Pembrolizumab

FICHE À DÉTACHER

Cellule T Tumeur

(–) (–)

(+) (+)

(+)

Cellule T Tumeur

TCR B7-H1

MHC+

peptide

Fonctions effectrices Mort cellulaire

TCR MHC+

peptide PD-1

BZ-H1 αPD-1 PD-1 A

B

Figure 1. Mécanisme d’action du pembrolizumab (1).

A. Inhibition des fonctions effectrices du lymphocyte T par la liaison entre le ligand PD-L1 exprimé par la tumeur et le récepteur PD-1 du lymphocyte T.

B. Blocage de l’interaction entre PD-1 et PD-L1 par l’anticorps anti-PD-1, conduisant à la réactivation des fonctions effectrices du lymphocyte T.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 9 - octobre 2017 | 451

Fiche

FICHE THÉRAPEUTIQUE

C. Domblides¹

Pembrolizumab

La liaison de PD-L1 (tumeur) au récepteur PD-1 (corécepteur inhibiteur du lymphocyte T) inhibe l’activation des lymphocytes T (diminution de la réponse antitumorale) [figure 1A] (1, 2). Le nivolumab bloque l’inter- action entre PD-1 et PD-L1, ce qui réactive l’immunité antitumorale (figure 1B) [1].

Le pembrolizumab est indiqué en monothérapie dans le mélanome avancé non résécable ou métastatique depuis mars 2016, en première ligne (BRAF non muté) ou après un inhibiteur de BRAF (BRAF muté).

Il est également indiqué en monothérapie dans le cancer bronchique non à petites cellules PD-L1+ localement avancé ou métastatique, en deuxième ligne et au-delà. En cas de mutation driver, le patient devra avoir reçu la thérapie ciblée correspondante.

La dose recommandée est de 2 mg/kg/3 semaines, par voie intra- veineuse sur 30 minutes, jusqu’à toxicité ou progression.

Indications thérapeutiques

Posologie et mode d’administration Mécanisme d’action

Il n’y a pas d’interactions médicamenteuses attendues. Veillez à éviter les corticoïdes avant le début du traitement.

Insuffisance rénale

➤ Pas d’ajustement de dose en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée.

➤ Absence de données en cas d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

➤ Pas d’ajustement de dose en cas d’insuffisance hépatique légère.

➤ Absence de données en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Pharmacocinétique et interactions

1 Département d’oncologie médicale, hôpital Saint-André, Bordeaux.

© La Lettre du Pharmacologue 2017;31(3):101-2.

Références bibliographiques

1. Sznol M, Chen L. Antagonist antibodies to PD-1 and B7-H1 (PD-L1) in the treatment of advanced human cancer. Clin Cancer Res 2013;19(5):1021-34.

2. Zitvogel L, Kroemer G. Targeting PD-1/PD-L1 interactions for cancer immunotherapy.

Oncoimmunology 2012;1(8):1223-5.

3. Robert C, Schachter J, Long GV et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015;372(26):2521-32.

4. Ribas A, Puzanov I, Dummer R et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemo- therapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16(8):908-18.

5. Herbst RS, Baas P, Kim DW et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10027):1540-50.

FICHE À DÉTACHER

fiche thérapeutique

452 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 9 - octobre 2017

fiche thérapeutique

Études princeps

Événements indésirables

Mélanome KEYNOTE-006 (3) • 834 patients non traités par ipilimumab

• Première ou deuxième ligne

• Stade III ou IV

• Pembrolizumab pendant 2 ou 3 semaines ou ipilimumab

• SG :

HR = 0,63 [0,47-0,83] (P2 versus I) HR = 0,69 [0,52-0,90] (P3 versus I) Bénéfice plus important pour les PD-L1+

• SSP : 5,5 (P2) versus 4,1 (P3) versus 2,8 (I) mois HR = 0,58 [0,46-0,72] (P2 versus I)

HR = 0,58 [0,47-0,72] (P3 versus I) Quel que soit le statut de PD-L1 KEYNOTE-002 (4) • 540 patients traités par ipilimumab et,

si mutation BRAF, par thérapie ciblée

• Stade III ou IV

• Pembrolizumab 2 ou 10 mg/kg ou chimiothérapie

• SG : données immatures

• SSP : 2,9 (P2) versus 2,9 (P10) versus 2,7 (C) mois HR = 0,57 [0,45-0,73] (P2 versus C)

HR = 0,50 [0,39-0,64] (P10 versus C) Cancers bronchiques non à petites cellules

KEYNOTE-010 (5) • 1 034 patients

• Stade IIIB ou IV

• ≥ deuxième ligne

• Pembrolizumab 2 ou 10 mg/kg ou docétaxel

• SG : 10,4 (P2) versus 12,7 (P10) versus 8,5 (D) mois HR = 0,71 [0,58-0,88] (P2 versus D)

HR = 0,61 [0,49-0,75] (P10 versus D) Bénéfice plus important si PD-L1 ≥ 50 %

• SSP : 3,9 (P2) versus 4 (P10) versus 4 (D) mois HR = 0,88 [0,74-1,05] (P2 versus D) HR = 0,79 [0,66-0,94] (P10 versus D) Bénéfice plus important si PD-L1 ≥ 50 %

Pneumopathie inflammatoire Grade 2 Suspension jusqu’à amélioration aux grades 0 et 1*

Grade 3 ou 4, ou récurrente grade 2 Arrêt définitif*

Colite Grade 2 ou 3 Suspension jusqu’à amélioration aux grades 0 et 1*

Grade 4 Arrêt définitif*

Néphrite Grade 2 avec créatininémie de 1,5 à 3 fois la normale Suspension jusqu’à amélioration aux grades 0 et 1*

Grade 3 ou 4 avec créatininémie

au moins de 3 fois la normale Arrêt définitif*

Hépatite ASAT ou ALAT de 3 à 5 fois la normale

Bilirubine de 1,5 à 3 fois la normale (grade 2) Suspension jusqu’à amélioration aux grades 1 et 0**

ASAT ou ALAT au moins de 5 fois la normale

Bilirubine de 3 fois la normale (grade ≥ 3) Arrêt définitif**

Métastases hépatiques avec augmentation des ASAT ou ALAT de grade 2

Augmentation de plus de 50 % en 1 semaine

Arrêt définitif

Endocrinopathies Hypophysite symptomatique

Diabète de type I avec hyperglycémie de grade 3 ou 4 (glucose > 2,5 g/l) ou avec acidocétose

Hyperthyroïdie de grade 3 ou 4

Suspension

Reprise du traitement possible en cas d’amélioration à un grade inférieur ou égal à 2 et traitement hormonal substitutif

Réaction liée à la perfusion Grade 3 ou 4 Arrêt définitif

Les femmes doivent recevoir une contraception efficace pendant le traitement, ainsi que jusqu’à 4 mois après la dernière administration.

Évaluations à chaque cycle :

➤ clinique (signes généraux, symptômes digestifs, respiratoires, endocriniens, cardiaques, cutanés) ;

➤ biologique : NFS-plaquettes, ionogramme sanguin, urée/créatininémie, bilan hépatique (ASAT/ALAT, bilirubine, PAL, GGT), calcémie, bilan thyroïdien (TSH, T4), lipase ;

➤ si suspicion d’hypophysite : ionogramme sanguin, TSH, T3, T4, FSH, LH et testo- stéronémie chez l’homme ;

➤ si suspicion de pneumopathie : satu ration et gaz du sang, scanner thoracique avec ou sans fibroscopie bronchique avec lavage broncho alvéolaire ;

➤ autres examens selon point d’appel clinique.

Surveillance clinicobiologique

* Corticoïdes 0,5-1 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive. **Corticoïdes 1-2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive.

Reprise du traitement dans les 12 semaines suivant la dernière perfusion si l’effet indésirable est stabilisé à un grade inférieur ou égal à 1 et si les corticoïdes sont à une dose de moins de 10 mg/j de prednisone ou équivalent.

C. Domblides déclare avoir des liens d’intérêts avec Pierre Fabre, Pfizer, AstraZeneca (congrès).