L'évaluation de Ki67 dans le cancer du sein : actualités

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. VI - n° 1 - janvier-février-mars 2017 17

L’évaluation de Ki67

dans le cancer du sein : actualités

Ki67 assessment in breast cancer: an update

F. Penault-Llorca*,**,***, B. Bayol*,***, N. Radosevic-Robin*,**

* Département d’anatomie et de cytologie pathologiques, centre Jean-Perrin, Clermont-Ferrand.

** Inserm U1240, université d’Auvergne, Clermont-Ferrand.

*** Faculté de médecine, université d’Auvergne, Clermont-Ferrand.

RÉSUMÉ Summary

» Bien que la détection immunohistochimique de l’antigène Ki67 soit utilisée depuis de nombreuses années pour évaluer la prolifération cellulaire dans les cancers, ce biomarqueur n’est toujours pas recommandé pour une utilisation en routine dans la prise en charge des cancers du sein. La principale explication de cette non- reconnaissance demeure l’absence de procédure standardisée applicable pour son emploi, ainsi que des interrogations persistantes concernant l’interprétation du marquage et l’intérêt clinique de ce biomarqueur. De nos jours, l’évaluation de Ki67 est principalement utilisée comme facteur pronostique permettant de guider la décision d’une thérapie adjuvante, mais également comme facteur prédictif de réponse au traitement néo-adjuvant dans le cancer du sein RE+/HER2–. Dans les cancers RE–/HER2+ et RE–/HER2–, un Ki67 élevé en post- néo-adjuvant est associé à un pronostic défavorable.

Nous rapportons ici les paramètres infl uençant la validité analytique de l’immunodétection de Ki67, les éléments de preuve de son utilité clinique ainsi que les recommandations actuelles pour son utilisation dans la prise en charge du cancer du sein.

Mots-clés : Cancer du sein – Ki67 – Immunohistochimie – Facteur pronostique – Facteur prédictif – Recommandations.

Although immunohistochemical detection of the Ki67 antigen has been used for many years to assess cancer proliferation, this marker is still not recommended for routine use in clinical management of breast cancer. The major reason for this situation is the lack of a standardized procedure for Ki67 assessment as well as persistence of several issues of debate with regards to the Ki67 assay interpretation and the marker’s clinical utility. Nowadays Ki67 assessment is principally used for estimation of prognosis and guiding the decision on adjuvant treatment choice, as well as for prediction of response to neoadjuvant treatment in ER+/HER2– breast cancer. In ER–/

HER2+ and ER–/HER2– tumours, a high post-neoadjuvant Ki67 index is associated with an unfavourable prognosis.

We review here the elements impacting analytical validity of the Ki67 immunohistochemical assay, the evidence of its clinical utility and the current recommendations for its use in breast cancer management.

Keywords: Breast cancer – Ki67 – Immunohistochemistry – Prognosis – Prediction – Guidelines.

K

Durant l’interphase, la protéine Ki67 est localisée dans les fi bres denses du nucléole. Pendant la mitose, elle est associée à la périphérie des chromosomes condensés.

L’expression de Ki67 varie tout au long du cycle cellulaire et atteint son niveau maximal pendant la mitose. Bien que sa fonction ne soit pas complètement élucidée, son rôle dans la division cellulaire et dans la synthèse de l’ARN ribosomal est clairement établi.

L’expression de Ki67 est classiquement détectée par immunohistochimie (IHC) afi n d’évaluer la proliféra- tion cellulaire dans les tissus, et est rapportée sous forme d’un index Ki67 (souvent dénommé simplement

“Ki67”). Celui-ci représente le pourcentage de cellules marquées au sein de la population étudiée (dans les cancers, il s’agit du pourcentage de cellules tumorales marquées). L’index Ki67 n’est pas parfaitement corrélé

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Figure 1. Marquage immunohistochimique pour le Ki67, utilisant le clone MIB-1 (Dako, × 40) . Toute intensité de marquage nucléaire indique une cellule Ki67 positive. Les fl èches noires montrent des noyaux marron clair positifs.

à celui de l’histone H3 phosphorylée (PhH3) ni à l’in- dex mitotique (r = 0,79 et r = 0,83, respectivement), comme l’ont rapporté L.H. Lee et al. dans une série de cancers du sein (3) . Cela indique que PhH3 et Ki67 fournissent des informations biologiques distinctes et doivent ainsi être analysés séparément. PhH3 est une protéine nucléaire histone impliquée dans la conden- sation des chromosomes et dans la progression du cycle cellulaire durant la mitose et la méiose. Il s’agit d’un marqueur potentiel de l’activité mitotique, tandis que Ki67 doit être considéré comme un marqueur de l’activité proliférative.

Validité analytique

Le manque de standardisation des pratiques affecte la validité analytique du Ki67. Un groupe international de pathologistes, d’oncologues et de biologistes a examiné les données disponibles relatives à Ki67 en tant que biomarqueur du cancer du sein au stade précoce afin d’établir des recommandations (4) . Plusieurs clones d’anticorps, tels que MIB-1, MM-1, Ki-S5 et SP6, ont été testés pour la détection du Ki67 par technique d’IHC sur des coupes de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE). L’anticorps le plus populaire et le plus largement utilisé est le clone MIB-1.

Phase préanalytique

Comme pour toute immunodétection, plusieurs para- mètres préanalytiques tels que le temps de fi xation, le type de fi xateur, la durée de fi xation et le stockage des lames comportant des coupes de tissus paraffi nés non colorés peuvent interférer dans la détection du Ki67 (4) . Les recommandations actuelles valables pour l’immuno- détection du récepteur aux estrogènes (RE) [8 à 72 heures de fi xation au formol neutre tamponné] (5) peuvent être appliquées pour la détection du Ki67. Heureusement, le Ki67 est l’un des biomarqueurs les plus robustes en IHC, présentant des marquages relativement constants sur des échantillons de tissus traités dans des conditions diff érentes (fi xation, conditions de prétraitement , pro- tocoles d’IHC).

Phase analytique

La phase analytique est assez classique. Il convient de noter que les protéases et les méthodes à faible pH pour la restauration antigénique doivent être évitées. Le résultat donne un marquage nucléaire. Une cellule est considérée positive quelle que soit l’intensité du marquage (fi gure 1) . Par conséquent, il est important d’avoir une contre-colo- ration optimale. En eff et, si celle-ci est faible, cela risque d’entraîner une surestimation de la mesure du Ki67.

Phase postanalytique

La phase postanalytique est la plus critique. La faible reproductibilité rapportée pour l’évaluation du Ki67 résulte principalement d’un manque de consensus concernant la zone tumorale à analyser : le front d’inva- sion tumoral e, la surface tumorale entière ou les zones de hot spots où l’activité proliférative est la plus élevée . Un groupe d’experts internationaux, l’International Ki67 in Breast Cancer Working Group, a défi ni des recomman- dations concernant le scoring du Ki67 (encadré) [4] . En résumé, le Ki67 peut être évalué soit sur des biopsies, soit sur des coupes tumorales entières. Au moins 3 champs au fort grandissement doivent être parcourus afi n d’ap- précier les diff érentes intensités de marquage présentes sur la surface d’intérêt. Le front d’invasion tumorale et les zones de hot spots doivent être inclus dans le score global (fi gure 2) . Le Ki67 représente le pourcentage de cellules marquées parmi le nombre total de cellules cancéreuses invasives dans la zone étudiée.

L’ International Ki67 in Breast Cancer Working Group a conclu que l’évaluation de la prolifération cellulaire pré- sentait un intérêt dans la pratique clinique, notamment dans les essais cliniques. L’anticorps monoclonal MIB-1 est le plus largement répandu dans la littérature pour la détection par IHC du Ki67. Des eff orts de standardisation ont récemment été accomplis afi n d’améliorer la repro-

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. VI - n° 1 - janvier-février-mars 2017 19 Figure 2. Scoring du Ki67. A) Méthodologie pour les zones de hot spots : l’évaluation est eff ectuée dans la zone avec le plus grand nombre de noyaux positifs (cercles noirs).

B) Trois champs au fort grandissement incluant une zone de hot spots. Au moins 3 champs au fort grandissement doivent être parcourus afi n d’apprécier les diff érentes intensités du marquage présentes sur l’ensemble de la surface d’intérêt. Le front d’invasion tumorale et les zones de hot spots doivent être inclus dans le score global.

A B

ductibilité de la quantifi cation du Ki67 entre diff érents laboratoires et pathologistes, en particulier en ce qui concerne les niveaux intermédiaires d’expression (6, 7) . Le coeffi cient de corrélation intra-classe (ICC) , qui correspond au pourcentage de la “vraie” variance d’un biomarqueur (ici, le Ki67), doit être aussi élevé que pos- sible (proche de 1). Dans le cas contraire, cela signifi e que la variance est liée à des variations d’ interprétation.

Le groupe de travail international sur le Ki67 a montré que, grâce à la mise en place de recommandations et à des formations des pathologistes, l’ICC pour le Ki67 est passé de 0,71 (IC ₉₅ : 0,47-0,78) à 0,92 (IC ₉₅ : 0,88- 0,96) [6] . Une étude d’assurance qualité menée par le groupe suisse Swiss Working Group of Breast and Gynaecopathologists (8) a évalué la fraction proliférative dans les cancers du sein de grade 2 via la mesure du

• ^Les tissue micro-arrays (TMA) peuvent être utilisés pour l’évaluation du Ki67dans les essais cliniques ou les études épidémiologiques.

• La fi xation au formol neutre tamponné doit être réalisée selon les mêmes protocoles établis que pour les récepteurs hormonaux.

• Une fois préparées, les sections de tissus ne doivent pas être conservées plus de 14 jours à température ambiante. Les résultats obtenus après un temps de stockage plus long doivent être interprétés avec prudence.

Analytique

• Des contrôles positifs et négatifs doivent fi gurer dans tous les lots. Des noyaux positifs de cellules non tumorales et des noyaux positifs avec des fi gures de mitoses constituent une preuve de la qualité du prélèvement.

• Des procédures de restauration antigénique sont requises, en particulier le démasquage par la chaleur.

• L’anticorps MIB-1 est actuellement approuvé pour le Ki67.

Interprétation et scoring

• Sur des coupes entières, au moins 3 champs au fort grandissement (objectif × 40) doivent être parcourus afi n d’apprécier les diff érentes intensités du marquage présentes sur l’ensemble de la zone à analyser.

• Il est nécessaire de tenir compte des zones de hot spots dans le score global.

• Seul un marquage nucléaire est considéré positif, quelle que soit son intensité.

• Le scoring doit comprendre le comptage d’au moins 500 cellules tumorales invasives (et, de préférence, au moins 1 000 cellules), à moins qu’il n’existe un protocole autorisant l’établissement d’un score pour un nombre plus faible de cellules.

• Les méthodes d’analyse d’images pour Ki67 restent à valider pour une utilisation en pratique.

Traitement des données

• Le score Ki67 doit être exprimé comme le pourcentage de cellules positivement marquées sur le nombre total de cellules invasives dans la zone analysée.

• L’analyse statistique doit tenir compte de la distribution selon une loi log-normale généralement suivie par la mesure du Ki67.

• Le critère le plus approprié dans les essais thérapeutiques comparatifs concernant l’effi cacité ou la réponse au traitement est le pourcentage de réduction du nombre de cellules Ki67 positives.

• Le critère le plus approprié pour évaluer le risque résiduel de récidive est la proportion de cellules Ki67 positives en cours de traitement.

• Les seuils concernant le pronostic, la prédiction et la surveillance ne doivent être appliqués que dans les conditions précises spécifi ées à ce sujet dans les études.

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Ki67 suivant diff érentes méthodes : par exemple, par observation simple ou par comptage dans des zones auto-sélectionnées versus présélectionnées. La repro- ductibilité était satisfaisante pour les Ki67 faibles et élevés. Cependant, pour les niveaux intermédiaires, il existait une forte variabilité inter- et intra-observa- teur (8) . Par ailleurs, la mise en œuvre d’un scoring automatisé à l’aide d’outils numériques s’est révélée effi cace pour standardiser l’évaluation du Ki67 sur des échantillons de cancer du sein dans l’essai GeparTrio.

Le score était bien corrélé aux critères cliniques (9) . Les conclusions de plusieurs experts aboutissent au constat suivant : pour les niveaux intermédiaires de Ki67, des tests ou des signatures multi géniques validés pourraient être la meilleure option pour une prise en charge optimisée des patientes (10, 11) .

Utilité clinique, pronostique ou prédictive ?

Index Ki67 seul

Plusieurs méta-analyses (4, 12-15) ont montré que le Ki67 constitue un facteur pronostique indépendant dans les cancers du sein RE+ sans envahissement ganglionnaire (et, par extension, dans les cancers avec métastases ganglionnaires). Une étude de l’Institut européen d’oncologie, ayant porté sur 1 241 patientes atteintes d’un cancer du sein de type luminal et pré- sentant 1 à 3 ganglions axillaires métastatiques, a révélé que des valeurs élevées de Ki67 (≥ 32 %) consti- tuent un facteur prédictif de réponse à une chimio- thérapie adjuvante (16) . Néanmoins, d’autres études ont modéré (essai PACS 01, évaluant le docétaxel [17] ) voire réfuté (essai BCIRG 001 [18] ) cette observation chez les patientes atteintes de cancers avec métastases ganglionnaires axillaires. En situation néo-adjuvante, l’index Ki67 constitue un facteur prédictif de réponse complète pathologique (pCR) selon de nombreuses études (12, 14, 19) . De plus, l’évaluation de Ki67 a montré une utilité clinique importante comme critère phar- macodynamique ou critère de jugement en cas d’hor- monothérapie néo-adjuvante (20) . La plus large étude ayant évalué la valeur pronostique du Ki67 après une chimiothérapie néo-adjuvante dans le cancer du sein, GeparTrio, a distingué 3 groupes de patientes, selon le niveau de l’index Ki67 (0-15 % versus 15,1- 35 % ver- sus > 35,1 % ) [21] . Le groupe avec un Ki67 faible avait un résultat comparable à celui du groupe présentant une pCR, tandis que le groupe avec un Ki67 élevé pré- sentait un risque de récidive et de mortalité signifi cati- vement plus élevé que les groupes avec un Ki67 faible ou intermédiaire. Dans l’ensemble, le niveau du Ki67

en post- néo-adjuvant pourrait fournir des informations pronostiques supplémentaires dans le cancer du sein RE+, où la pCR présente une valeur pronostique limi- tée, tandis que, dans le cancer du sein RE−, la valeur pronostique du Ki67 en post- néo-adjuvant n’est pas supérieure à celle de la pCR (21) . La décroissance de l’index Ki67 est à présent explorée comme critère de jugement principal dans des essais thérapeutiques en situation néo-adjuvante avec des inhibiteurs de CDK4/6 , comme dans l’essai MONALEESA-1 (NCT01919229) [22] . Biomarqueurs combinant l’index Ki67

avec d’autres paramètres

L’index Ki67 a été intégré dans plusieurs formules mathématiques qui ont été testées comme facteurs prédictifs de diff érents paramètres dans le cancer du sein. Les plus importantes sont détaillées ci-dessous.

Indice pronostique endocrinien préopératoire Le Preoperative Endocrine Prognostic Index (PEPI) [23]

a été élaboré à partir de données issues de l’essai thérapeutique P024, évaluant l’hormonothérapie néo- adjuvante, dans lequel 5 paramètres tumoraux ont été évalués indépendamment en tant que facteurs pronos- tiques de la survie sans récidive et de la survie globale : la taille tumorale, le statut ganglionnaire, le statut pour le récepteur aux estrogènes (RE), le grade histologique et l’index Ki67. Les niveaux de l’index Ki67 ont été exprimés sous la forme d’une échelle logarithmique. Le PEPI a été établi comme un score représentant la somme des valeurs de risque attribuées à chaque caractéristique, selon leur risque relatif estimé (23) .

Ce score distinguait 3 catégories, présentant chacune un risque signifi cativement diff érent de mortalité. Il a été validé de manière indépendante sur 203 patientes incluses dans l’essai néo-adjuvant IMPACT (23) et est actuellement testé de manière prospective dans l’essai ALTERNATE, dirigé par The Alliance for Clinical Trials in Oncology et dont l’objectif est d’identifi er les patientes encourant un faible risque de récidive à la suite d’une hormonothérapie néo-adjuvante (24) .

Residual proliferative cancer burden

Le score Residual proliferative cancer burden (RPCB) [25]

a été obtenu en appliquant une formule qui intègre les niveaux de l’index Ki67 en post- néo-adjuvant au score RCB qui, développé par W.F. Symmans et al., évalue la charge tumorale résiduelle (26) . Sa valeur pronostique pour le risque de récidive tumorale a été évaluée dans une cohorte de 220 patientes atteintes d’un cancer du sein et traitées par chimiothérapie néo -adjuvante. Le score RPCB permet de classer les patientes en 3 groupes,

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. VI - n° 1 - janvier-février-mars 2017 21 Tableau. Marqueurs de prolifération les plus fréquemment utilisés dans le cancer du sein.

Marqueurs Types

d’échantillon Techniques Interprétation Utilité clinique

IM Tissus FFPE Lames HE Comptage sur

10 champs × 40 Pronostique (SG, SSR) Phosphorylated

histone 3 Tous, plus fréquemment

des tissus FFPE IHC Comptage sur

10 champs × 40 Marqueur pronostique supposé (en complément de l’IM)

Ki67 Tous IHC Pourcentage

de cellules marquées Marqueur prédictif de réponse à la chimiothérapie adjuvante à base de taxanes, marqueur

pharmacodynamique pour l’hormonothérapie néo-adjuvante et marqueur pronostique (SG, SSR) Ki67 intégré

à des formules dérivées mathématiques (PEPI,

RPCB, IHC4)

Tissus FFPE Lames HE et IHC Scores Pronostic (SSR)

FFPE : fi xés au formol et inclus en paraffi ne ; HE : hématoxyline et éosine ; IHC : immunohistochimie ; IM : index mitotique ; SG : survie globale ; SSR : survie sans récidive.

IHC4 est un test fondé sur la détection immunohisto- chimique de 4 marqueurs parmi lesquels Ki67. Il a été développé dans l’essai ATAC (Anastrozole, tamoxifène, seuls ou associés) afi n de prédire un risque résiduel de récidive à distance chez des patientes ayant reçu une hormonothérapie adjuvante, et ce de manière aussi robuste que le risque de récidive ( recurrence score [RS]) indiqué par l’Oncotype DX® (27) . J.A. Engelberg et al. ont récemment publié sur Internet un guide de formation pour les pathologistes, intitulé “Score the Core”, afi n d’amé- liorer la reproductibilité du score IHC4 et, donc, éven- tuellement d’accroître son utilisation en pratique (28) . Cependant, ce score n’est toujours pas approuvé par les récentes recommandations de la Société américaine d’oncologie clinique (ASCO®) [29] .

MAGEE equation-based recurrence score

Le MAGEE equation-based recurrence score (MS) est fondé sur les caractéristiques de la tumeur (le grade SBR , le H-score pour les RE et les récepteurs à la progestérone [RP], HER2, l’index Ki67 et la taille tumorale) et peut être uti- lisé comme moyen d’estimer le RS de l’OncotypeDX®, en utilisant l’équation de Magee (http://path.upmc.edu/

onlineTools/ptvr.html) [30, 31] . La concordance entre le MS (score gradué) et le RS était de 98,6 % en cas d’exclu- sion de la catégorie de risque intermédiaire dans le MS.

Mais elle a chuté à 54,3 % quand toutes les catégories ont été incluses dans la comparaison. Par conséquent, le score MS peut être utilisé à la place de l’actuel RS Oncotype DX® , à condition que le MS estimé soit nettement élevé ou bas.

Le Ki67 sert aujourd’hui principalement à distinguer les cancers du sein luminaux A des luminaux B parmi les can- cers RE+/HER2− et, par conséquent, à orienter la décision d’une chimiothérapie adjuvante au lieu d’une hormono- thérapie seule. Comme il a été mentionné par le comité d’experts de Saint-Gall en 2015, “la distinction entre les cancers luminaux A, hormonosensibles, faiblement pro- liférants et de bon pronostic, et les cancers luminaux B, moins sensibles à l’hormonothérapie, avec une proliféra- tion plus élevée et un pronostic plus faible, pourrait être défi nie selon les tests IHC pour les RE, RP et le Ki67, bien que l’interprétation du Ki67 nécessite la connaissance des valeurs locales du laboratoire” (11) .

Pour résumer la diffi culté d’apprécier l’intérêt clinique du Ki67 dans le cancer du sein, C. Denkert et al. (32) ont défi ni 3 groupes diff érents de cancers :

“• a. les cancers peu proliférants, ne répondant pas à la chimiothérapie mais de bon pronostic (un Ki67 faible est associé à un bon pronostic) ;

• b. les cancers fortement proliférants et chimiosensibles, pour lesquels un Ki67 élevé est associé à un meilleur taux de pCR et à une meilleure survie (un Ki67 élevé est ici associé à un bon pronostic) ;

• c. les cancers fortement proliférants, chimio- ou hor- monorésistants, pour lesquels l’augmentation du Ki67 est associée à une réduction de la survie (un Ki67 élevé est ici associé à un mauvais pronostic)”.

Ces données suggèrent que, dans le cadre d’un traite- ment adjuvant, il est toujours diffi cile de distinguer la valeur pronostique de la valeur prédictive du Ki67 ; tandis

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que, dans le cadre d’un traitement néo-adjuvant, l’index Ki67 avant le traitement constitue un facteur prédictif et devient un facteur pronostique après le traitement.

Existe-t-il un seuil idéal pour l’index Ki67 ?

Malgré le manque de standardisation et la variabilité des seuils utilisés pour défi nir un Ki67 élevé (de 5 % à 34 %, voire plus), sa valeur pronostique et prédictive a été démontrée dans la majorité des études (32) . La conférence de consensus de Saint-Gall, en 2009 (33) , a proposé 3 catégories : faible (≤ 15 %), intermédiaire (16- 30 %) et élevée (> 30 %). La conférence de Saint-Gall de 2011 (34) a fi xé à 14 % le seuil permettant de distinguer les cancers de type luminal A et ceux de type luminal B ; celle de 2013 (10) a modifi é ce seuil, l’élevant à 20 %, et a donné la possibilité de l’adapter aux valeurs seuils de chaque laboratoire. En 2015, “une majorité de membres du comité était prête à accepter une valeur seuil comprise entre 20 % et 29 % pour distinguer les luminaux B” (11) . Une récente étude italienne monocentrique et rétrospec- tive portant sur 1 577 patientes RE+/HER2– a comparé les seuils de Ki67 de 14 % et 20 %. Les auteurs ont tout d’abord montré que les patientes avec un Ki67 > 20 % présentaient les plus faibles taux d’intervalle libre et de survie spécifi que à 5 ans et 10 ans, quel que soit le statut ganglionnaire : non métastatique (70 % des patientes) ou métastatique. De plus, la combinaison du Ki67 avec la taille tumorale et l’envahissement ganglionnaire dans une classifi cation en 3 groupes permettait d’identifi er les patientes à risque de rechute (35) .

Fait d’importance , une méta-analyse récente (36) , portant sur 41 études et plus de 64 000 patientes, s’est intéres- sée au problème de l’utilité clinique du Ki67 : quel seuil apporte l’information pronostique la plus pertinente dans le cancer du sein à un stade précoce (excepté dans

le cas d’un traitement néo-adjuvant) ? Parmi 25 études disponibles ayant analysé la valeur seuil signifi cative du Ki67 comme facteur prédictif sur la survie globale, celui de 25 % était le plus signifi catif (HR = 2,05 ; IC ₉₅ : 1,66-2,53 ; p < 0,00001). De plus, parmi les patientes RE+, ce seuil de 25 % était également signifi catif (HR = 1,51 ; IC₉₅ : 1,25- 1,81 ; p < 0,00001). Toutefois, en raison de la complexité et de l’importance du Ki67 dans diff érents contextes, la quête d’un seuil optimal unique semble illusoire.

Conclusion

L’évaluation de la prolifération cellulaire constitue un bio- marqueur important dans la prise en charge du cancer du sein, utilisé en tant que facteur pronostique et/ou prédictif. Elle est primordiale dans les cancers du sein RE+/

HER2–, afi n d’orienter la prise en charge thérapeutique.

Le Ki67 est un biomarqueur largement répandu et de faible coût, utilisé pour mesurer et surveiller la proliféra- tion cellulaire dans les échantillons tumoraux, en dépit d’un faible consensus sur sa validité analytique en ce qui concerne son évaluation, les méthodes de scoring , les seuils, son interprétation et son utilité clinique. Le Ki67 semble être un marqueur de type “variable continue”, refl étant la biologie tumorale. Des eff orts internationaux coordonnés ont permis de défi nir des recommandations pour la standardisation de l’évaluation du Ki67, afi n d’amé- liorer sa reproductibilité. L’utilité clinique du Ki67 très bas ou très élevé est satisfaisante. Le seuil de 25 % constitue un facteur prédictif signifi catif de la survie globale. En ce qui concerne la zone intermédiaire (entre 15 % et 25 %), des signatures multigéniques pourraient apporter des informations utiles afin de guider la prise en charge des patientes atteintes de cancers du sein RE+/HER2–

(cf. “Classifi cation et signatures moléculaires des cancers du sein en 2016”, de N. Joyon et M. Lacroix-Triki , p. 23) . ■

F. Penault-Llorca, B. Bayol et N. Radosevic-Robin déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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