Leucémie aiguë myéloïde
et leucémie aiguë lymphoblastique
Pr Emmanuel Raffoux*
* Service d’hématologie, hôpital Saint-
Louis, Paris.
Le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (LAM) et de la leucémie aiguë lymphoblas- tique (LAL) a considérablement évolué au cours des dernières années. Après une longue période sans grande modification de l’arsenal thérapeutique, sont apparues récemment des thé- rapies ciblées, ou tout au moins mieux dirigées, dans les schémas de traitement des leucémies aiguës, puis des immunothérapies dans la prise en charge des LAL de la lignée B (LAL-B). Au cours de cet ASH virtuel 2020, des données confirmant la place de certaines de ces thérapies ciblées – plus particulièrement en association avec d’autres molécules –, des données confirmant la place majeure de l’immunothérapie dans le trai- tement de la LAL-B via des anticorps couplés ou bispécifiques ou encore via des lymphocytes CAR T, et de premières données intéressantes concernant l’immunothérapie dans la LAM ont été présentées.
Leucémie aiguë myéloïde
Thérapies ciblées Inhibiteurs de FLT3
Environ 25 % des LAM présentent une mutation de FLT3 (ITD ou TKD). L’utilisation d’un inhibiteur de FLT3 (la midostaurine) en traitement de 1re ligne, associée à une chimiothérapie intensive, est deve- nue un standard (étude RATIFY). Cependant, un nombre encore important de patients – allogreffés ou non – rechutent malgré cette approche.
En situation de rechute ou de maladie réfrac- taire (R/R), l’essai randomisé ADMIRAL a montré la supériorité du giltéritinib en monothérapie sur une approche classique de chimiothérapie.
La question posée par les auteurs de l’abstract 262 (Numan Y et al.) est celle du bien-fondé de cette approche reposant sur cet inhibiteur de FLT3 dans le traitement de rechute de patients déjà exposés à un inhibiteur de FLT3.
Les 72 patients inclus (âge médian : 55 ans) avaient reçu antérieurement soit de la midostaurine (65 %), soit du sorafénib (25 %), soit un autre inhibiteur de
FLT3 (10 %). La rechute était traitée avec du gilté- ritinib, en monothérapie (61 %) ou en association avec un agent hypométhylant (10 %), par chimio- thérapie (11 %) ou avec du vénétoclax (11 %).
Le taux de rémission complète composée (RCc : rémission complète + rémission complète sans récupération plaquettaire et/ou neutrophile + rémission partielle (RC + RCi + RP)) est de 51,1 %.
Chez les patients antérieurement traités par 3 + 7 + midostaurine, le taux de RCc est de 58 % et la médiane de survie est de 7,8 mois, avec un béné- fice certain pour les patients allogreffés ensuite.
L’effectif est faible, mais on note une tendance à une meilleure réponse chez les patients ayant reçu le schéma giltéritinib + autre traitement. Les moins bonnes réponses sont observées chez les patients ayant acquis des mutations de résistance dans la voie de signalisation des MAP-kinases, des données qui confirment le bénéfice de l’utilisa- tion d’un inhibiteur de FLT3 dans le traitement de rechute pour essayer de mener les patients vers une allogreffe ou une modulation allogénique (injection lymphocyte du donneur (DLI), allogreffe : première ou deuxième).
Ces résultats sont confirmés par l’abstract 334 (Perl A et al.), qui a repris l’ensemble des patients R/R des études CHRYSALIS (phase I) et ADMIRAL (phase III) préexposés à un inhibiteur de FLT3 (n = 33 + 45). Les taux de réponses sont similaires chez les patients préexposés ou non pré- exposés à l’inhibiteur de FLT3, et, dans la phase III de l’étude ADMIRAL, les réponses au giltéritinib sont meilleures qu’avec la chimiothérapie chez les patients préexposés.
Est-il possible d’améliorer la réponse au giltéri- tinib en situation R/R ? C’est ce qu’ont cherché à déterminer les auteurs de l’abstract 333 (Daver N et al.) dans une étude de phase Ib dont le schéma de traitement associe giltéritinib et vénétoclax. Les conclusions sont difficiles à interpréter, les auteurs ayant défini des critères de réponse propres à leur étude. Mais cette association semble prometteuse pour obtenir une réduction de la blastose médul- laire (50 % des patients ont obtenu une moelle
qui semble toutefois gérable une fois obtenu le début d’une réponse clinique. Ces données sont encore préliminaires, mais l’association d’un inhibi- teur de FLT3 avec un autre agent est une approche à envisager pour améliorer les résultats de ces inhibiteurs en contexte R/R.
D’autres données on été présentées sur le gilté- ritinib associé à une chimiothérapie intensive de type FLAG-ida en traitement de 1re ligne ou en R/R (Lachowiez C et al., abstr. 332), qui a permis d’obte- nir un taux de RCc de 90 % (dont MRD négative à 96 %) et 67 % (dont MRD négative à 69 %), respec- tivement pour la 1re ligne et en R/R, et une survie globale (SG) à 1 an de 94 et 68 %, respectivement.
En R/R, les patients ayant été allogreffés ensuite ont une survie à 1 an de 87 %.
Mutations d’IDH : inhibiteurs d’IDH ou autre traitement ?
Commençons par une réflexion proposée par les auteurs de l’abstract 389 (Kattih B et al.). Les patients porteurs d’une hématopoïèse clonale de type mutation de TET2 ont une surmortalité liée à un risque coronarien et à un risque de défaillance cardiaque accrus. Les mutations d’IDH1 et 2 conduisent à l’accumulation intracellulaire de 2-HG, qui est un inhibiteur compétitif de TET2. Les auteurs ont donc observé, chez 363 patients atteints de LAM et traités par chimiothérapie intensive, si la présence d’une mutation d’IDH (IDH1 ou IDH2) était associée à un risque accru de cardiotoxicité, en particulier aux anthracyclines. Ils ont pu mon- trer que la dégradation de la fonction cardiaque chez les patients IDH mutés est nettement supé- rieure à celle des patients sans mutation. Une explication biologique est même proposée sur la base d’un modèle de cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites (IPS) exposés au 2-HG pendant un traitement utilisant les anthracyclines, où l’on note une modification transcriptionnelle des cardiomyocytes et un trouble fonctionnel du sarcomère. Des données qui don- neront à réfléchir sur le choix thérapeutique des patients LAM avec mutation d’IDH.
L’essai BEAT-AML identifie en moins de 7 jours les mutations présentes chez les patients venant d’avoir un diagnostic de LAM. Les patients âgés de 60 ans ou plus pour lesquels une mutation d’IDH2 a été identifiée peuvent recevoir l’inhibi- teur d’IDH2 : l’énasidénib (Stein E et al., abstr. 636).
une réponse de type RC + RCi ; ce taux atteint 55 % chez ceux ayant la mutation IDH2R140. La survie médiane est de 24,4 mois. Les 17 patients non répondeurs ont été orientés vers une phase Ib associant azacytidine + énasidénib : 41 % ont obtenu une RC + RCi. Cette approche pragmatique et séquentielle chez le sujet très âgé est intéres- sante ; elle permet de commencer le traitement avec une approche peu agressive, puis d’obtenir une réponse dans un deuxième temps même chez les non-répondeurs initiaux.
L’association d’un inhibiteur d’IDH (1 ou 2) à l’aza- citidine chez les sujets non éligibles à une chimio- thérapie intensive a déjà montré des résultats très intéressants sur la RC et la survie. Des résultats encore meilleurs ont été obtenus avec un schéma azacitidine + vénétoclax chez des patients atteints de LAM avec mutation d’IDH1 ou 2 (Pollyea D et al., abstr. 461). Les données sont extraites de 2 essais, l’un de phase I avec association, l’autre de phase III (VIALE-A) comparant azacitidine + vénétoclax ver- sus azacitidine seule. Sur les 433 patients pour lesquels du matériel génétique était disponible, 107 avaient une mutation d’IDH. Les patients avec mutation d’IDH1 obtiennent 28 % de RC et 59,4 % de RC + RCh, avec une survie estimée de 71 %, à 12 mois de 59 % et à 24 mois de 42 %. Les patients avec mutation d’IDH2 obtiennent 55 % de RC et 79,6 % de RC + RCh, avec une survie estimée à 6 mois de 87 %, à 12 mois de 75 % et à 24 mois de 59 %. Ces résultats très encourageants soulèvent la question de l’association à faire avec l’azaciti- dine chez les sujets avec IDH muté inéligibles à la chimiothérapie intensive : inhibiteur d’IDH ou vénétoclax ?
Un agoniste de RAR-α
L’intérêt de la modulation des récepteurs de l’acide rétinoïque α (RAR-α) dans la leucémie aiguë promyélocytaire est une évidence. Cependant, environ un tiers des LAM nouvellement dia- gnostiquées présentent une surexpression de RAR-α, surexpression qui peut être modulée par un agoniste de RAR-α, le SY-1425. Deux abs- tracts (De Botton S et al., abstr. 112 et Stein E et al., abstr. 114) présentent l’utilisation de cet agoniste en association avec l’azacitidine en traitement de 1re ligne et en R/R. Les 22 patients (âge médian : 77 ans) traités en 1re ligne obtiennent 61 % de RCc, dont 50 % de RC, avec une réponse rapide (temps
médian : 1,2 mois) ; 67 % des patients obtiennent une indépendance transfusionnelle. La survie médiane est de 8,4 mois et, pour les patients ayant obtenu une RCc, de 18,0 mois. Une étude biologique approfondie montre que 80 % des patients répondeurs présentent des caractéris- tiques biologiques conférant habituellement une résistance au vénétoclax (Bcl2 bas, MCL1 élevé).
En situation de maladie R/R, les résultats sont plus décevants, avec 20 % de RCc, mais la majeure partie de ces réponses sont obtenues chez des patients prétraités, en particulier avec le vénéto- clax. Cet agoniste de RAR-α a vraisemblablement une place à prendre dans l’arsenal thérapeutique.
Les mauvais répondeurs potentiels au schéma standard azacitidine + vénétoclax constituent sûrement une cible intéressante.
Immunothérapie
L’immunothérapie représente un vaste champ d’étude et d’action potentielles dans la LAM.
La cible CD33 est celle qui a permis de montrer l’intérêt de coupler un anticorps monoclonal à la chimiothérapie (gemtuzumab ozogamicine + chimiothérapie conventionnelle chez le sujet de 55 ans ou plus avec une LAM de pronostic favo- rable ou intermédiaire), mais l’identification de la cible optimale reste un défi.
L’équipe de Houston rapporte dans l’abstract 169 (Herbrich S et al.) l’identification d’un marqueur CD200 à la surface des cellules de LAM (95 % des 40 patients étudiés), en particulier dans le com- partiment des cellules souches leucémiques. Cette molécule semble avoir un effet immunosuppres- seur en abolissant l’action des macrophages et des cellules NK, et en augmentant le nombre de cellules T régulatrices FOXP3+. L’inhibition de cette molécule par un anticorps anti-CD200 montre, dans des travaux in vitro et in vivo, le potentiel de restauration d’une réponse inflammatoire et cytotoxique. Dans un modèle murin, cet anticorps permet de restaurer la cytotoxicité des cellules NK et la phagocytose cellulaire (ADCC et ADCP). Une cible intéressante donc, et sûrement à ne pas négliger dans les approches d’immunothérapie dans la LAM.
Une autre molécule est assez facilement expri- mée par les cellules cancéreuses, en particulier les cellules de LAM : le CD47. Cette molécule, en faisant passer le signal “don’t eat me”, est un inhibi- teur de checkpoint du macrophage. L’abstract 330, présenté par D. Sallman et al., rapporte l’utilisation
d’un anticorps anti-CD47, le magrolimab, en asso- ciation avec l’azacitidine chez 52 patients (âge médian : 73 ans) atteints de LAM et inéligibles à la chimiothérapie intensive. Une grande majorité des malades (70 %) présentait un très haut risque cytogénétique, et 73 % avaient une mutation de TP53 (cette population a été enrichie au cours de l’étude au vu des résultats encourageants).
La tolérance de cette association est identique à celle de l’azacitidine seule. Le magrolimab n’augmente pas l’hématotoxicité ni l’incidence des événements infectieux. Dans l’ensemble de la population, le taux de RC est de 42 %, et le taux de RC + RCi, de 54 %, avec une survie médiane de 18,9 mois. Dans le groupe TP53 muté (variation de la fréquence allélique (VAF) médiane : 73 %), la RC est de 45 %, et la RC + RCi est de 59 %, avec une survie médiane de 12,9 mois. Le temps médian de réponse est de 1,95 mois. Un tiers des patients répondeurs obtiennent une MRD négative. Cette première approche d’immunothérapie est donc intéressante, en particulier dans le groupe des malades TP53 mutés, souvent très réfractaires.
L’autre approche relativement développée dans la LAM est l’utilisation d’anticorps bispécifiques anti-CD123/anti-CD3. Le flotétuzumab (Aldoss I et al., abstr. 331) a ainsi été testé dans un contexte de LAM en R/R. Sur les 47 patients inclus (âge médian : 63,5 ans), 72 % avaient un score ELN (European Leukemia Network) défavorable. Tous les patients (100 %) ont présenté un syndrome de relargage cytokinique (SRC) de grade 1-2, un seul patient ayant eu un grade 3. Ces SRC interviennent lors de la première semaine puis s’estompent rapidement.
Le taux de RC + RCh est de 25 %, avec une efficacité sur la réduction blastique chez la grande majo- rité des patients, y compris ceux avec mutation de TP53. La médiane de réduction de la blastose médullaire est de 81 %, une efficacité qui a conduit cette équipe à greffer 40 % des patients. La durée médiane de réponse est de 8,13 mois, et la SG, de 10,7 mois. Cette approche, dans une popula- tion dont les chances de réponse sont extrême- ment modestes avec les schémas classiques, met en valeur le potentiel de ce schéma dans la LAM.
D’autres anticorps bispécifiques sont en cours de développement, dont le vibécotamab (Ravandi F et al., abstr. 460). Il reste du travail, mais l’utilisation de ces immunothérapies pour compléter le traitement conventionnel, comme cela est fait dans la LAL, est un défi excitant pour les années à venir.
L’immunothérapie en force
L’immunothérapie peut prendre diverses formes, et plusieurs approches montrent leur intérêt dans la LAL : anticorps couplés à la chimiothérapie, anti- corps bispécifiques redirigeant les lymphocytes du patient vers le lymphoblaste, ou encore cellules T génétiquement modifiées pour reconnaître le lymphoblaste (CAR T).
Anticorps bispécifique : blinatumomab Une première étude pédiatrique (Locatelli F et al., abstr. 268), déjà présentée à l’EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation), confirme l’intérêt majeur du blinatumomab dans la prise en charge des LAL-B de l’enfant en rechute à haut risque. Dans cet essai, les patients recevaient une chimiothérapie d’induction puis de consoli- dation et, avant allogreffe, soit un dernier cycle de chimiothérapie, soit une cure de blinatumomab.
L’étude prévoyait d’inclure 202 patients, mais a été interrompue après la première analyse inter- médiaire (108 patients inclus) en raison du très net bénéfice du bras blinatumomab, où le nombre de rechutes diminue de façon très significative, vraisemblablement en raison de la profondeur de la réponse (90 % de patients en rémission moléculaire versus 54 % avec la chimiothérapie).
La tolérance du traitement est excellente, sans toxicité rédhibitoire (figure).
L’intégration du blinatumomab en approche inten- sive après mise en rémission complète, soit donc une forte diminution de la masse tumorale, devient un standard de traitement. Cette approche est en cours d’évaluation dans des LAL-B présentant un risque de rechute bien plus important, comme les LAL de l’adulte. Cette approche a été présentée par l’équipe de Houston (Short N et al., abstr. 464) dans une étude de phase II intégrant, en phase de consolidation, 4 cycles consécutifs de blinatu- momab, puis 3 cycles intercalés dans la séquence d’entretien. Les 38 patients atteints de LAL de la lignée B (CD19+) inclus dans cet essai avaient un âge médian de 37 ans. Les résultats sont, là aussi, impressionnants, avec 97 % de patients en rémis- sion moléculaire et une survie à 2 ans de 80 %, y compris chez les patients à haut risque.
Ces 2 études mettent clairement en valeur la place du blinatumomab dans une stratégie associée à la chimiothérapie pour améliorer la profondeur de la réponse et la survie.
Les résultats de la chimiothérapie intensive dans les LAL-B du sujet âgé (55 ans et plus) sont rela- tivement décevants. La fragilité des patients ne permet pas d’administrer la même dose-intensité que chez les plus jeunes, et le nombre de rechutes est très important. Une étude de phase II (Stelljes M et al., abstr. 267) a évalué l’efficacité et la sécurité de l’inotuzumab en induction pour obtenir une rémission complète, suivi d’une phase plus clas- sique de chimiothérapie adaptée à l’âge. L’essai a inclus 31 patients (âge médian : 65 ans ; extrêmes : 56-80). Tous (100 %) ont obtenu une RC, et 78 % ont une MRD indétectable après la phase d’induc- tion. La SG et la survie sans événement à 1 an sont de 87 et 87 %, respectivement. Cette stratégie de chimiothérapie immunodirigée laisse envisager des perspectives encourageantes dans cette entité des LAL-B du sujet âgé. Un essai européen, EWALL- Ino, est en cours pour confirmer ces données.
Cellules CAR T
Depuis plusieurs années, les résultats des CAR T anti-CD19 dans des LAL-B en rechute très avancées montrent des résultats impressionnants, et l’espoir d’une réelle guérison pour un certain nombre d’en- fants. Deux écueils possibles dans cette stratégie sont, d’une part, les mécanismes d’adaptation des lymphoblastes pour échapper au système immunitaire et, d’autre part, le temps nécessaire pour obtenir des CAR T (puisque ces cellules sont faites à partir des propres lymphocytes du patient).
L’exposition antérieure à un traitement visant le CD19 – comme le blinatumomab – est associée à
Figure. Incidence des rechutes chez les patients randomisés dans le bras blinatumomab versus chimiothérapie classique de consolidation.
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2
0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Mois HC3
Blinatumomab
Patients, n
54 51 39 30 25 24 22 20 17 14 54 36 26 18 14 12 10 9 6 6
un risque de rechute après CAR T bien plus impor- tant (Taraseviciute A et al., abstr. 269).
Dans cette étude rétrospective, 71 patients sur 420 avaient reçu le blinatumomab antérieurement.
Le taux de non-réponses est de 18 % chez les préexposés, versus 7 % chez les non-exposés. La survie sans rechute à 6 mois est de 63 % chez les préexposés, versus 81 % chez les non-exposés.
Les stratégies de prise en charge, fonction des facteurs de risque génétiques et des possibilités thérapeutiques ultérieures, y compris allogé- niques, doivent donc être réfléchies en prenant en compte toutes ces données.
Quant à la fabrication d’un CAR T, les équipes chinoises, désormais suivies par d’autres, ont montré la faisabilité d’un CAR T en 24 heures (Yang J et al., abstr. 159). Cette approche per- met de prévoir la mise en place du traitement dans un délai extrêmement court, évitant ainsi la progression de la maladie pendant ce temps. Ce délai de fabrication court dispense de la phase d’expansion in vitro du CAR T.
Cette approche devrait aussi éviter le phéno- mène d’épuisement des cellules T et, ainsi, per- mettre une meilleure amplification des CAR T
chez les patients. ■
Le Pr Emmanuel Raffoux déclare avoir des liens d'intérêts avec Astellas et BMS.
