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Submitted on 10 Apr 2020
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Etude thermodynamique d’un complexe gadolinium -β-cyclodextrine modifiée par sept ligands triazole
aminobiscarboxylates
Cécile Barbot, Pierre-Luc Champagne, Gaamoussi Issam, Chang-Chun Ling, Géraldine Gouhier
To cite this version:
Cécile Barbot, Pierre-Luc Champagne, Gaamoussi Issam, Chang-Chun Ling, Géraldine Gouhier.
Etude thermodynamique d’un complexe gadolinium -β-cyclodextrine modifiée par sept ligands tria- zole aminobiscarboxylates. Journées de l’Association des Enseignants Chercheurs de Chimie Physique et Chimie Minérale des Facultés de Pharmacie (AECCPCM, 15, 2017), Jun 2017, Tours, France.
�hal-02535371�
Etude thermodynamique d’un complexe gadolinium –β-cyclodextrine modifiée par sept ligands triazole aminobiscarboxylates
aNormandie Université, COBRA UMR CNRS 6014, Bâtiment IRCOF, 1 rue Tesnière, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex, France
bAlberta Glycomics Centre, Department of Chemistry, University of Calgary, Calgary, AB, Canada
Contexte de l'étude
Les complexes de lanthanides à base de ligands aminopolycarboxylates [1] font l’objet de nombreuses études depuis de récentes années.
Les propriétés de coordination des lanthanides, et notamment du gadolinium, sont utilisées pour développer de nouveaux agents de contraste thermodynamiquement stables, destinés aux techniques d’imagerie IRM.
Notre recherche est orientée vers la synthèse d’une nouvelle sonde IRM reposant sur un agent de contraste gadolinium- cyclodextrine modifiée par sept groupements triazole aminobiscarboxylates greffés sur la face primaire de l’oligosaccharide.
Objectif de l'étude
Nous avons évalué la stabilité thermodynamique de ce chélate par potentiométrie et déterminé : - les constantes de protonation du ligand - les constantes de complexation du complexe Gd-cyclodextrine modifiée
β-cyclodextrine native
Structure du ligand étudié
Constantes de protonation du ligand
Constantes de complexation du complexe Gd(III) -β-cyclodextrine modifiée
Courbes de distribution des espèces pendant le titrage
Références
Conclusion Titrages automatiques :
potentiomètre 905 Titrando (Metrohm),
*burette 800 Dosino de volume 2 mL.
*logiciel Tiamo 2.2 qui contrôle le volume des ajouts, l'acquisition des données et la stabilité du potentiel.
*Micro-électrode de verre combinée (Ag/AgCl,KCl 3M)
*Réponse de l'électrode : attente 6 min ou pente inférieure à 0,4 mV/min avant enregistrement de la valeur du potentiel
*Sel de fond NMe4Cl 0,1 M
*Cellule sous argon
*Température : 25 ±0,1°C Potentiomètre
Dissolution du ligand dans une solution de NMe4Cl 0,1 M avec ou sans HCl, dégazage à l'argon pendant 10 min.
Titrage MET U Incréments fixes (4µL) Vtot = 4 mL
Ligand : 0,0625 - 1 µmol HCl : 0 – 37,3 µmol dans NMe4Cl 0,1 M
[ ]
[ ] [ ]h
h h
LH H L β =
Traitement des données potentiométriques
Les constantes de protonation du ligand et de complexation du complexe Gd-ligand
sont déterminées à l'aide du programme de calcul Hyperquad [4] et la spéciation effectuée avec le logiciel Hyss [5]
Ce programme affine les constantes de stabilité, la valeur de la déviation standard a été fixée par défaut à 33%.
[ ][ ]
[ ]1
,
h a h
h
H LH
K LH
= −
Constantes de protonation Constantes de dissociation log log 1
a h h
pK = β − β−
[ ]
[ ] [ ] [ ]m l h
mlh m l h
M L H M L H
β = [ ][ ]
[ m l ]h1
mlh
m l h
H M L H
K M L H
= −
log log 1
mlh mlh mlh
pK = β − β − de stabilité
Constantes
de dissociation Constantes
LH - -
LH2 18,12 -
LH3 27,24 9,12
LH4 35,62 8,37
LH5 43,49 7,87
LH6 51,03 7,54
LH7 57,40 6,37
LH8 62,30 4,90
LH9 65,97 3,67
LH10 68,57 2,67
LH11 - < 2
H-1 -13,68
logβh pKa
[1] Gritmon T. F., Goedken M. P., Choppin G. R. J. Inorg. Nucl.
Chem. 1977, 39, 2021.
[2] (a). Skinner P. J., Beedy A., Dickins R. S., Parker D., Aime S. and Botta M., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2000, 2, 1329;
(b) Barge A., Cravotto G., Robaldo B., Gianolio E. and Aime S., J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 2007, 57, 489; (c) Song Y., Kohlmeir E. and Meade T. J., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6662; (d) Bryson J. M., Chu W. J., Lee J. H. and Reineke T. M., Bioconjugate Chem. 2008, 19, 1505; (e) Maffeo D., Lampropoulou M., Fardis M., Lazarou Y. G., Mavridis I. M., Mavridou D. A. I., Urso E., Pratsinis H., Kletsas D. and Yannakopoulou K., Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 1910; (f) Kotkova Z., Helm L., Kotek J., Hermann P. and Lukes I. Dalton Trans. 2012, 41, 13509.
[3] Idriss, H., Estour, F., Zgani, I., Barbot, C., Biscotti, A., Petit, S., Galaup, C., Hubert-Roux, M., Nicol, L., Mulder, P. and Gouhier, G. RSC Adv. 2013, 3, 4459.
[4] Gans P., Sabatini A., Vacca A. Talanta 1996, 43, 1739.
[5] Alderighi L., Gans P., Lenco A., Peters D., Sabatini A., Vacca A. Coord. Chem. Rev. 1999, 184, 311.
[6] Burgess J., Rangel M. Adv. in Inorg. Chem. 2008, 60 167.
L+hH=LHh
L : 0,5 µmol HCl : 9,95 µmol
- Le ligand complexe le gadolinium de manière aussi efficace que le DOTA ou le DTPA.
- A pH neutre, les espèces GdLH3, Gd2LH et Gd3LH sont majoritaires pour des stoechiométries respectives Gd/ligand : 1:1 ; 2:1 ; 3:1.
Cellule
Barbot Cécilea, Champagne Pier-Lucb, Issam Gaamoussia, Ling Chang-Chunb, Gouhier Géraldinea
De nombreuses sondes IRM à base de cyclodextrines comportant des unités DOTA, DTPA ou carboxylates [2,3] ont été décrites dans la littérature. Leur masse moléculaire élevée et leur haut degré d’hydratation influencent positivement le signal IRM (diminution de la vitesse de rotation de l’eau) et augmentent le contraste des images (augmentation de la relaxivité, notée r1).
O O
OH O O
H N
O OH
O O H
O OH O
OH
O O OH
OH O O
H O
OH O O H
O
OH O O H
O H
N N
O N OH
O H
O
N N
N N O
OH OH
O
N
N N N
O
O H
OH
N O N
N
N O
O
H OH
O N N
N
N O O H
O H O
N NN N
O O H
O H
O
N N N N O
OH
O H
O
µmol NMe4OH added
0 10 20 30 40 50 60
pH
2 4 6 8 10 12
0 13.26 19.16 23.87 32.56 39.78 119.35 278.48 596.73 HCl / L12 ratio HCl
µmol NMe4OH added
0 2 4 6 8 10 12 14
pH
2 4 6 8 10
0 0.5928 0.7904 0.988 1.1856 1.976 2.47 2.964 Gd/L12 ratio
Gd
m l h
mM+ +lL hH=M L H
GdLH-1 15,55 GdL 24,64 9,09 GdLH 33,01 8,37 GdLH2 40,90 7,89 GdLH3 48,22 7,32 GdLH4 54,74 6,52 GdLH5 58,36 3,62 GdLH6 61,78 3,42
pKmlh
logβmlh
Espèces mononucléaires
Gd2LH-2 17,48 Gd2LH-1 27,05 9,57
Gd2L 36,03 8,98 Gd2LH 44,44 8,41 Gd2LH2 46,85 2,41 Gd2LH3 55,43 8,58 Gd2LH4 58,77 3,34 Gd2LH5 63,06 4,29 Gd2LH6 66,27 3,21 Gd2LH7 67,94 1,67 logβmlh pKmlh
Espèces dinucléaires et trinucléaires
Gd3LH 50,79 Gd3LH2 55,53 4,74 Gd3LH3 60,29 4,76
3 5 7 9
pH 0
20 40 60 80 100
% formation relative to L
L
LH2 LH3 LH4 LH5 LH6 LH8 LH7 LH9
LH10
3 5 7 9
pH 0
20 40 60 80 100
% formation relative to L
LH9
GdLH-1
GdL
GdLH2 GdLH GdLH3 GdLH4
GdLH5 GdLH6
[L] = 0,5 µmol [Gd] = [L] = 0,5 µmol
[extra-HCl] = 9,9456 µmol in NMe4Cl 0.1 M – Total initial volume : 4 mL - Burette: [NMe4OH] = 0,05M
Pouvoir complexant du ligand
A pH 7,4 et pour [L]tot= 10 * [Gd]tot= 10 µM
⇒pGd = -log [Gd]libre= 19,7
Pour le DTPA, pGd = 19,1 [6]
Pour le DOTA, pGd = 18,9 [6]
⇒Affinité du ligand aussi élevée pour le Gd que celle du DTPA ou du DOTA
pH
2 4 6 8 10
pGd
5 10 15 20 25 30
3 5 7 9
pH 0
20 40 60 80 100
% formation relative to L
GdLH3 GdLH4
Gd2LH-2
Gd2LH-1 Gd2L Gd2LH
Gd2LH3 Gd2LH6
Gd3LH Gd3LH2 Gd3LH3
[Gd] = 2×[L] = 1 µmol
3 5 7 9
pH 0
20 40 60 80 100
% formation relative to L
GdLH4 GdLH6
Gd2LH-2
Gd2LH-1 Gd2LH Gd2LH3 Gd2LH5 Gd2LH6
Gd3LH
Gd3LH2 Gd3LH3
[Gd] = 3×[L] = 1,5 µmol
-200,00 0,00 200,00 400,00 600,00 800,00 1000,00 1200,00
200,00 300,00 400,00 500,00 600,00 700,00 800,00
Intensité (u.a)
Longueur d'onde (nm) Spectre d'excitation et d'émission (corrigé) de L12/Eu 1:1 dans H2O
λexc = 225,93 nm
λemission = 615,79 nm pH 7
0 50 100 150 200 250 300 350 400
0 5 10 15 20
Intensité (u.a.)
Temps (ms) H2O D2O
1 molécule H2O dans la sphère d’hydratation
Relation de Parker : q1 = 1,2 ×(1/τH- 1/τD - 0,25) Relation de Horrocks et Supkowski : q2 = 1,11 ×(1/τH- 1/D - 0,31)
Complexe τH (ms) τD(ms) q1 q2
Ligand :Eu – 1 :1 0,621 2,582 1,168 1,013
logβmlh pKmlh
