Imagerie moléculaire des dépôts β-amyloïdes dans la MA : une décennie de recherche clinique

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MISE AU POINT

Imagerie moléculaire des dépôts β-amyloïdes dans la MA : une

décennie de recherche clinique

Molecular imaging of β-amyloid deposits in Alzheimer’s disease: a decade of clinical research

R. La Joie*, G. Chételat*

* Unité Inserm, université de Caen-Normandie, École pratique des hautes études, CHU de Caen.

D

epuis les années 1980, l’imagerie cérébrale a pris une place croissante dans l’étude de la maladie d’Alzheimer (MA) et des autres maladies neurodégénératives. Ces techniques ont tout d’abord permis de mesurer l’atrophie (en IRM) et d’explorer les anomalies de la perfusion (tomographie d’émission monophotonique [TEMP]) ou du métabolisme cérébral (TEP couplée au fluoro- désoxyglucose [FDG]). Dans les années 2000, la mise au point de nouveaux radiotraceurs TEP a marqué l’essor de l’imagerie moléculaire des lésions caractéristiques de la MA : les dépôts de peptide β-amyloïde (Aβ). Les retombées de cette technique sont nombreuses, tant sur le plan de l’étude des mécanismes de la maladie que sur celui de la définition et du diagnostic de la MA.

Quelle(s) mesure(s) pour la pathologie Aβ ?

Depuis le premier article mettant en évidence les dépôts Aβ in vivo grâce au Pittsburgh Compound B (¹¹C-PIB) [1], des centaines d’études d’imagerie Aβ ont été publiées. En parallèle, d’autres traceurs ont été développés, notamment des molé- cules marquées au ¹⁸F, dont la demi-vie plus longue permet une large utilisation y compris en pratique courante (tableau I). Entre les traceurs utilisés

en TEP et les biomarqueurs du liquide céphalora- chidien (LCR) [dosage du peptide Aβ₄₂,mais aussi de marqueurs de la pathologie tau], de nombreuses mesures de la pathologie Aβ sont désormais dispo- nibles (2). La correspondance entre ces différentes mesures a fait l’objet de multiples études.

Plusieurs marqueurs pour la TEP

Les études de patients ayant bénéficié de différents examens TEP-Aβ montrent des valeurs de marquage très fortement corrélées entre le PIB et les marqueurs fluorés (3, 4). Ces derniers présentent néanmoins un contraste plus faible entre le marquage d’intérêt dans la substance grise et le marquage non spécifique dans la substance blanche (3), ce qui rend la lecture visuelle des images potentiellement plus ardue. Pour autant, la méta-analyse de R. Ossenkoppele et al. (5) a montré que les études utilisant le PIB ou le florbé- tapir parvenaient à des taux comparables de TEP-Aβ positive dans différents groupes cliniques.

TEP versus LCR

Il existe une forte relation inverse entre le TEP-Aβ et les dosages d’Aβ₄₂ dans le LCR (plus de marquage TEP, moins d’Aβ₄₂ dans le LCR), non linéaire (6).

En considérant les biomarqueurs de manière binaire (positif/négatif), les résultats de la TEP et du LCR concordent dans la grande majorité des cas (88 %), notamment chez les patients déments (94 %) [2].

Chez les sujets âgés sains, le LCR est parfois positif en l’absence d’anomalies à la TEP, ce qui suggère que les modifications des biomarqueurs du LCR seraient plus précoces que celles de l’imagerie.

Tableau I. Radiotraceurs de la pathologie Aβ.

PIB Flutémétamol Florbétaben Florbétapir NAV4694 Autres

appellations 3’F-PIB

GE-067 Vizamyl^®

AV-1 BAY-949172

Neuraceq^®

AV-45

Amyvid^® AZD4694

Radionucléide (demi-vie)

11C (20 mn) ¹⁸F (110 mn)

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Points forts

» L’imagerie en tomographie par émission de positons (TEP) a montré sa capacité à détecter les dépôts de peptide β-amyloïde (Aβ) in vivo.

» Une TEP-Aβ positive est associée aux principaux facteurs de risque de maladie d’Alzheimer (âge, ApoE4) et à un risque accru de déclin cognitif ultérieur chez les individus non déments.

» À ce jour, la TEP-Aβ n’a pas démontré d’intérêt majeur en pratique clinique, du fait de la disponibilité des biomarqueurs du liquide céphalorachidien et de l’absence d’efficacité clinique des traitements anti-Aβ.

» La TEP-Aβ représente un outil primordial pour la recherche fondamentale et les essais cliniques (sélection de patients Aβ+, évaluation de l’effet du traitement sur ses cibles biologiques).

» Des efforts sont encore nécessaires pour standardiser la lecture et l’analyse des images.

Mots-clés

Démence

Maladie d’Alzheimer Tomographie par émission de positons β-amyloïde

Biomarqueurs

Highlights

»PET imaging has shown its ability to detect Aβ deposits in vivo.

»A positive Aβ-PET is associ- ated with Alzheimer’s disease main risk factors (age, ApoE4) and an increased risk of subse- quent cognitive decline.

»To date, Aβ-PET has not clearly demonstrated a major clinical interest, notably because CSF biomarkers can already be used and anti-Aβ trials have not been successful.

»Aβ-PET constitutes a major tool for fundamental research and clinical trials (to screen for Aβ-positive patients and assess biological target engagement).

»Efforts are still needed to standardize the reading/analysis of PET-Aβ images.

Keywords

Dementia

Alzheimer’s disease

Positon Emission Tomography Beta-amyloid

Biomarkers De manière générale, les études menées sur de

larges cohortes laissent supposer que TEP et LCR mesureraient des aspects partiellement différents et donc complémentaires de la pathologie Aβ.

Toutefois, la forte concordance des résultats chez des individus symptomatiques (au stade de Mild Cognitive Impairment [MCI] ou de démence) amène à considérer ces mesures comme interchangeables dans un contexte clinique, tout du moins en termes de validité diagnostique (2).

TEP versus pathologie

Enfin, la validité de l’imagerie a été de nombreuses fois évaluée en la confrontant aux données de neuropathologie, chez des patients qui avaient bénéficié d’une TEP peu avant leur décès (4). La TEP-PIB serait ainsi capable de détecter un stade relativement précoce de la pathologie Aβ (le stade 2 de Thal) [7] et une densité de plaques modérée à élevée (8).

L’analyse des TEP-Aβ n’est encore que peu standardisée

Il convient de souligner que les méthodes d’analyse d’images en TEP-Aβ varient fortement d’un groupe de recherche à l’autre, au-delà des diffé- rences concernant le radiotraceur, l’acquisition ou la reconstruction des images de la TEP (9). En effet, s’il est possible d’évaluer visuellement les images, il est fréquent de recourir à des analyses plus élaborées afin de quantifier l’intensité du marquage. Les choix méthodologiques sont nombreux (2, 10) : régions de référence et d’intérêt, utilisation conjointe de l’imagerie anatomique, méthode de détermination du seuil de positivité, etc. Cette variabilité rend la transposition des valeurs ou des seuils d’une étude à l’autre difficile, et des efforts d’harmonisation et de standardisation sont en cours. Un groupe de travail dédié, le Centiloid Project, vise notamment à mettre au point une unité commune des mesures en TEP-Aβ, qui permettrait de comparer les valeurs obtenues selon les différentes méthodes et les diffé- rents traceurs (9).

Prévalence de la pathologie Aβ et ses prédicteurs

La récente méta-analyse de R. Ossenkoppele et al. (5) a réuni les données d’un grand nombre d’individus ayant bénéficié d’une imagerie par TEP-Aβ : 1 359 patients avec un diagnostic clinique de MA, 538 patients avec un diagnostic d’autre démence et 1 849 sujets âgés sains. Tous ces individus avaient au préalable été classés positifs ou négatifs par les différentes équipes impliquées selon leur propre méthode (lecture visuelle, analyse quantitative, etc.).

Les analyses statistiques ont étudié les éléments démographiques (âge, sexe), génétiques (ApoE) et de diagnostic clinique associés à une imagerie Aβ positive ; une sélection des résultats est présentée dans la figure, p. 130.

Pronostic associé à l’imagerie Aβ

De très nombreuses études ont montré qu’un marquage TEP-Aβ était associé à un déclin cognitif subséquent plus marqué, à la fois chez des sujets âgés sains, des patients atteints de MCI et des patients déments (11). Toutefois, cette relation semble être relativement complexe et indirecte : la présence isolée de dépôts Aβ, sans signes de neuro- dégénérescence (faible volume hippocampique ou métabolisme temporo pariétal), ne serait pas liée à une aggravation du déclin cognitif. En effet, chez des sujets sains (12) et des patients atteints de MCI (13), c’est l’association des biomarqueurs Aβ et d’une neurodégénérescence qui serait particu- lièrement prédictive d’une évolution défavorable.

Autrement dit, un marquage en TEP-Aβ n’est pas toujours associé à un déclin cognitif, tout du moins à court terme.

Ainsi, l’imagerie Aβ n’apporterait qu’une partie des informations nécessaires et n’aurait qu’un intérêt limité, voire pernicieux, à être utilisée seule dans une démarche pronostique. Ces éléments − et également l’absence de traitement disease-modifying efficace

− justifient les interrogations éthiques posées par l’utilisation de la TEP-Aβ en clinique, et ce d’autant plus chez des individus non déments (10).

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100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

0 50 60 70 80 90 50 60 70 80 90

11 15 13

96 90

MA (n = 1 359), DCL (n = 51), Vasc (n = 138)

DLFT (n = 288), sujets contrôles (n = 1 849) MA e4+ (n = 593), MA e4- (n = 377),

Sujets contrôles e4+ (n = 478) et e4- (n = 1 091) ACP

(n = 54) DS

(n = 62) APP-logo

(n = 70) APP-nf

(n = 59) DFT-vc (n = 24)

Diagnostic clinique et âge Diagnostic clinique, âge et ApoE Variants cliniques

A B C

Les valeurs indiquées représentent la prévalence (et IC₉₅) estimée d’un profil Aβ+ en TEP.

A. Prévalence estimée en fonction de l’âge et des diagnostics cliniques : maladie d’Alzheimer (MA), démence à corps de Lewy (DCL), démence vasculaire (Vasc), dégénérescence lobaire frontotemporale (DLFT) versus sujets contrôles.

B. Prévalence estimée en fonction de l’âge et de la présence d’un allèle ApoE-ε4 chez des patients avec un diagnostic clinique de MA ou des sujets sains.

C. Prévalence estimée dans des syndromes cliniques habituellement associés à la MA (atrophie corticale postérieure, d’aphasie primaire progressive logopénique) et la DLFT (démence sémantique, aphasie primaire progressive non fluente et variante comportementale de la démence frontotemporale).

Figure. Prévalence de la positivité de l’imagerie Aβ (5).

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TEP-Aβ en clinique ?

Si l’imagerie Aβ n’est pas encore devenue un des outils diagnostiques de la MA en clinique, plusieurs propositions ont été faites pour l’intégrer à de nouveaux critères, pour l’instant principalement réservés à la recherche.

Nouveaux critères de MA

Deux principaux groupes ont proposé de nouveaux critères diagnostiques de la MA (encadré). En dépit de quelques différences, les propositions de ces 2 groupes sont comparables sur certains points :

➤ les biomarqueurs (imagerie, LCR) peuvent mettre en évidence les mécanismes physiopathologiques de la MA au stade de démence, mais également en amont ;

➤ les biomarqueurs Aβ (TEP-Aβ, LCR-Aβ) sont distingués des biomarqueurs de neurodégénéres- cence (IRM, TEP-FDG, LCR-tau) ;

➤ la positivité de biomarqueurs Aβ est toujours nécessaire afin d’établir une probabilité maximale de MA.

Par ailleurs, un groupe de travail dédié à l’imagerie Aβ a proposé de définir les conditions d’utilisation

appropriées de cette technique (tableau II) [4]. L’utilisation de l’imagerie Aβ ne serait pas conseillée lorsqu’un patient présente un tableau typique de MA au stade démentiel, mais plutôt dans certaines situations particulières où elle pourrait apporter des informations nouvelles et susceptibles de modifier le diagnostic et la prise en charge.

Apport de l’imagerie Aβ pour la clinique

L’imagerie Aβ étant une technique récente et, à ce jour, réservée à la recherche, il est difficile d’éva- luer son rôle potentiel dans le diagnostic et la prise en charge des patients dans un cadre clinique.

Les études menées, peu nombreuses et réalisées dans des centres experts hospitalo-universitaires, rapportent une influence modérée de l’imagerie Aβ sur le diagnostic (changement du diagnostic initial, augmentation de la certitude diagnostique) et un effet très modeste sur la prise en charge en découlant (14).

Une large étude multicentrique américaine (IDEAS [Imaging Dementia – Evidence For Amyloid Scanning], ideas-study.org) vise justement à étudier de manière plus précise l’intérêt de l’imagerie Aβ. Dans le cadre

➤ I n t e r n a t i o n a l Working Group (IWG) [dernière mise à jour : Dubois B et al. Lancet Neurol 2014;13(6):614-29]

➤ National Institute of Health and Alzheimer’s Asso- ciation (NIA-AA) [critères publiés dans Alzheimer’s &

Dementia en 2011 : McKhann et al. (MA à un stade démen- tiel), Albert et al. (MA au stade de MCI), Sperling et al.

(MA préclinique)

Encadré. Nouveaux critères diagnostiques de la MA.

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MISE AU POINT

de ce projet, dont les inclusions ont commencé début 2016, plus de 18 000 patients remplissant les critères présentés dans le tableau II vont ainsi bénéficier d’une TEP-Aβ et d’un suivi de 12 mois afin d’étudier d’éventuelles modifications du diagnostic, du traitement et du parcours de soin.

De telles connaissances seront indispensables avant d’envisager un développement clinique des traceurs Aβ, qui ont, en France comme aux États-Unis, obtenu l’autorisation de mise sur le marché, mais dont le service médical rendu est jugé insuffisant pour justifier une prise en charge par la collecti- vité. En France, les réticences sont en partie liées au fait que la ponction lombaire, déjà disponible et utilisée en clinique, permet d’obtenir des informations sur la pathologie Aβ, mais également sur la pathologie tau.

Imagerie Aβ

et essais thérapeutiques

Par ailleurs, l’imagerie Aβ est désormais fréquem- ment utilisée dans les essais cliniques portant sur les traitements anti-Aβ, à la fois comme outil de screening (par exemple, dans l’étude A4, menée chez des sujets sans troubles cognitifs [a4study.org]), mais aussi comme critère d’évaluation de l’efficacité biologique du traitement. L’analyse secondaire de 2 essais de phase III a en particulier noté un effet du bapineuzumab (anticorps monoclonal anti-Aβ) sur l’évolution du marquage en TEP-PIB (15) : le traitement aurait ainsi atteint sa cible biologique.

Cependant, l’absence d’amélioration clinique asso- ciée aux modifications des biomarqueurs suggère que la cible biologique visée ou la population ayant bénéficié du traitement (patients déjà déments, et donc à un stade avancé de la maladie) ne sont pas adéquates.

Conclusion

L’imagerie moléculaire des dépôts Aβ joue désor- mais un rôle majeur dans les études fondamen- tales concernant la MA et les essais cliniques. En revanche, sa place dans la démarche diagnostique reste controversée, et ce débat devrait se poursuivre avec de nouveaux efforts de standardisation des mesures et de prochaines évaluations de l’intérêt de l’imagerie dans la prise en charge diagnostique et thérapeutique des patients. Du point de vue de la recherche sur les mécanismes de la MA, l’imagerie moléculaire nous promet encore de nouvelles avan- cées scientifiques : le développement très récent de radiotraceurs de la pathologie tau (16) apportera probablement une contribution majeure à l’étude de l’écheveau physiopathologique de la MA et des autres démences neurodégénératives. ■

Tableau II. Critères d’utilisation appropriée de l’imagerie Aβ selon l’Amyloid Imaging Task Force (4).

Préambule

L’imagerie Aβ est appropriée dans les situations remplissant les 3 conditions suivantes – Une plainte cognitive accompagnée de troubles cognitifs objectivés

– La MA est un diagnostic possible mais le diagnostic reste incertain après évaluation par un clinicien spécialisé

– La présence ou l’absence d’Aβ augmentera la certitude diagnostique et modifiera la prise en charge du patient

Critères en faveur de l’imagerie Critères en défaveur de l’imagerie – Patient avec MCI progressif ou persistant

non expliqué

– Patient remplissant les critères cliniques de MA possible du fait d’une présentation clinique peu claire (évolution clinique atypique ou présentation d’étiologie mixte)

– Patient présentant une démence progressive avec symptômes d’apparition précoce (≤ 65 ans)

– Patient remplissant les critères cliniques de MA probable avec un âge de début typique – Déterminer la sévérité de la démence – Seulement sur la base d’antécédents familiaux de démence ou la présence d’un allèle ApoE-4 – Plainte cognitive isolée, non objectivée lors de la consultation

– À la place d’un génotypage recherchant une mutation liée aux formes autosomiques dominantes de la MA

– Individus asymptomatiques

– Utilisation non médicale (légale, assurance, etc.)

R. La Joie déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec l’article.

G. Chételat n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

Remerciements à Vincent de La Sayette et Sylvia Villeneuve pour leur relecture et leurs conseils.

1. Klunk WE, Engler H, Nordberg A et al. Imaging brain amyloid in Alzheimer’s disease with Pittsburgh Compound-B.

Ann Neurol 2004;55(3):306-19.

2. Blennow K, Mattsson N, Schöll M et al. Amyloid biomarkers in Alzheimer’s disease. Trends Pharmacol Sci 2015;36(5):297-309.

3. Landau SM, Thomas BA, Thurfjell L et al. Amyloid PET imaging in Alzheimer’s disease: a comparison of three radiotra- cers. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014;41(7):1398-407.

4. Johnson KA, Minoshima S, Bohnen NI et al. Appropriate use criteria for amyloid PET: a report of the Amyloid Imaging Task Force, the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, and the Alzheimer’s Association. Alzheimers Dement 2013;9(1):e-1-16.

5. Ossenkoppele R, Jansen WJ, Rabinovici GD et al. Preva- lence of amyloid PET positivity in dementia syndromes: a meta-analysis. JAMA 2015;313(19):1939-49.

6. Toledo JB, Bjerke M, Da X et al. Nonlinear association between cerebrospinal fluid and florbetapir F-18 β-amyloid

measures across the spectrum of Alzheimer disease. JAMA Neurol 2015;72(5):571-81.

7. Murray ME, Lowe VJ, Graff-Radford NR et al. Clinicopa- thologic and 11C-Pittsburgh compound B implications of Thal amyloid phase across the Alzheimer’s disease spectrum.

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Références bibliographiques

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MISE AU POINT

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8. Villeneuve S, Rabinovici GD, Cohn-Sheehy BI et al. Existing Pittsburgh Compound-B positron emission tomography thresholds are too high: statistical and pathological evalua- tion. Brain 2015;138(Pt 7):2020-33.

9. Klunk WE, Koeppe RA, Price JC et al. The Centiloid Project:

standardizing quantitative amyloid plaque estimation by PET. Alzheimers Dement 2015;11(1):1-15.e1-4.

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11. Doraiswamy PM, Sperling RA, Johnson K et al. Florbe- tapir F 18 amyloid PET and 36-month cognitive decline: a prospective multicenter study. Mol Psychiatry 2014;19(9):

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Références bibliographiques (suite de la page 131)