*Enseignants Militaires
UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION:
Doyen Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Brahim LEKEHAL Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Toufiq DAKKA Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Younes RAHALI Secrétaire Général :
*Enseignants Militaires
1. ENSEIGNANTS.·CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR:
Décembre 1984
Pr. MMOUNI Abdelaziz Médecine Interne - Cl inique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne -Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie Janvier et Novembre 1990
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie .Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPQ
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes
Abdellatif
Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOUIAYMANI Rachida Pharmacologie ·Di r. du Centre National PV Rabat
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique Décembre 1992
Pr. AHALIAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELIAT Rokaya Cardiologie Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
*Enseignants Militaires
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de
la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale - Directeur du CHIS Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. RHRAB Brahim Gynécologie -Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Inspecteur du SSM
Pr. BENTAHIIA Abdelali Pédiatrie
Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie - Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. IAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. IBEN ATIYA ANDALOUSSI
Ahmed
Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOUIANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL AIAMI EL FARICHA EL
Hassan
Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
*Enseignants Militaires
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. FELIAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. I.AHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI Chafiq Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar.-razi Salé
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Ahdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr .Sououd
Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer
Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH.CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie • Directeur Hôp. Cheikh Zaid Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
*Enseignants Militaires
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI lmane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie • Directeur Hôp Univ. Cheikh Khalifa
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
Pr. lAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique V-D chargé Aff
Acad. Est.
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN
Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Dir. Adj. HMI Mohammed V
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
*Enseignants Militaires
Pr. EL AlAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALIADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. SIAH Samir * Anesthésie-Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale Janvier 2004
Pr. ABDELIAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Ota-Rhine-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOUI.AADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxille-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. HACH Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie Pr. KHARMAZ
Mohamed
Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardia-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Di recteur Hôp. Al Ayaché Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim * Biophysique
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
*Enseignants Militaires
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie ·Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire. Di recteur
Hôpital Ibn Sina Mar
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELIAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie-Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie - Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo - Phtisiologie Pr. TELLAL Saida*
Pr. ZAHRAOUI Rachida Biochimie Pneumo- Phtisiologie Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardia vasculaire
Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation
Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
*Enseignants Militaires
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire
Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef * Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa "* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne
Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT AIJAbdelmounaim * Chirurgie Générale
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Di reçteur Hôp. des Spécialités
Pr. BELYAMANI Lahcen • Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale
*Enseignants Militaires
Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. IAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR lttimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani* Pneumo-Phtisiologie Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Directeur ERSSM
Pr. BEIAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie, Chimie P r. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH lkram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique Decembre 2010
Pr. ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUEWAA Khalil * Anesthésie Réanimation
*Enseignants Militaires
Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL AIAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BEIAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie Pr. CHAIB Ali * Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KEITANI Mohamed Ali
Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KEITANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neure-chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie Pr. FIKRI Meryem Radiologie
Pr. GHFIR lmade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
*Enseignants Militaires
Pr. KADIRI Mohamed * Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Vice-Doyen à la
Pharmacie
Pr. RATBI Ilham Génétique Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim * Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie Pr. RKAIN Hanan Physiologie Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali * Traumatologie Orthopédie
AVRIL 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie-Embryologie-Cytogénétique Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEA.IDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OUIAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
*Enseignants Militaires
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique DECEMBRE 2014
Pr. ABILKACEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale
Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation
Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. BOUABDELIAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique
Pr. DOBLALI Taoufik Microbiologie
Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. lAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation
Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHIRI Latifa Rhumatologie
PROFESSEURSAGREGES : JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale
Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. HAFIDI Jawad Anatomie
Pr. OURAINI Saloua* O. R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
*Enseignants Militaires
NOVEMBRE 2018
Pr. AMELLAL Mina Anatomie
Pr. SOULY Karim Microbiologie
Pr. TAHRI Rjae Histologie-Embryologie-Cytogénétique NOVEMBRE 2019
Pr. AATIF Taoufiq * Néphrologie
Pr. ACHBOUK Abdelhafid * Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. ANDALOUSSI SAGHIR Khalid * Radiothérapie
Pr. BABA HABIB Moulay Abdellah * Gynécologie-obstétrique
Pr. BASSIR RIDA ALLAH Anatomie
Pr. BOUATTAR TARIK Néphrologie
Pr. BOUFETTAL MONSEF Anatomie
Pr. BOUCHENTOUF Sidi
Mohammed* Chirurgie Générale
Pr. BOUZELMAT Hicham * Cardiologie
Pr. BOUKHRIS Jalal * Traumatologie-orthopédie Pr. CHAFRY Bouchaib * Traumatologie-orthopédie Pr. CHAHDI Hafsa * Anatolmie Pathologique Pr. CHERIF EL ASRI Abad * Neurochirugie
Pr. DAMIRI Amal * Anatolmie Pathologique
Pr. DOGHMI Nawfal * Anesthésie-réanimation Pr. ELALAOUI Sidi-Yassir Pharmacie Galénique Pr. EL ANNAZ Hicham * Virologie
Pr. EL HASSANI Moulay EL Mehdi * Gynécologie-obstétrique Pr. EL HJOUJI Aabderrahman * Chirurgie Générale Pr. EL KAOUI Hakim * Chirurgie Générale Pr. EL WALI Abderrahman * Anesthésie-réanimation
Pr. EN-NAFAA Issam * Radiologie
Pr. HAMAMA Jalal * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. HEMMAOUI Bouchaib * O.R.L
Pr. HJIRA Naoufal * Dermatologie
Pr. JIRA Mohamed * Médecine Interne
Pr. JNIENE Asmaa Physiologie
Pr. LARAQUI Hicham * Chirurgie Générale Pr. MAHFOUD Tarik * Oncologie Médicale Pr. MEZIANE Mohammed * Anesthésie-réanimation Pr. MOUTAKI ALLAH Younes * Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MOUZARI Yassine * Ophtalmologie
Pr. NAOUI Hafida * Parasitologie-Mycologie
Pr. OBTEL Majdouline Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. OURRAI Abdelhakim * Pédiatrie
Pr. SAOUAB Rachida * Radiologie
*Enseignants Militaires
Pr. ZADDOUG Omar * Traumatologie Orthopédie
Pr. ZIDOUH Saad * Anesthésie-réanimation
2. ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. AlAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie
Pr. AIAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. AIAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OUIAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pr. YAGOUBI Maamar
Pharmacognosie
Environnement, Eau et Hygiène
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 11/06/2020 Khaled Abdellah
Chef du Service des Ressources Humaines FMPR
Je dédie ce travail...
À ma famille qui m’a dotée d’une éducation digne, particulièrement à mes très
chers parents MOUSSA BELASSRI et FATIMA BOUANANI qui n’ont
j’amais cessés de me soutenir et de m’encourager durant toutes les années de
mes études, vous étiez toujours présent pour me consoler quand il fallait.
Je mets entre vos mains, de longues années d’études, de longs mois de distance
de votre tendresse et de votre amour.
Votre soutien, votre encouragement m’ont toujours de la force pour pérséverer
et pour prospérer dans la vie.
Je vous dois ce que je suis aujourd’hui et ce que je serai demain et je ferai
toujours de mon mieux pour rester votre fierté et ne jamais vous décevoir.
Je ne trouve pas les mots qui exprimerent la gratitude, l’amour, Le respect, la
À ma grand-mère maternelle que ce modeste travail, soit l’expression des vœux
qu’elle n’a jamais cessée de formuler dans sa prières.
Que Dieu vous préserve
santé et longue vie.
À la mémoire de de ma grand-mère paternel, de mon grand-père paternel, et de
mon gran-père maternelle. Qui ont été toujours dans mon esprit et dans mon
cœur, je vous dédie aujourd’hui ma réussite. Que Dieu, le miséricordieux, vous
accueille dans son éternel paradis.
À mon frère ILYAS BELASRI, ma soeur HAFSSA BELASRI et son époux
MOUHAMED MOUNTASSIR, je vous remercie vivement pour votre
soutien.
À ma chère AYA.
À toute ma famille.
À mon Maître et Président de thèse :
Professeur Mimoun ZOUHDI
Professeur de microbiologie
C’est un grand honneur pour moi que vous acceptiez de présider mon
honorable jury.
Votre présence est pour moi, l’occasion de vous exprimer notre admiration de
votre grande compétence professionnelle et de votre généreuse sympathie.
À mon Maître et Rapporteur de thèse :
Professeur Saida TELLAL,
Professeur de biochimie
Je suis très honorée par votre encadrement.
Votre sérieux, vos compétences professionnelles, votre sens du devoir et votre
modestie m’ont marqué et seront pour moi un exemple dans l’exercice de ma
profession.
Je vous présente tout mon respect devant vos qualités humaines et votre
disponibilité pour vos étudiants.
Ce fut très agréable de travailler avec vous pendant cette période. Puisse ce
travail être à la hauteur de la confiance que vous m’avez accordée.
À mon Maître et Juge de thèse :
Professeur Fatima JABOUIRIK
Professeur de Pédiatrie
Vous me faites un immense plaisir en acceptant de juger ma thèse.
Votre présence est pour moi, l’occasion de vous exprimer notre admiration de
votre grande compétence professionnelle et de votre généreuse sympathie.
Soyez assurée de mes sincères remerciements
LISTE DES
AA : Acides aminés.
AACR : Acides aminés à chaines ramifiée.
ADDFMS : Les aliments diététiques destinés à des fins médicales
spéciales.
AdoCbl : Adénosylcobalamine.
AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de santé.
AMM : Acide méthylmalonique.
AP : Acidémie propionique.
BCKDH : Complexe enzymatique α-cétodéshydrogénase.
CAA : Chromatographie des acides aminés.
CAO : Chromatographie des acides organiques.
Cbl : Cobalamine.
CblA : Acidurie méthylmalonique de type A.
Cbl B : Acidurie méthylmalonique de type B.
Cbl C : Acidurie méthylmalonique de type C.
CblDv2 : Acidurie méthylmalonique de type B variété 2.
Cbl F : Acidurie méthylmalonique de type F.
Cbl J : Acidurie méthylmalonique de type J.
CES : Comité d’Experts Scientifiques. CNO : Complément nutritionnelle orale. CT : Coupe transversale. C0 : Carnitine libre. C2 : Acylcarnitine. C3 : Propionylcarnitine. C4 : Butyrylcarnitine. C5 : Isovalérylcarnitine. C8 : Octanoylcarnitine.
C17 : L’héptadécanoylcarnitine.
DGCCRF : Direction Générale de la Concurrence, de la Consommation et
de la Répression des Fraudes.
DNPH : Dinitrophénylhydrazine.
ECMO : Oxygénation des membranes extracorporelles.
EEG : Eléctro-encéphalo-gramme.
EIM : Erreurs innées du métabolisme.
His : Histidine.
IGF-1 : Insulin-like growth factor-1.
Ile : Isoleucine.
IRM : Imagerie par résonance magnétique.
IVA : Acidémie isovalérique.
IVC : Isovaléryl-CoA.
IVD : Isovaléryl-CoA déshydrogénase.
IVG : Isovalerylglycine.
GC-MS : Chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de
masse.
kDa : Kilodalton.
LC-MS-MS : Chromatographie en phase liquide - Spectrométrie de masse
en tandem.
LEU : Leucine.
MCEE : Méthylmalonyl-CoA épimérase.
MCM : MéthylmalonylCoA mutase.
Met : Méthionine.
MMA : Acidémie méthylmalonique.
MMA-HCY : Acidémie méthylmalonique combinée à une homocystinurie.
MNT : Thérapie nutritionnelle médicale.
MRS : Spectroscopie à résonance magnétique.
MS / MS : Spectrométrie de masse en tandem.
MSUD : Maple Syrup Urine Disease (maladie de sirop d’érable).
MUT : L-méthylmalonyl-CoA mutase.
NE : Nutrition entérale. NP : Nutrition parentérale.
OLT : Transplantation hépatique orthotopique.
PCC : Propionyl-CoA carboxylase. PEC : Prise en charge.
Phe : Phénylalanine.
PUI : Pharmacie à usage intérieur. PVC : Pivaloylcarnitine.
QTc : QT corrigé.
SA : Semaine d’aménorrhée.
SRO : Solutés de Réhydratation Orale.
TCHR : Transplantation combinée hépatique et rénale.
TDM : Tomodensimétrie. TH : Transplantation hépatique. Thr : Thréonine. Trp : Tryptophane. Tyr : Tyrosine. VAL : Valine. 2-MC : 2-méthylcitrate.
LISTE DES
Liste des figures
Figure 1 : La structure chimique de la leucine de l’isoleucine et de la valine ... 6 Figure 2 : Le catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (AACR) ... 9 Figure 3 : La transaminase des Acides aminés à chaîne ramifiée ... 9 Figure 4 : Les voies de biosynthèse des acides aminés à chaine ramifiée ... 12 Figure 5 : Dégradation enzymatique des acides aminés à chaine ramifiée ... 17 Figure 6 : La dégradation oxydative de trois acides aminés ramifiés : leucine,
isoleucine et valine ... 18 Figure 7 : Premières étapes du métabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée
... 19 Figure 8 : Le pedigree d’un modèle d'hérédité autosomique récessive de la
MSUD ... 21 Figure 9 : Coupe transversale (CT) sans contraste du cas 1 ... 25 Figure 10 : Coupe transversale (CT) sans contraste du cas 2 ... 26 Figure 11 : Coupe transversale (CT) sans contraste du cas 3 ... 27 Figure 12 : Dermite péri-orificielle buccale érythémato- croûteuse et atteinte des plis du cou ... 34 Figure 13 : Atteinte anogénitale érosive ... 34 Figure 14 : La voie catabolique de la leucine... 37 Figure 15 : Défauts moléculaires dans le gène IVD sur le chromosome 15q14-15
... 38 Figure 16 : Nouvelles mutations du gène IVD identifiées chez des patients
coréens avec acidémie isovalérique ... 41 Figure 17 : Les voies métaboliques affectées par le déficit en propionyl-CoA
Figure 18 : La neuroimagerie de l’enfant atteint d'AP lors de développement de l’encéphalopathie aiguë ... 55 Figure 19 : Scanner cérébral du patient rapporté par Heidenreich et ses
collaborateurs en 1988 ... 72 Figure 20 : Effets métaboliques dans l'urine d'un patient souffrant d'acidurie
méthylmalonique après une dose orale unique de D, L-carnitine 200 mg / kg de poids corporel (indiquée à la flèche) ... 77 Figure 21 : La pyramide réglementaire des ADDFMS ... 101
Liste des tableaux
Tableau I : Deux nouvelles mutations identifiées dans le BCKDHB gène ... 22 Tableau II : Exemple de protocole thérapeutique en cas de leucinose
décompensée ... 35 Tableau III : Résultats de prédiction d'épissage des mutations du gène IVD ... 42 Tableau IV : Nouvelles mutations faux-sens des patients Japonais ... 42 Tableau V : Les variantes pathogènes PCCA ... 53 Tableau VI : Les caractéristiques de l'acidémie propionique néonatale ... 59 Tableau VII : Traitement à long terme recommandé chez les patients atteints
d’Acidémie méthylmalonique isolée et la MMA-HCY ... 76 Tableau VIII : Quelques exemples de maladies métaboliques avec leur mode de transmission et les possibilités du diagnostic anténatal ... 88 Tableau IX : Liste des principales maladies métaboliques nécessitant une prise
en charge nutritionnelle ... 100 Tableau X : Réglementation de la composition des ADDFMS ... 103 Tableau XI : Exemple montrant le rôle d’une pharmacie hospitalière dans le
circuit des ADDFMS de CNO, NE et des préparations pour
INTRODUCTION... 1 PREMIÈRE PARTIE: Généralités sur les acides aminés à chaîne ramifiée ... 4 1. Rappel biochimique et structural des Acides Aminés à Chaine ramifiée ... 5 2. Le catabolisme des Acides Aminés à Chaine Ramifiée ... 6 3. La biosynthèse des acides aminés à chaîne ramifiée ... 10 4. Les Sources alimentaires des Acides Aminés à Chaîne Ramifiée (AACR) ... 13 5. Le rôle des Acides Aminés à Chaine Ramifiée (AACR) ... 13 DEUXIÈME PARTIE: Les anomalies de métabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée ... 15 1. Leucinose ... 16 1.1. Définition ... 16 1.2. Epidémiologie ... 20 1.3. Le profil génétique de la leucinose: ... 20 1.4. Aspect clinique ... 22 1.4.1. La forme classique... 22 1.4.2. La forme subaiguë ou intermédiaire ... 26 1.4.3. La forme intermittente ... 28 1.4.4. La forme thiamine-sensible ... 28 1.5. Aspect biologique ... 28 1.6. Le diagnostic ... 29 1.7. Traitement ... 30 2. Acidémie isovalérique ... 36 2.1. Définition ... 36 2.2. Epidémiologie ... 38 2.3. Profil génétique de l’IVA ... 39 2.4. Aspect clinique ... 44 2.5. Aspect biologique ... 46 2.6. Diagnostic ... 46
2.7. Traitement ... 47 3. L’acidémie propionique ... 50 3.1. Définition ... 50 3.2. Epidémiologie ... 51 3.3. Profil génétique ... 52 3.4. Aspect clinique ... 54 3.5. Aspect biologique ... 58 3.6. Diagnostic ... 60 3.7. Traitement ... 60 4. Acidémie méthylmalonique ... 65 4.1. Définition ... 65 4.2. Epidémiologie ... 67 4.3. Profil génétique ... 67 4.4. Aspect clinique ... 70 4.5. Aspect biologique ... 73 4.6. Diagnostic ... 73 4.7. Traitement ... 74 TROISIÈME PARTIE: Place du conseil génétique dans la médecine fœtale... 80 1. Définition et but du conseil génétique ... 81 2. Les indications du conseil génétique ... 81 3. Les moyens du conseil génétique... 82 4. Conseil génétique et MMH: ... 85 QUATRIÈME PARTIE: Les aliments diététiques destinés à des fins médicales spéciales (ADDFMS) et rôle du pharmacien hospitalier dans la politique
diététique à l’hôpital ... 89 1. Définition ... 90 2. Classification des ADDFMS ... 93 2.1. Les ADDFMS standards ... 93
2.2. Les ADDFMS destinés à une pathologie particulière ... 94 2.2.1. Les produits pour adultes ... 94 2.2.2. Les produits pour enfants et enfant de bas âge ... 95 2.2.3. Les ADDFMS à risque ... 95 3. Réglementation ... 101 4. Le rôle du pharmacien hospitalier dans la politique diététique à l’hôpital ... 105 CONCLUSION ... 107 RÉSUMÉS ... 109 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUE ... 113
1
2
Les maladies héréditaires du métabolisme (MHM) ou erreurs innées du métabolisme, occupent une place importante dans la pathologie. Ce sont des maladies rares dont le nombre est estimé à plus de 500 maladies différentes. Ce sont la conséquence du déficit génétique d’une enzyme ou d’un transporteur [1].
Sur le plan physiopathologique, les MHM sont classées en trois groupes : Les MHM par anomalies du métabolisme de molécule complexe,
incluant les pathologies lysosomales, peroxysomales et les défauts de glycosylation des protéines.
Les MHM par carence énergétique, qui sont la conséquence d’un déficit du métabolisme des lipides ou glucides provoquant un défaut de production d’énergie.
Les MHM par intoxication endogène du fait de l’accumulation de métabolites toxiques en amont du déficit enzymatique.
Dans ce dernier groupe de MHM, figurent les déficits du catabolisme des acides aminés, avec accumulation d’acides aminés ou d’acides organiques: Lorsque le déficit enzymatique se situe au début de la voie de dégradation, l’aminoacidopathie se traduit par une accumulation d’acides aminés, les exemples les plus fréquents sont la phénylcétonurie et la leucinose. Lorsque le déficit enzymatique implique une enzyme distale dans la voie de dégradation, il peut y avoir accumulation d’acides aminés, ainsi que l’accumulation d’acides organiques qui sont produits à partir de dérivés du coenzyme A. Dans ce cas on parle d’acidémies organiques, ou d’aciduries organiques comme l’aciduries propionique, méthylmalonique, isovalérique… [1, 2].
3
La majorité de ces maladies métaboliques s’expriment dans la période néonatale, souvent par des manifestations neurologiques et s’accompagnent de perturbations métaboliques. Un bon nombre d’entre elles demeurent létales si elles ne sont pas prises en charge rapidement, d’où l’importance du diagnostic précoce dès la suspicion d’une MHM afin de prendre en charge rapidement le nourrisson et donc d’améliorer son pronostic [2, 3].
L’objectif du présent travail est de :
Distinguer les différentes maladies héréditaires dues à un défaut du catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée,
Enoncer les rôles précieux du pharmacien hospitalier dans la politique diététique à l’hôpital.
4
PREMIÈRE PARTIE:
Généralités sur les acides aminés
à chaîne ramifiée
5
1. Rappel biochimique et structural des Acides Aminés à Chaine
ramifiée
Les acides aminés à chaine ramifiée (AACR) sont aussi appelés acides aminés à chaine branchée car, contrairement aux autres acides aminés, leurs chaine linéaire présente une ramification.
Ces AACR sont formés par un groupe de trois acides aminés : la
L-Valine, la L-Leucine et la L-Isoleucine qui sont essentiels chez l’homme [4], et apportés uniquement par l’alimentation [5].
Sur le plan chimique et structural, ce sont des molécules chirales aves des chaines latérales aliphatiques possèdant un encombrement stérique important [5], elles sont dextrement hydrophobes, et déterminent la structure 3D protéique [6].
La Valine (Figure 1) [7] est un AA peu polaire, possédant un groupement isopropyl qui constitue sa chaine latérale R(R=CH-(CH3)2) et deux groupements fonctionnels amine (NH2) et carboxyle (COOH).
La Leucine (Figure 1) [7] est un homologue supérieur de la valine et sa composition chimique est identique à celle de l’isoleucine, mais ses atomes sont positionnés de manière différente lui donnant d’autre propriétés [4, 5]; ce qui fait de lui un isomère de l’isoleucine peu polaire, avec une chaine ramifiée de type isobutyl (R=CH2-CH-(CH3)2) et deux groupements fonctionnels l’un amine (NH2) et l’autre carboxyle (COOH)[5].
L’Isoleucine (Figure 1) [7] est l’isomère de la Leucine, c’est un AA peu polaire, possédant une chaine latérale ramifiée de type Isobutyl (R=CH(CH3)-CH2(CH3)) et un deuxième carbone asymétrique: le carbone béta, et les deux groupements fonctionnels amine et carboxyle [4, 5, 7].
6
Figure 1 : La structure chimique de la leucine de l’isoleucine et de la valine [7].
2. Le catabolisme des Acides Aminés à Chaine Ramifiée
Le catabolisme oxydatif des acides aminés ramifiés se fait en deux étapes : La première réaction correspond à une transamination réversible des trois acides aminés à chaîne ramifiée qui se déroule au niveau musculaire par la transaminase des acides aminés ramifiés (BCAT : Branched Chain Amino acid Transaminase) [5], qui est une enzyme des mitochondries des muscles et du cœur permettant l’utilisation des acides aminés comme sources d’énergie dans les périodes de jeûne. Cette enzyme catalyse le transfert de la fonction amine d’un acide aminé branché (valine, leucine ou isoleucine) sur son coenzyme, le phosphate de pyridoxal qui devient phosphate de pyridoxamine et libère un acide α-cétonique. Dans un deuxième temps, l’enzyme retransfère la fonction amine du phosphate de pyridoxamine sur l’α-cétoglutarate qui devient glutamate, tandis que le coenzyme reprend sa structure initiale.
7
Le catabolisme de la leucine commence par cette étape tandis que l’L’isoleucine et la valine sont faiblement et incomplètement métabolisées dans notre organisme [8].
Durant cette réaction, la transamination de la Leucine aboutit à l’α-cétoisocaproate, celle de la Valine donne l’α-cétoisovalérate et celle de l’isoleucine aboutit à l’α-céto-béta-méthylvalérate [5].
La seconde réaction est une décarboxylation oxydative irréversible des α-cétoacides à chaîne ramifiée par le complexe déshydrogénase mitochondriale hépatique des α-cétoacides ramifiés (BCKDH), qui est une enzyme commune aux trois cétoacides. Cette déshydrogénase a la même lipoyl déshydrogénase que la pyruvate déshydrogénase ou l’α-cétoglutarate déshydrogénase. Elle utilise les mêmes coenzymes : thiamine pyrophosphate, lipoamide, coenzyme A, FAD et NAD+ [5, 9].
A partir de cette décarboxylation sortiront des acyl-CoA branchés, qui seront ensuite oxydés: L’isovaléryl-CoA pour la leucine, l’α-méthyl propionyl-CoA pour la valine et l’α-méthyl butanoyl-CoA pour l’isoleucine.
- Le β-méthylcrotonyl-CoA sera carboxylé et enfin hydraté pour donner l’HMG-CoA (β-hydroxy- β-methylglutarylcoA-HMGCoA), intermédiaire de la cétogenèse. La leucine est donc un acide aminé cétogène.
- L’α-méthyl acrylyl-CoA sera déshydraté et encore oxydé en méthylmalonyl semi aldéhyde puis méthylmalonate, précurseur direct du succinyl-CoA. La valine est donc un acide aminé glucoformateur.
- L’α-méthyl butanoyl-CoA qui suivra les étapes de la β-oxydation, le conduisant à un propionyl-CoA précurseur du succinate et à un acétyl-CoA
8
précurseur de l’acétoacétate. L’isoleucine est donc un acide aminé à la fois glucoformateur et cétogène [8].
Le métabolisme des acides aminés branchés est générateur d’ions ammonium dans les muscles. Cet ammoniac est transporté vers le foie sous forme de glutamine (uréogenèse) ou après transamination sous forme d’alanine (voir cycle des CORI) [5, 8, 9].
9
Figure 2 : Le catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (AACR) [9].
10
3. La biosynthèse des acides aminés à chaîne ramifiée
Les acides aminés à chaîne ramifiée (AACR) sont synthétisés par les plantes, les algues, les champignons, les bactéries et les archées, mais pas par les animaux [6]. Par conséquence, la biosynthèse des acides aminés à chaine ramifiée chez les plantes présente un intérêt en raison de leur importance dans le régime alimentaire de l’homme et des animaux. Ils sont synthétisés dans toutes les parties de la plante mais principalement dans les tissus jeunes [10].
La voie de biosynthèse des acides aminés à chaîne ramifiée est unique dans le sens où un ensemble de quatre enzymes effectuent des réactions dans des voies parallèles de biosynthèse de Leucine, d’Isoleucine et de Valine, en utilisant différents substrats (Figure 4).
La thréonine déshydratase ou encore appelée désaminase (TD), catalyse la première étape de la voie de biosynthèse de l’isoleucine. La TD désamine et déshydrate la thréonine pour produire le 2-cétobutyrate (2-KB) et l’ammoniac.
L’acétohydroxyacide synthase ou l’acétoacétate synthase (AHAS) (Figure 4), est une enzyme qui catalyse la première réaction de l’ensemble des quatre réactions de la voie parallèle de biosynthèse de Leucine, d’Isoleucine et de Valine.
L’AHAS catalyse deux réactions à la fois, l’une de la voie produisant l’isoleucine, et l’autre de la voie produisant la valine et la leucine :
Dans la voie produisant l’isoleucine, l’AHAS catalyse la condensation de pyruvate et de 2-KB pour donner le cétohydroxybutyrate, et dans la voie produisant la leucine et la valine, l’AHAS catalyse la condensation de deux molécules de pyruvate pour donner l’acétoacétate.
11
Dans les deux réactions catalysées par l’AHAS, un intermédiaire est tout d’abord formé entre un cofacteur thiamine pyrophosphate (TPP) et un pyruvate. Cet intermédiaire subit uns décarboxylation pour produire un anion stabilisé d’hydroxyéthyl-TPP, qui agit comme un nucléophile sur le groupe 2-céto d’une deuxième molécule de pyruvate ou 2-KB ce qui donne comme résultat: la libération de TPP et d’acétolactate ou d’acétohydroxybutyrate.
La prochaine enzyme de la voie parallèle est la cétoacide réductoisomérase (KARI) (Figure 4), qui réduit les acétohydroxyacides de l’étape précédente (l’acétoacétate et l’acétohydroxybutyrate) pour produire des dihydroxyacides : le 2,3-Dihydroxy-3méthylvalérate pour l’isoleucine et le dihydroxyvalérate pour la valine et la leucine.
La dihydroxyacide déshydratase (Figure 4) effectue la réaction suivante de la voie de biosynthèse des trois AACR et qui est la troisième réaction de la voie parallèle de leurs biosynthèses, c’est une enzyme exigeante pour l’obtention du Céto-3-méthylvalérate pour la voie de biosynthèse de l’isoleucine, et le 2-cétoisovalérate pour celui de la valine et de la leucine.
La dernière étape de la voie parallèle est réalisée par une aminotransférase (Figure 4), et c’est elle même la dernière étape de biosynthèse de l’isoleucine et de valine, ces derniers sont synthétisés à la fin des quatre réactions de la voie parallèle de biosynthèse de l’isoleucine, de la valine et de la leucine, mais pour la voie de la leucine le 2-Cétoisovalérate subit encors une cascade enzymatique courte (Figure 4) pour donner respectivement le 2-isopropylmalate, le 3-isopropylmalate, et le 2-cétoisocaproate pour obtenir au final la Leucine qui est le produit final de cette voie [6, 10, 11].
12
13
4. Les Sources alimentaires des Acides Aminés à Chaîne
Ramifiée (AACR)
Etant donné que l'organisme humain est incapable de produire ces acides aminés, et qu’il dépend de l'approvisionnement en nourriture, les exemples suivants constituent les principales sources alimentaires de ces molécules:
Leucine: céréales entières, farine de soja, fèves, noix, riz brun et viandes, fromage, en particulier le petit-lait ...
Isoleucine: amande, graines, lentilles, noix, soja, seigle, œufs, poisson, pois chiches, viande, poulet, ...
Valine: arachide, champignons, graines, produits laitiers, soja et viande, ... [4].
5. Le rôle des Acides Aminés à Chaine Ramifiée (AACR)
Les acides aminés à chaîne ramifiée possèdent différentes fonctions au sein de l’organisme [12].
Ils jouent un rôle clé dans le maintien de la trophicité musculaire et représentent le tiers des acides aminés musculaires.
Dans l'anabolisme des protéines ces derniers stimulent directement la synthèse protéique, favorisant une croissance de la masse musculaire et une récupération plus rapide après des efforts intensifs. Une insuffisance en leucine par exemple est probablement à l'origine de la perte de masse musculaire observée chez la personne âgée (par une malnutrition + une denture déficiente, des sécrétions gastriques défectueuses, une insuffisance en enzymes digestifs,...). Ces acides aminés sont donc impliqués dans la récupération
14
musculaire après l'effort et dans la cicatrisation de la peau ainsi que dans la synthèse de neurotransmetteur notamment la D-leucine qui a des propriétés analgésiques et la valine qui stimule en particulier les prestations mentales et combat la fatigue [13].
Ces acides aminés peuvent, si nécessaire, être totalement oxydés dans les mitochondries et interviennent donc dans la production d'énergie (tandis que les autres acides aminés sont principalement oxydés dans le foie). Ils sont utilisés comme source d'énergie directe (durant le sport, le stress et la maladie).
En outre, les acides aminés dits ramifiés pourraient stimuler la formation de nouvelles mitochondries, et donc retarder le vieillissement. Ils peuvent réduire les besoins en protéines et augmenter la lipolyse (éventuellement en association avec la carnitine dans les thérapies amaigrissantes) [4].
La leucine en collaboration avec l’insuline active le commutateur qui stimule la synthèse des protéines musculaires lorsque le les acides aminés et l'énergie des aliments deviennent disponibles. L’avantage de ce mode de régulation est que le commutateur nécessite à la fois des acides aminés (leucine) et de l’énergie. Le rôle de la leucine en tant qu’amplificateur de la sensibilité à l’insuline implique également la possibilité que des apports prolongés très élevés de leucine pourraient entraîner une résistance à l'insuline, résultant d'une hyperglycémie prolongée. Cela pourrait finalement mener à un émoussement de la stimulation de synthèse des protéines musculaires par la prise de nourriture. De plus, parce que des parties des voies de signalisation de l'insuline à la synthèse des protéines et celles impliquées dans la régulation de métabolisme du glucose sont partagées, comme indiqué précédemment, une sur stimulation par la leucine pourrait entraîner des anomalies du métabolisme du glucose [4, 12, 13].
15
DEUXIÈME PARTIE:
Les anomalies de métabolisme
des acides aminés à chaîne
ramifiée
16
1. Leucinose
1.1. Définition
La Leucinose ou encore appelée maladie du sirop d’érable (MSUD : Maple Syrup Urine Disease), est une erreur innée du métabolisme des acides aminés à chaines ramifiée (AACR) Leucine, Isolieucine et Valine [14]. Cette aminoacidopathie se transmet sur un mode autosomique récessif rare.le est causée par un déficit du complexe enzymatique α-cétodéshydrogénase (BCKDH) des acides aminés à chaîne ramifiée [15].
La BCKDH est une enzyme à plusieurs sous-unités E1α, E1β et E2 trouvée dans les mitochondries impliquée dans le métabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (AACR) (Figure 7) [11], et intervient dans la décarboxylation oxydative des céto-acides issus de la désamination des trois acides aminés ramifiés (figure 6) (deuxième étape enzymatique de la dégradation des trois acides aminés à chaîne ramifiée (AACR)) [16].
L’activité altérée du complexe BCKDH provoque une accumulation de ces trois acides aminés et de leurs dérivés céto-acides, dans les urines et le sang [13] (figure 3), avec une apparition constante d’allo-isoleucine.
L’acide 3-céto-2-méthylvalérique provenant de l’isoleucine et son dérivé hydroxylé dégagent une odeur très caractéristique de la leucinose et qui est comparée à celle du sirop d’érable ou du curry.
La teneur en leucine des protéines animales est de 10 %, protéines végétales 5%, protéines céréalières 8%; celle de la valine est de 7-8 %, celle de l’isoleucine est de 6-7 %. La teneur en LEU, VAL, ILE des protéines naturelles est donc d’environ 25% [17].
17
Des mutations pathogènes ont été identifiées dans les gènes BCKDHA, BCKDHB, et DBT, qui codent pour les sous-unités E1α, E1β et E2 du complexe BCKDH, respectivement. Les caractéristiques cliniques du MSUD sont variables.
La MSUD peut être classée en quatre sous-types cliniques : classique, intermédiaire, intermittent et sensible à la thiamine avec une gravité de la maladie décroissante dans cet ordre. Parmi ceux-ci, la forme classique est la majoritaire et représente 75 à 80% de tous les patients MSUD.
Un diagnostic précoce et un traitement diététique limité en AACR favorisent un développement intellectuel normal et préviennent les complications neurologiques [13].
Sans prise en charge rapide, la leucinose est fatale et rapidement décompensée [18].
18
Figure 6 : La dégradation oxydative de trois acides aminés ramifiés : leucine, isoleucine et valine [16].
19
La première réaction (1) correspond à une transamination réversible de la leucine, de l’isoleucine et de la valine par une amino-acide transférase. La seconde réaction (2) est une décarboxylation oxydative irréversible des α -cétoacides à chaîne ramifiée par le complexe déshydrogénase mitochondrial pour les α -cétoacides à chaîne ramifiée (BCKD). Au cours de la leucinose, c’est cette deuxième réaction qui est bloquée [16].
20
1.2. Epidémiologie
Il s'agit d'une maladie assez exceptionnelle dont la prévalence est estimée entre 1/120 000 et 1/500 000 [15]. La forme la plus courante et pourtant rare de MSUD (MSUD classique: incidence en Europe 1: 120 000. Des cas de leucinose ont été décrits dans toutes les races [21].
1.3. Le profil génétique de la leucinose
Le BCKADH est un complexe enzymatique mitochondrial entièrement codé par des gènes nucléaires BCKDHA (19q13.1q13.2), BCKDHB (6q14.1), DBT (1p31) et DLD (7q31.q32), qui codent respectivement pour les sous unités E1a, E1b, E2 et E3.
Des quatre gènes, trois codent pour des protéines ayant une spécificité pour les substrats E1a, E1b et E2, et il a été démontré que les mutations de chacun de ces gènes provoquent la MSUD [22].
Une mutation du gène PPM1K (4q22.1) a été rapportée dans un cas unique et léger de la maladie du sirop d’érable intermédiaire [16].
La majorité des mutations décrites à ce jour se trouvent dans le gène codant pour la sous-unité E1a [14].
Deux nouvelles mutations ont été identifiées chez des frères et sœurs coréens atteints d'une MSUD, c’était la première famille coréenne avec la forme variante de MSUD résultant de deux nouvelles mutations du gène BCKDHB, et aucune mutation n'a été identifiée dans les gènes BCKDHA et DBT de ces derniers.
21
L'analyse de BCKDHB a révélé la présence de deux nouvelles mutations chez les frères et sœurs. Ils étaient hétérozygotes pour deux mutations faux-sens: c.508C> T (p.R170C) dans l'exon 5 et c.673C> G (p.L225V) dans l'exon 6 (Figure 8). Les trois algorithmes de prédiction in silico ont prédit que les nouvelles variantes pourraient affecter la fonction des protéines et pourraient être des mutations pathologiques (tableau I) [13].
Figure 8 : Le pedigree d’un modèle d'hérédité autosomique récessive de la MSUD [13]
Le pedigree a montré un modèle d'hérédité autosomique récessive de la maladie (à gauche). Séquence partielle du BCKDHB gène montrant les mutations détectées chez les patients 1 et 2 (à droite). (A) Une mutation hétérozygote C> T au nucléotide 508 de l'exon 5 conduit au remplacement d'une arginine par une cystéine au codon 170 (c.508C> T, p.R170C). (B) Une mutation hétérozygote C> G au nucléotide 673 de l'exon 6 conduit au remplacement d'une leucine par une valine au codon 225 (c.673C> G, p.L225V). La mère et le père ont des mutations hétérozygotes c.508C> T (p.R170C) et c.673C> G (p.L225V), respectivement [13].
22
Tableau I : Deux nouvelles mutations identifiées dans le BCKDHB gène [13].
Exon Changement nucléotidique Changement d'acides aminés Prédiction de Mutation Taster [ 9 ] Prédiction de polyphènes [ 8 ] Prédiction SIFT [ 10 ] 5 c.508C> T R170C * Provoquant des maladies Probablement dommageable Affecte la fonction des protéines 6 c.673C> G L225V * Provoquant des maladies Probablement dommageable Affecte la fonction des protéines * Ces deux résidus sont hautement conservés à travers des espèces telles que Homo
sapiens, Sus scofa, Bos taurus, Ailuropoda melanoleuca, Canis familiaris, Heterocephalus glaber, Rattus norvegicus, Mus musculus, Cavia porcellus, Gallus gallus, et Taeniopygia guttata.SIFT, Sorting Intolerant from Tolerant program [13].
1.4. Aspect clinique
La symptomatologie est caractérisée par une atteinte neurologique aiguë ou chronique du fait du caractère neurotoxique de la leucine et surtout de son céto-acide, l’acide 2-céto-isocaproïque. On distingue plusieurs formes de MSUD [17].
1.4.1. La forme classique
Une forme à début néonatal représentant 90 % des cas, correspondant à un déficit enzymatique subtotal avec une activité enzymatique résiduelle de 0 à 2%. Le taux de leucine dépasse généralement 2000mol/L (26 mg pour 100 ml) alors que celui de la valine et de l’isoleucine sont moins élevés (respectivement 8 à 10 et 3 à 7 mg pour 100 ml).
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Les premiers signes d’intoxication n’apparaissent qu’après un intervalle libre de quelques jours (un à quatre jours de vie) le temps nécessaire à l’accumulation des dérivés toxiques [16] ; durant cette période le nourrisson va bien et l’examen clinique du pédiatre à J1 de vie est normal.
Les signes cliniques s’installent progressivement et se manifestent par: refus de boire, anorexie, vomissements, signes neurologiques (trouble de la conscience, mouvements lents caractéristiques de pédalage et de boxe, hypotonie axiale, hypertonie périphérique), pas d’acidose métabolique, bilan métabolique (lactatémie, ammoniémie) normal [17].
Ce tableau est associé à une odeur caractéristique des urines et du cérumen (odeur de sirop d’érable pour les Anglo-Saxons ou de curry), qui est le signe le plus spécifique de la maladie.
Sans traitement, l’évolution est caractérisée par une aggravation vers un coma profond dû à un œdème cérébral [16].
Dans le MSUD classique, des symptômes neurologiques sévères apparaissent très tôt après la naissance [23], et se sont caractérisés par des lésions sévères rapidement progressives et irréversibles (retard mental sévère et spasticité).
Les changements pathologiques du cerveau comprennent : une teneur en eau accrue, un statut spongiforme, une pénurie généralisée de fibres de myéline et une astrocytose aux premiers stades de la maladie, une légère dégénérescence spongiforme plus tard, une gliose fibreuse irrégulière sans démyélinisation dans les hémisphères cérébraux.
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Nous rapportons les résultats CT d’une étude établie par Uziel et al de deux cas de MSUD classique (cas 1 et 2) et un cas d'une variante intermédiaire de la maladie (cas 3) qui sont parallèles aux études précédemment rapportées dans la littérature. (Le cas 3 sera développé dans les caractéristiques cliniques de la forme intermédiaire).
Les données CT de cette étude ont systématiquement montré une lucidité anormalement élevée impliquant non seulement la substance blanche, mais aussi les zones de la matière grise et en particulier le pallidum, ce qui concorde avec les rapports d’études rapportées dans la littérature établie par Crome et al et par Uziel et al.
- Le cas 1 (Figure 9) est un enfant, de sexe masculin, de parents consanguins en bonne santé, né sans complications nourri avec du lait maternisé. A l'âge de 6 jours une mauvaise alimentation, et une détresse respiratoire apparaissent et 20 jours plus tard il a été admis à l’hôpital, à l'examen clinique une microcéphalie, une tension normale de la fontanelle antérieure ouverte et des réflexes néonatals déprimés ont été révélés. La TDM avant le traitement a montré une lucidité anormalement élevée impliquant le tronc cérébral, la substance blanche cérébrale et les zones des noyaux gris centraux impliquant également le pallida et thalami, avec une étroitesse de la corne frontale des ventricules latéraux (Figure 9. a, b et c) [21]
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Figure 9 : Coupe transversale (CT) sans contraste du cas 1 [21].
(a) Une faible densité est présente dans la substance blanche des hémisphères cérébraux, mais impliquant également le pallida et le thalami, le tronc cérébral (b) et la
substance blanche cérébelleuse (c); petits ventricules (d).
Après 23 jours de traitement, bien qu'il y ait eu une certaine amélioration (atténuation) des zones de faible densité décrites précédemment, sont toujours notées dans certaines zones démontrant une hypodensité impliquant la substance blanche périventriculaire, les portions de globus pallidus, un membre antérieur de la capsula interne et du putamen. (e) 2 mois plus tard: le scanner cérébral est presque normal [21].
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- Le cas 2 (Figure 10) est représenté par un garçon, de parents sains non consanguins, né sans complications, chez qui s’installe une anorexie progressivement avec un état léthargique sans réflexe de succion à l'âge de 6 jours. 12 jours plus tard, une septicémie a été suspectée. A l'admission, l’enfant paraissait somnolent et hypotonique, avec de faibles pleurs, absence des réflexes néonatals, des réflexes tendineux profonds asymétriques. La fontanelle antérieure était bombée et les caractéristiques TDM sont comparables au cas précédemment rapporté [21].
Figure 10 : Coupe transversale (CT) sans contraste du cas 2 [21].
1.4.2. La forme subaiguë ou intermédiaire
Est une forme à révélation plus tardive, dans les premiers mois de la vie, correspond à une activité enzymatique résiduelle supérieure (1 à 3 % pour Morton et al. ,3 à 30 % pour Strauss et al.), le tableau clinique est représenté par une encéphalopathie avec retard mental, hypotonie majeure, rejet de la tête en arrière et atrophie cérébrale [16].
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Une CT d’un cas d’étude de cette variante de maladie (Cas 3) (Figure 11) a été décrite dans la littérature. Il s’agit d’un garçon, le premier de parents non apparentés, né à terme après une grossesse normale et qui allait bien jusqu'au 6ème jour, puis il a refusé de se nourrir, montrant ainsi une léthargie et une hypertonie avec des convulsions. Un mois plus tard, il a été admis à l'unité pédiatrique locale et à l'examen clinique, il a montré une hypotrophie marquée et une hypertonie généralisée, une fontanelle antérieure bombée, un fond d'œil normal. Les caractéristiques de MSUD étaient les même que ceux rencontrés dans la forme classique (cas 1 et 2), mais légèrement moins évidentes par rapport aux cas 1 et 2 [21].
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1.4.3. La forme intermittente
Cette forme peut survenir à tout âge, correspond à une activité enzymatique résiduelle allant jusqu’à 20 %. Les patients atteints peuvent présenter un tableau clinique classique de leucinose lors de situations d’hypercatabolisme protéique, tandis que les anomalies biochimiques sont présentes uniquement au moment de ces accès [16].
1.4.4. La forme thiamine-sensible
Une forme exceptionnelle, caractérisée par la normalisation spectaculaire en quelques jours des taux de leucine sous thiamine (vitamine B1) à la dose de 20 à 50 mg par 24 H [16].
1.5. Aspect biologique A la naissance, les taux plasmatiques des AACR sont normaux et
augmentent dès les premiers jours de vie dans la forme MSUD classique. Les résultats de laboratoire comprennent surtout, une augmentation marquée de la Leucine qui atteint et peut dépasser 35 à 40 mg/100 ml. Alors que la Valine et l’Isoleucine dépassent rarement 15 mg à 20 mg/100ml. Une apparition de l’allo-isoleucine est aussi notée, et une augmentation des acides alpha-cétoniques ramifiés est éventuelle.
Le dosage précis des AACR nécessite une chromatographie sur colonne de résines échangeuses d’anions qui est une méthode nécessaire à l’équilibration thérapeutique de ces malades [24].
Parfois une hypoglycémie, une hyperlactatémie et une hyperammoniémie peuvent être présents.
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1.6. Le diagnostic
Le diagnostic est basé sur la présentation clinique évocatrice et la mise en évidence de l’accumulation des acides aminés ramifiés et de leurs dérivés. Certains signes biologiques non spécifiques peuvent guider le diagnostic. Ainsi, il existe habituellement, lors des décompensations aiguës, une cétonurie, y compris à l’état nourri. La présence d’une cétonurie chez un nouveau- né doit toujours être considérée comme pathologique et faire suspecter la présence d’une pathologie organique.
La mise en évidence des alpha-cétoacides dans les urines est fortement évocatrice d’une leucinose [16]. Ces derniers peuvent être détectés par une réaction colorée réalisable au lit du malade, c’est la réaction à la dinitrophénylhydrazine (DNPH), qui nécessite de mettre en contact 1 ml d’urine avec le réactif dans les mêmes proportions. Si la couleur de l’urine reste inchangée, le test au DNPH est négatif, quand cette même mise en contact provoque immédiatement un précipité trouble, blanchâtre, pouvant virer jusqu’au jaune fluorescent, on parle de test positif indiquant un taux de leucine élevé > 15 mg/100 ml dans le sang, ce qui permet de faire le diagnostic de leucinose [17].
La quantification de ces composés peut se faire par chromatographie des acides aminés avec identification par spectrophotométrie. Cette technique longue a récemment été supplantée par les techniques de spectrométrie de masse en tandem. La spectrométrie de masse en tandem est une technique d’analyse hautement sensible et précise qui autorise un diagnostic rapide de leucinose, entre 24 et 48 heures de vie.
