MISE AU POINT
Co-infection VIH-VHC : pour une optimisation de
la prise en charge de l’hépatite C
HIV-HCV coinfected patients: how to provide the best HCV treatment?
Philippe Bonnard*
L
e traitement de référence de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) chez le patient infecté par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est la bithérapie par peginterféron (peg-IFN) et ribavirine durant 48 semaines. Les données cliniques essentielles qui ont fait de cette bithérapie le traitement de référence proviennent de plusieurs études : APRICOT (1), ACTG 5093 (2) et ANRS HC 02 RIBAVIC (3).Les taux de succès virologique de ces traitements, c’est-à-dire de réponse virologique soutenue (RVS), sont médiocres, estimés à 15 à 40 %, et obtenus au prix d’un traitement long et cause de nombreux effets indésirables (1, 3). De plus, même si les recom- mandations concernant les traitements anti-VHC sont de plus en plus précises, et les effets indési- rables de mieux en mieux connus, la proportion de patients n’arrivant pas à éradiquer le VHC reste importante. L’objectif du traitement anti-VHC doit être double : il s’agit tout d’abord d’obtenir l’éradi- cation du VHC, mais aussi de stopper l’évolution de la maladie fibrosante hépatique. Malheureusement, il existe peu de facteurs permettant de prédire la vitesse de progression de la fibrose hépatique, et cette vitesse est accélérée chez certains patients, pouvant atteindre 0,25 voire 0,5 unité de fibrose par an, malgré des taux de CD4 élevés et des traite- ments antirétroviraux efficaces (4). Sachant que le taux de RVS est moins important en cas de fibrose hépatique avancée, l’évaluation précoce et répétée de la fibrose hépatique est primordiale et permet de déterminer le moment optimum pour introduire
doute le taux de RVS quand cette évaluation permet d’introduire le traitement précocement. Augmenter le taux de succès du traitement anti-VHC est donc primordial,et plusieurs optimisations du traitement de l’hépatite C peuvent être proposées chez les patients co-infectés :
– utiliser une dose de ribavirine optimale le plus longtemps possible ;
– augmenter les doses (et/ou la durée) du traitement par peg-IFN ;
– aménager le traitement antirétroviral ;
– mieux accompagner le patient (observance, prise en charge psychosociale) ;
– mieux caractériser les causes d’échec d’un premier traitement.
Utiliser une dose de ribavirine optimale le plus longtemps possible
Il est maintenant admis qu’une dose suboptimale de ribavirine durant les 12 premières semaines de traitement réduit le taux de RVS chez les patients mono-infectés (5, 6). Le maintien d’une posologie optimale de ribavirine est donc un objectif essentiel pour améliorer la RVS. Ainsi, si la Conférence de consensus 2005 recommande d’utiliser des poso- logies plus élevées de ribavirine (1 000 ou 1 200 mg) chez les patients de génotype 1 et 4 ayant une charge virale élevée, certaines études suggèrent que la dose de ribavirine pourrait être établie en fonction du
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
83
54 51
38 EPO α (n = 35)
Traitement standard (n = 24)
Pourcentage de patients
≥ 800 mg/j > 10,6 mg/kg/j
Figure 1. Pourcentage de patients conservant leur dose de ribavirine en fonction de la dose initiale et de l’utilisation ou non d’EPO (10).
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 5 - septembre-octobre 2008 | 195
plusieurs interventions peuvent être suggérées : utiliser une bonne dose de ribavirine, probablement adaptée au poids, allonger la durée du traitement en cas de réponse virologique “lente”, aménager le traitement antirétroviral, utiliser plus largement les facteurs de croissance hématopoïétiques, évaluer le profil de tolérance psychiatrique avant le début du traitement, renforcer l’observance. L’application de ces interventions diminue la fréquence des effets indésirables, améliore la tolérance du traitement et participe donc à une meilleure prise en charge des patients, en augmentant le taux de succès des traitements anti-VHC.
Co-infection VIH-VHC Traitement
antirétroviral Comorbidité
Highlights
Because of the rise in hepatic mortality among HIV-infected patients, treatment of hepa- titis C virus infection should be offered more systemati- cally. The older the patient is, the higher the risk of hepatic fibrosis and comorbidity is, and the lower the chances of achieving a sustained virologic response are. Moreover, fibrosis can be difficult to monitor in this setting, not only because of a bias linked to HIV infection, but also because the rate of progression is often surprising.
The following measures may enhance the chances of successful treatment of HCV infection: using the right dose of ribavirin, probably adjusted to body weight, prolonging treatment in case of a slow virologic response, adapting antiretroviral treatment when possible, using hematopoietic growth factors (EPO and G-CSF) more frequently, evaluating psychiatric tolerability before the beginning of treatment, reinforcing compliance. Appli- cation of all these measures reduces the frequency of adverse effects and improves tolerability, thereby contrib- uting to improving patient management and increasing the chances of successful treat- ment of HCV infection.
Keywords
Coinfection VIH-VHC HAART
Comorbidity les génotypes 2 et 3), ce qui suggère que la dose
devrait être d’au moins 12 voire 15 mg/kg/j (7, 8).
Par ailleurs, les résultats suggèrent que l’ajout d’EPO (Neorecormon®) permet d’atteindre des taux de réponse virologique précoce plus élevés.
Dans l’étude APRICOT, pour 16 % des patients traités par bithérapie, la survenue d’une anémie obligeait à réduire la posologie de la ribavirine (1). Au moins deux essais randomisés ont montré que l’utilisa- tion d’EPO permettait de maintenir une posologie optimale de ribavirine au cours des bithérapies anti-VHC : ce maintien était possible pour 88 % des patients avec EPO contre 60 % des patients sans EPO (9) et, dans le sous-groupe de patients recevant une dose au moins égale à 800 mg/j, pour 83 % de ceux avec EPO versus 54 % de ceux sans EPO (figure 1).
Si le bénéfice de l’utilisation de l’EPO dans cette indi- cation est donc démontré, les enquêtes d’utilisation et les observatoires des pratiques de prescriptions montrent que l’EPO est peu utilisée dans le cadre du traitement de l’hépatite C. Ainsi, T. Thevenot et al. ont rapporté que seulement 9 % des médecins ont recours à l’EPO dans le cadre d’un traitement anti-VHC (11).
Afin de permettre que la dose de ribavirine soit le plus longtemps possible la dose optimale, l’EPO peut être utilisée selon l’algorithme proposé par l’Afssaps fin 2007 dans le cadre d’un protocole thérapeutique temporaire chez le patient mono-infecté par le VHC (http://afssaps.
sante.fr/htm/10/filltrpsc/lp071002.pdf). Le seuil d’in- tervention a été fixé à 10 g/dl chez le patient mono- infecté par le VHC. S’il est raisonnable d’imaginer que cette limite puisse être portée à 11 g/dl chez le patient co-infecté, il est par contre indispensable d’arrêter la prescription d’EPO dès que l’hémoglobine repasse au-dessus de 12 g/dl. L’utilisation de l’EPO nécessite des précautions particulières, dont les principales sont résumées dans les figures 2 et 3, p. 196.
Augmenter les doses
(et/ou la durée) du traitement par peg-IFN
Aucune étude n’a évalué cette approche chez les patients co-infectés. En revanche, deux études ont évalué l’intérêt des fortes doses de peg-IFN en trai- tement d’induction ou continu chez les patients mono-infectés par le VHC.
Schéma d'administration du Neorecormon®
Phase de correction Instaurer Neorecormon® à 30 000 UI/sem.
En 1 injection s.c. si Hb < 10 g/dl (J0)
Évaluer la réponse à S2 – mesurer Hb avant l'injection de S2+++
Si Hb < 12 g/dl Si Hb > 12 g/dl
Poursuivre même dose
30 000 UI/sem. Arrêt et reprise
si Hb ≤ 10 g/dl à S4 à environ 50 % de
la dose initiale Évaluation à S4
Figure 2. Seuil de déclenchement du traitement par EPO et surveillance de S0 à S4.
Schéma d'administration du Neorecormon®
Phase de correction
Évaluer la réponse à S4 par rapport au taux d'Hb initial (J0) Réponse non satisfaisante
(hausse Hb ≤ 1 g/dl) Réponse satisfaisante
(hausse Hb entre 1 et 2 g/dl) Hausse Hb > 2 g/dl
Rechercher autre cause d'anémie (saignement, infection, ferriprive), et si négatif, augmenter la dose à 60 000 Ul/sem.
en deux injections par semaine
Poursuivre la même dose Réduire la dose de 25 à 50 %
Arrêter le traitement si non satisfaisant à S8
Le taux d'Hb ne doit pas dépasser 12 g/dl Si Hb > 12 g/dl, suspendre le traitement Le reprendre quand l'Hb repasse en dessous de 10 g/dl,
à 50 % de la dernière dose de Neorecormon®
Figure 3. Surveillance de l’EPO après S4.
Co-infection VIH-VHC : pour une optimisation de la prise en charge de l’hépatite C
MISE AU POINT
L’étude REPEAT a étudié la réponse virologique chez les patients mono-infectés par le VHC en échec d’un traitement antérieur anti-VHC (12). Elle a comparé la RVS avec et sans période d’induction par peg-IFN 360 µg/sem. et l’intérêt de l’extension de la durée de traitement (48 versus 72 semaines).
Plus que l’augmentation de la dose quotidienne à 360 µg/sem., c’est l’extension de la durée de trai- tement qui a permis d’obtenir une RVS plus élevée par rapport au retraitement standard (16 % versus 8 % ; p = 0,0006) [12].
L’étude RENEW concernait également des patients mono-infectés par le VHC, non répondeurs à une
facteurs de croissance (13). L’analyse de la RVS montre la supériorité du bras forte dose (3 µg/kg/
sem.) par rapport au bras 1,5 µg/kg/sem. (17 % versus 12 % ; p = 0,03). Dans les deux études, la proportion d’effets indésirables était comparable dans chaque bras.
Chez certains patients “répondeurs lents” (chute de presque 2 log de la charge virale à la 12e semaine), l’extension du traitement à 72 semaines permet d’obtenir un succès thérapeutique (14, 15). Dans certains cas, et malgré l’absence de réponse virolo- gique précoce stricto sensu (– 2 log ou PCR néga- tive) à S12, le traitement peut être poursuivi si la pente de décroissance de la charge virale du VHC est satisfaisante. Enfin, l’utilisation du G-CSF lors des neutropénies induites par l’IFN peut permettre de lutter contre la leucopénie induite par le traitement anti-VHC si nécessaire.
Aménager le traitement antirétroviral
Certains inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (INRT) sont déjà identifiés comme délé- tères chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC. Ainsi, la didanosine et son association avec la stavudine ont été associées à un risque très élevé de toxicité mitochondriale (OR = 46). Ces molé- cules ne sont plus prescrites en association, et de moins en moins en première intention. A fortiori elles doivent être évitées en cas de co-infection (16), et encore plus lorsqu’un traitement anti-VHC doit être instauré.
De même, l’utilisation de l’azathioprine avec la ribavirine est associée à une plus grande fréquence d’anémie. Ainsi, dans l’étude APRICOT, la baisse du taux d’hémoglobine était plus importante chez les patients recevant de l’AZI (26 % versus 8 %). S’il est légitime de prévoir que l’utilisation de l’EPO pourrait compenser cette anémie, il convient probablement (quand c’est possible) de remplacer l’AZT par une autre molécule avant de commencer le traitement anti-VHC. Ainsi, dans une étude plus récente et sur un effectif réduit, D. Alvarez et al. ont comparé des patients co-infectés VIH-VHC qui suivaient un trai- tement par bithérapie (peg-IFNα-2b + ribavirine (800-1 400 mg) [17]. Cette étude montre que la chute de l’hémoglobine est de 1,5 g/dl si le patient ne reçoit pas d’antirétroviraux, de 2,13 g/dl s’il reçoit des
50 40 60
30 20 10 0
52
18 14,5
ARV/ZDV ARV sans ZDV Sans ARV
50 40 60
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22,5 20,5
ARV/ZDV ARV sans ZDV Sans ARV
Pourcentage de patients avec réduction de dose de RBV Pourcentage de patients recevant de l'EPO50
40 60
30 20 10 0
52
18 14,5
ARV/ZDV ARV sans ZDV Sans ARV
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ARV/ZDV ARV sans ZDV Sans ARV
Pourcentage de patients avec réduction de dose de RBV Pourcentage de patients recevant de l'EPO
Figure 4. Incidence de la diminution de dose de la
RBV en fonction des ARV (17). Figure 5. Incidence de l’utilisation de l’EPO en fonc- tion des ARV (17).
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 5 - septembre-octobre 2008 | 197 diminuées si le patient reçoit de l’AZT (52 %) que
s’il reçoit des antirétroviraux sans AZT (18 %) ou aucun antirétroviral (14,5 %) [17].
Enfin, l’EPO est plus souvent prescrite si le traite- ment anti-VIH comporte de l’AZT ou si les patients n’ont pas de traitement anti-VIH (figures 4 et 5).
Par ailleurs, vu les récentes publications concernant la corrélation entre l’utilisation de l’abacavir et la baisse de réponse virologique précoce (18, 19), il semble raisonnable de retirer l’abacavir du traite- ment anti-VIH lorsque cela est possible avant de commencer un traitement anti-VHC.
Enfin, il est raisonnable de contrôler le bilan vita- minique et ferrique afin de dépister une éventuelle carence (fer, folates et/ou vitamine B12) pouvant nécessiter une supplémentation.
Mieux accompagner le patient (observance, prise en charge psychosociale)
Comme pour le traitement anti-VIH, l’observance la plus complète possible est nécessaire pour espérer une efficacité optimale du traitement.
Une consultation d’observance ciblée sur le trai- tement anti-VHC doit être proposée au patient avant la mise en route du traitement. L’étude PEG-OBS (20) montre, chez les patients mono- infectés par le VHC, qu’une hausse de 20 % de la réponse virologique précoce est obtenue quand les patients bénéficient d’un soutien à l’observance
systématisé pendant le traitement anti-VHC. Ce résultat impressionnant doit faire proposer systé- matiquement une consultation d’observance avant et pendant le traitement, abordant l’importance de l’adhérence thérapeutique.
Par ailleurs, même si dans les protocoles de retrai- tement comportant de fortes doses d’IFN (12, 13) l’utilisation de doses élevées n’a pas conduit à une augmentation de la prévalence des effets indésira- bles psychiatriques, il semble justifié de proposer de façon systématique aux patients un entretien avec un psychiatre avant de commencer le trai- tement. Le but n’est pas uniquement de prévenir l’apparition des effets indésirables par une prise en charge adaptée (chimique ou non), mais aussi de soutenir les patients avant et pendant le traitement anti-VHC. Il est sûrement plus aisé d’adresser le patient à un psychiatre qui connaît parfaitement les effets secondaires du traitement anti-VHC avant le traitement à titre d’information et de prévention, plutôt que de le faire en urgence dans le contexte difficile d’une mauvaise tolérance. En revanche, la prescription systématisée de paroxétine (Deroxat®) avant le début du traitement n’a pas conduit à une meilleure tolérance (21). Par ailleurs, cette prescrip- tion systématique peut être délétère si elle est mal tolérée et gêner le psychiatre si une consultation ultérieure est nécessaire.
De même, la précarité étant un obstacle à une bonne observance thérapeutique, il semble légitime qu’avant de débuter un traitement anti-VHC lourd et long, un entretien préalable avec des travailleurs
TPV/r
TPV/r
ETR DRV/r ETR ETR
DRV/r RAL
RAL
RAL
RAL
RAL
a) b) c)
MVC
MVC
MVC
Co-infection VIH-VHC : pour une optimisation de la prise en charge de l’hépatite C
MISE AU POINT
sociaux soit prévu. Un point sur les conditions socio- professionnelles des patients, afin de les optimiser, peut améliorer l’observance, et donc le taux de succès thérapeutique.
Mieux caractériser les causes d’échec
d’un premier traitement
Nombre de patients co-infectés par le VIH et le VHC ont déjà bénéficié d’un traitement anti-VHC. L’échec de ce premier traitement conduit parfois le praticien à exclure un deuxième traitement. Il faut pourtant distinguer l’échec “authentique”, caractérisé par l’ab- sence de RVS après une bithérapie associant peg-IFN et ribavirine bien conduite (patient non répondeur ou répondeur rechuteur), de l’échec caractérisé par un défaut du traitement. On inclut dans ce deuxième cas les patients ayant reçu de l’IFN en monothérapie en association avec une dose de ribavirine non opti- male, quelle que soit la cause de ce sous-dosage (interaction avec l’AZT, non-utilisation de l’EPO) ; le manque de soutien à l’observance ; l’utilisation concomitante de stavudine, de didanosine ou d’aba-
cavir. Ce travail rétrospectif critique est important car il permet de proposer un deuxième traitement aux patients qui n’ont pas eu un premier traitement optimisé, plutôt que de laisser la fibrose hépatique progresser en attendant l’arrivée des nouvelles molécules. Dans ce contexte, l’ANRS met en place l’essai ANRS HC 20 ETOC, qui propose aux patients en échec d’un premier traitement de recevoir un deuxième traitement combinant l’ensemble de ces optimisations thérapeutiques.
Conclusion
Le traitement de l’infection par le VHC est long et souvent mal supporté. Il est indispensable que les patients soient le mieux encadrés possible pendant les trois premiers mois du traitement. Au-delà, nous pouvons raisonnablement indiquer au patient si le traitement mérite d’être poursuivi ou si les chances de succès sont trop faibles. En 2008, l’ensemble de ces aménagements doit donc faire partie de la préparation du patient au traitement anti-VHC, pour que ces patients puissent guérir de cette affection désormais source d’une mortalité importante. ■ Retrouvez les références
bibliographiques sur le site : www.edimark.fr
Figure 2. Schéma récapitulatif des principales combinaisons triples possibles entre TPV/r ou DRV/r et ETR, RAL et MVC (les flèches rouges désignent le sens de l’interaction entre deux composés).
a) Interaction entre TPV/r, ETR et RAL : aux doses habi- tuelles, le TPV/r et l’ETR baissent (chacun de manière isolée) l’ASC du RAL sans pertinence clinique, alors que le TPV/r diminue l’ASC de l’ETR, contre-indiquant l’association.
b) Interaction entre DRV/r, ETR et RAL : aux doses habi- tuelles, l’ETR baisse l’ASC du RAL et le DRV baisse l’ASC de l’ETR sans pertinence clinique, autorisant l’association.
c) Interaction entre ETR, MVC et RAL : aux doses habi- tuelles, l’ETR baisse l’ASC du RAL sans pertinence clinique, l’ETR baisse l’ASC du MVC, obligeant au doublement des doses de MVC (soit 600 mg x 2/j) ; il n’y a pas d’interaction entre RAL et MVC, ce qui autorise l’association triple sous réserve d’ajuster les doses de MVC.
d) Interaction entre TPV/r, MVC et RAL : aux doses habi- tuelles, le TPV/r baisse l’ASC du RAL sans pertinence clinique, alors qu’il n’y a pas d’interaction entre RAL et MVC, ce qui autorise l’association triple.
e) Interaction entre DRV/r, MVC et RAL : aux doses habituelles, le DRV/r majore l’ASC du MVC, obligeant à la
La figure 2 de l’article de G. Peytavin, “Interactions médicamenteuses entre le tripanavir et les nouveaux antirétro- viraux”, paru dans le numéro de juillet-août, comporte une erreur de signe qui s’est malencontreusement glissée dans notre article. Nous la reproduisons intégralement. Nous vous prions de bien vouloir nous en excuser.
E R R AT U M
E RRA TUM
206 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 5 - septembre-octobre 2008 1. Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK et al. Pegin-
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