un conti- nuum lésionnel n’est pas tranchée.

Syndrome de fuite d’air pulmonaire (air-leak syndrome)

Cette entité comprend la survenue d’un pneumo- thorax, d’un pneumomédiastin, ou encore d’un emphysème sous-cutané, dont la prévalence est de 0,83-5,70 % (9) . Elle s’associe dans 80 à 100 % des cas à une autre CPTNI (notamment une FEPP). Ce type de complication grève le pronostic de façon majeure : la survie est de 45 % à 1 an et de 15 % à 3 ans.

Atteinte vasculaire

La dysfonction endothéliale après une allogreffe

de CSH a été décrite au sein de plusieurs organes

(le rein et le foie, en particulier). L’atteinte vasculaire

pulmonaire a été décrite récemment, principalement

chez des enfants et de jeunes adultes.

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MISE AU POINT

Sa physiopathologie n’est pas clairement élucidée, mais il semble que l’agression endothéliale soit liée au conditionnement (chimiothérapie ou irradiation corporelle totale) ou à la présence d’une GVHD aiguë (10). Les analyses histologiques révèlent des associations entre atteintes capillaire, veinulaire et artériolaire. Des questions subsistent sur l’exis- tence d’entités spécifiques coexistantes ou bien d’un continuum lésionnel. L’incidence exacte est inconnue, mais il s’agit de complications rares. Les données de la littérature font état de différentes atteintes.

Maladie veino-occlusive

Sa présentation clinique est comparable à celle d’un œdème pulmonaire. En dehors du cadre de l’allogreffe, le pronostic de cette maladie est très mauvais. De façon surprenante, dans une étude réalisée en 2016, la moitié des sujets ayant subi une allogreffe de CSH pour lesquels le diagnostic de maladie veino- occlusive pulmonaire a été posé ont répondu à la corticothérapie (5).

Microangiopathie thrombotique pulmonaire

Elle a été décrite après allogreffe de CSH et peut coexister avec la maladie veino- occlusive. Elle est beaucoup plus rare que la microangiopathie throm- botique rénale (11).

Maladie thromboembolique veineuse Une méta-analyse a estimé à 4 % l’incidence des maladies thromboemboliques veineuses après une allogreffe de CSH, avec un délai médian de survenue de 9,5 mois. Une association avec la GVHD extra- thoracique a été établie (12). La prise en charge relève de l’anti coagulation, mais une attention particulière doit être prêtée au risque de saignement accru dans cette population.

L’hypertension pulmonaire qui ne présente pas de spécificité (c’est-à-dire dont la PAPm est supérieure à 25 mmHg) au cathétérisme droit est probablement la résultante des entités précédemment décrites (12).

Épanchement pleural

Il s’agit d’une complication relativement fréquente, avec une incidence cumulée de 10 % à 1 an. Les épanchements pleuraux peuvent survenir rapide- ment après la greffe dans un contexte de surcharge volémique ou d’infection, ou plus tard, associés à une GVHD. Ils peuvent également compliquer une PO.

L’épanchement est généralement bilatéral ; dans la moitié des cas, exsudatif, et, chez 1/3 des patients, transsudatif. Il s’associe dans 10 % des cas à un épan- chement péricardique ou à de l’ascite. Dans 2/3 des cas, l’épanchement régresse avec l’augmentation du traitement immunosuppresseur. La survie des patients présentant un épanchement est diminuée (13).

Tableau II. Complications pulmonaires tardives non infectieuses (CPTNI) [1].

CPTNI Incidence Pronostic Délai de survenue

après la greffe

Bronchiolite oblitérante 5-14 % 40 % de mortalité à 5 ans Entre 3 et 24 mois

PID (PO, PINS, LIP, DAD) ≤ 5 % Survie 60 % à 2 ans 12 mois

Fibroélastose

pleuroparenchymateuse < 1 % ? Plusieurs années

Épanchement pleural 10 % à un an 50 % de survie à 1 an Dans les 2 premières années

Embolie pulmonaire 4 % Inchangé La première année

Syndrome de fuite d’air pulmonaire

(air-leak syndrome) ≤ 5 % 45 % de survie à 1 an Dans les 2 premières années

Vasculaires (MVO, MAT, HTP) Incidence inconnue Mortalité > 50 % à 1 an Dans la première année,

souvent avant 100 jours

CPTNI : complications pulmonaires tardives non infectieuses, DAD : dommage alvéolaire diffus, HTP : hypertension pulmonaire, LIP : pneumopathie

interstitielle lymphoïde, MAT : micro-angiopathie thrombotique, MVO : maladie veino-occlusive, PID : pneumopathie interstitielle diffuse, PO : pneumonie

organisée, PINS : pneumopathie interstitielle non spécifique.

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Conclusion

Les CPTNI chez les patients ayant reçu une allogreffe de CSH surviennent habituellement entre 3 et 24 mois après la greffe. Les principales CPTNI sont résumées dans le tableau II, p. 339.

Leur diagnostic repose sur l’analyse du scanner thora cique, des EFR et l’élimination d’une infec-

tion respiratoire. Ces complications sont associées à une augmentation de la morbimortalité de la greffe.

Si le SBO bénéficie de critères diagnostiques identifiés, les autres complications nécessitent une caractérisation plus fine afin de permettre un diagnostic plus rapide et une prise en charge

optimale du patient. ■

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en rapport avec cet article.

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Références bibliographiques

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