Traitement pharmacologiquedu trouble déficit de l’attentionavec hyperactivité de l’adulte

M. Rollini P. Baud

INTRODUCTION

Le trouble déficit de l’attention avec hyperactivité (TDA-H), longtemps considéré comme exclusivement limité à l’enfance et à l’adolescence, persiste souvent à l’âge adulte sous des formes cliniques plus ou moins sévères. Ce point a été bien établi par plusieurs études prospectives,

ainsi que par des études épidémiologiques conduites en population générale.

Kessler et coll., en adoptant des critères restrictifs de défi- nition du trouble (apparition de la symptomatologie avant l’âge de sept ans), ont estimé à 4,4% la prévalence du TDA-H chez l’adulte

(chez les enfants et les ado- lescents, une analyse récente donne une prévalence de 5,29%).

Cette étude a par ailleurs confirmé l’importance de la comorbidité chez les adultes souffrant d’un TDA-H et indiqué que la majorité des sujets répondant à ce diagnostic n’étaient pas en traitement pour ce trouble. L’étude de Fayyad et coll., menée sous l’égide de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) dans une dizaine de pays, donne une prévalence moyenne du TDA-H chez l’adulte de 3,4%.

Cliniquement, le TDA-H se caractérise par des troubles de l’attention, du contrôle des impulsions et par une hyperactivité motrice ; il tend à s’atténuer au fil des ans pour souvent prendre la forme d’une expérience subjective pénible marquée par l’hyperactivité mentale et l’impossibilité de se détendre. Quant aux déficits attentionnels, ils persistent et parfois s’aggravent. Des symptômes dépressifs et anxieux sont très souvent présents, mais ils ne sont pas inclus dans les critères de définition du trouble.

Le TDA-H a des conséquences délétères dans de nombreux domaines : sco- larité et formation, vie professionnelle, relations interpersonnelles, affectives et sociales.

Il augmente le risque de dépendance à l’alcool et aux drogues, et celui d’accidents divers ;

par ailleurs, il s’accompagne souvent d’une perte d’estime de soi, d’un sentiment d’échec et d’inaccomplissement.

L’étiopathogénie du TDA-H commence à se dévoiler. On constate des facteurs génétiques de susceptibilité, en particulier les gènes participant à la régulation de la neurotransmission dopaminergique.

Des perturbations neuropsycholo- giques sont souvent présentes (troubles des fonctions exécutives, de la mémoire de travail, des mécanismes d’inhibition, etc.), en lien avec un dysfonctionnement dopaminergique et noradrénergique dans certains circuits fonctionnels préfronto- sous-corticaux.

Pharmacological treatment of attention- deficit/hyperactivity disorder in adults Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is not restricted to childhood or adolescence, but often persists into adulthood, with an estimated prevalence of 4% to 5%. It often comes along with a significant negative im- pact on educational, occupational and social outcomes in adults.

It is important to pay a particular attention on the screening of this neuropsychiatric disor- der. Indeed, numerous controlled studies have clearly established the effectiveness of psychostimulants, and to a lesser extent of some antidepressants, in the treatment of adult ADHD. The pharmacological treatment of this disorder should aim to control symp- toms and limit the long-term consequences of dysfunctional behaviours.

Rev Med Suisse 2008 ; 4 : 1638-43

Le trouble déficit de l’attention avec hyperactivité (TDA-H) n’est pas exclusivement limité à l’enfance et à l’adolescence, mais il persiste souvent chez l’adulte, où l’on estime sa préva- lence en population générale à environ 4% à 5%. Il s’accom- pagne d’importantes difficultés psychologiques, sociales et professionnelles. Il est essentiel de veiller au dépistage de ce trouble chez l’adulte. En effet, les psychostimulants et certains antidépresseurs ont une efficacité thérapeutique démontrée par de nombreuses études contrôlées. Le traitement du TDA-H devrait avoir comme objectif premier d’améliorer les capaci- tés attentionnelles et de réduire les comportements impulsifs.

Traitement pharmacologique

du trouble déficit de l’attention

avec hyperactivité de l’adulte

Un diagnostic parfois difficile

Les données cliniques, épidémiologiques et étiopatho- géniques permettent de soutenir que le TDA-H constitue une entité nosologique à part entière. Il s’agit donc, en présence de signes d’appel, de diagnostiquer ce trouble, d’autant qu’il existe des médicaments efficaces, capables d’en atténuer significativement la symptomatologie.

Toutefois, du fait de la comorbidité, ce diagnostic est parfois difficile à poser. En effet, près de 80% des adultes souffrant d’un TDA-H présentent au moins un autre trou- ble psychiatrique, et parfois plusieurs.

Le tableau 1 donne des valeurs indicatives, obtenues à partir de plusieurs travaux. L’existence d’un trouble anxieux, d’un trouble de l’humeur (dépression majeure, dysthymie, trouble bipolaire), d’un trouble de la personnalité (per- sonnalité antisociale, personnalité borderline ), d’une dépen- dance à l’alcool ou à des drogues compliquent la démar- che diagnostique. Le tabagisme est très fréquent, ainsi que les troubles du sommeil, parfois sous la forme du syndrome des jambes sans repos.

TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX DU TDA - H Il vise à réduire les symptômes les plus invalidants : distractibilité, difficultés à soutenir l’attention, tendance à l’impulsivité, aux oublis, à la désorganisation. D’autres ma- nifestations symptomatiques, comme l’instabilité de l’hu- meur et/ou l’incapacité à contrôler certaines émotions (ex- plosions de rage et de colère) peuvent aussi bénéficier du traitement pharmacologique.

Psychostimulants

Le méthylphénidate est le psychostimulant le plus connu et le plus fréquemment prescrit pour le traitement du TDA-H, aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte. D’autres psychostimulants ont démontré leur efficacité : dextromé- thylphénidate, amphétamines, dextroamphétamines et mélanges de sels d’amphétamines. Actuellement, seul le méthylphénidate est commercialisé en Suisse et enregis- tré par Swissmedic pour le traitement du TDA-H. Selon la spécialité (il en existe trois en Suisse), cette indication ne concerne que l’enfant (Ritaline, Medikinet) ou l’enfant dès six ans et l’adolescent jusqu’à dix-huit ans (Concerta). Au- cune indication, ou contre-indication, n’est spécifiée pour l’adulte. Cependant, à la rubrique «posologie/mode d’em- ploi» de la spécialité Medikinet, il est signalé que «des

troubles hyperkinétiques peuvent toutefois subsister à l’âge adulte ; un traitement avec Medikinet peut donc se prolonger au-delà de la puberté». En Suisse, malgré le niveau de preuves d’efficacité élevé des psychostimulants, il n’est pas rare que les assurances maladie refusent de prendre en charge ces traitements chez l’adulte, ce qui, du fait de la prévalence élevée et des conséquences psycho- sociales délétères de ce trouble, pose un réel problème de santé publique. Aux Etats-Unis, la Food and drug admi- nistration (FDA) a officiellement reconnu le dextrométhyl- phénidate et le mélange de sels d’amphétamines pour le traitement du TDA-H de l’adulte.

De manière générale, ces psychostimulants exercent leur action en bloquant la recapture présynaptique de la dopamine et de la noradrénaline ; des travaux récents ré- vèlent qu’à faibles doses, ils augmentent nettement la libération des catécholamines dans le cortex préfrontal.

Au niveau périphérique, ils exercent principalement une action vasoconstrictrice et peuvent entraîner une augmen- tation modérée de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque.

Les études cliniques réalisées chez l’adulte démontrent leur efficacité dans le traitement du TDA-H (tableau 2); celle du méthylphénidate est aussi marquée sur les troubles attentionnels que sur les symptômes d’hy- peractivité-impulsivité.

Le développement d’une tolérance semble rare, mais la question de l’innocuité à long terme reste posée. Quant au risque d’addiction, souvent redouté, il apparaît, du fait de certaines particularités pharmacocinétiques, extrême- ment réduit avec le méthylphénidate, pour autant que son emploi soit conforme aux prescriptions : administration per os, aux posologies recommandées (pas plus de 1 mg/kg).

Maladies cardiovasculaires, hypertension artérielle sé- vère non contrôlée, arythmies, angine de poitrine grave, glaucome et hyperthyroïdie représentent les principales contre-indications des psychostimulants. Une prudence par- ticulière est de mise en cas de tics moteurs ou de maladie de Gilles de la Tourette, mais aussi en présence d’une anxié- té importante ou de tout autre trouble psychiatrique que l’introduction d’un psychostimulant pourrait péjorer.

En cas de toxicodépendance, le traitement du TDA-H par le méthylphénidate est souvent compliqué et son effi- cacité moindre. Certaines études réalisées chez des sujets dépendants de la cocaïne ou sous traitement de métha- done sont cependant encourageantes, indiquant une amé- lioration des symptômes du TDA-H, ainsi qu’une diminution des envies (craving) pour les substances.

Autres psychotropes

L’atomoxétine (non commercialisée en Suisse) a été ap- prouvée par la FDA pour le traitement du TDA-H de l’adul- te et son effet thérapeutique démontré lors de plusieurs études contrôlées (tableau 2). Elle inhibe sélectivement la recapture présynaptique de la noradrénaline.

Le bupropion, à la fois antidépresseur et psychostimu- lant, inhibe la recapture neuronale de la dopamine et de la noradrénaline ; des études contrôlées ont démontré son efficacité dans le traitement du TDA-H, ce qui à ce jour n’est pas le cas de la venlafaxine, un antidépresseur inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.

Comorbidité Prévalence

Dépression 20-30%

Trouble bipolaire 8%

Trouble anxieux 20-30%

Abus de substances 25-50%

Troubles de personnalité 25%

Tableau 1. TDA-H : comorbidités les plus fréquentes

chez l’adulte

Ces antidépresseurs peuvent être utiles lorsque le TDA-H est associé à un épisode dépressif, ou quand la prescrip- tion d’un psychostimulant est contre-indiquée.

L’efficacité des inhibiteurs sélectifs de la recapture de

la sérotonine n’est pas établie dans le traitement du TDA-H.

Les antidépresseurs peuvent généralement être associés au méthylphénidate, à l’exception des inhibiteurs irréver- sibles de la monoamine-oxydase A.

Etudes Substances Posologies Patients % répondeurs % répondeurs

à la substance active au placebo

Spencer et coll. (1995)¹⁷ Méthylphénidate 1,0 mg/kg/j 23 78% 4%

Spencer et coll. (1998)¹⁸ Atomoxétine 76 mg/j (moyenne) 22 52% n.c.

Paterson et coll. (1999)¹⁹ Dexamphétamine * 68 Supérieur au placebo n.c.

Taylor et coll. (2000)²⁰ Modafinil 200 mg/j (moyenne) 22 Supérieur au placebo n.c.

Dexamphétamine 20 mg/j (moyenne) Supérieur au placebo

Wilens et coll. (2001)²¹ Bupropion 400 mg/j 40 76% 37%

Spencer et coll. (2001)²² Mélange de sels 60 mg/j 27 70% 7%

d’amphétamine

Kuperman et coll. (2001)²³ Bupropion SR 300 mg/j (max.) 30 64% 27%

Méthylphénidate 0,9 mg/kg/j (max.) 50%

Tenenbaum et coll. (2002)²⁴ Méthylphénidate «Posologie conservative» 24 Identique au placebo n.c.

Schubiner et coll. (2002)(a)²⁵ Méthylphénidate * 48 Supérieur au placebo n.c.

Michelson et coll. (2003)²⁶ Atomoxétine 60-120 mg/j 536 Supérieur au placebo n.c.

Bouffard et coll. (2003)²⁷ Méthylphénidate 30 mg/j 30 Supérieur au placebo n.c.

45 mg/j 30 aux deux posologies

Turner et coll. (2004)²⁸ Modafinil 200 mg/j 20 Supérieur au placebo n.c.

Kooij et coll. (2004)²⁹ Méthylphénidate 1,0 mg/kg/j 45 51% 18%

Spencer et coll. (2005)³⁰ Méthylphénidate 1,1 mg/kg/j 146 76% 19%

Adler et coll. (2005)³¹ Atomoxétine * 384 Supérieur au placebo n.c.

Boonstra et coll. (2005)³² Méthylphénidate 1,0 mg/kg/j 43 Supérieur au placebo n.c.

Carpentier et coll. (2005)(b)³³ Méthylphénidate 0,6 mg/kg/j 25 36% 20%

Wilens et coll. (2005)³⁴ Bupropion XL 450 mg/j (max.) 162 53% 31%

Levin et coll. (2006)(c)³⁵ Méthylphénidate * 98 Identique au placebo n.c.

Bupropion * Identique au placebo

Biederman et coll. (2006)³⁶ Méthylphénidate OROS 1,3 mg/kg/j (max.) 141 66% 39%

Weiss et coll. (2006)³⁷ Déxamphétamine * 98 85,7% 21,1%

Weisler et coll. (2006)³⁸ Mélange de sels 20-60 mg/j 255 Supérieur au placebo n.c.

d’amphétamine

Levin et coll. (2007)(d)³⁹ Méthylphénidate * 106 55% 47%

Spencer et coll. (2007)⁴⁰ Dexméthylphénidate 20-40 mg/j 221 Supérieur au placebo n.c.

Reimherr et coll. (2007)⁴¹ Méthyphénidate OROS 0,75 mg/kg/j 41 Supérieur au placebo n.c.

Jain et coll. (2007)⁴² Méthylphénidate * 50 Supérieur au placebo n.c.

Ce tableau est une revue de la littérature portant sur les études contrôlées de traitements du TDA-H de l’adulte publiées jusqu’en 2007. Les études sur les psychostimulants donnent des résultats assez homogènes, avec un niveau de preuves d’efficacité élevé (grade A). Les études réalisées avec l’atomoxétine et portant sur des populations importantes montrent aussi une efficacité supérieure au placebo et un niveau de preuves élevé (grade A). Le niveau de preuves d’efficacité pour le bupropion est élevé, mais les études contrôlées portant sur un nombre suffisant de sujets sont peu nombreuses (grade B).

Pour la venlafaxine, l’absence d’étude contrôlée portant sur un collectif suffisant ne permet pas d’attribuer un niveau de preuves élevé (grade C) ; son effi- cacité semble plus aléatoire, elle est toutefois rapportée dans des études de cas et dans deux études ouvertes (qui ne figurent pas au tableau).

(a) Population de cocaïnomanes. Pas de modification notée sur les consommations.

(b) Population de toxicomanes, abstinents durant l’étude.

(c) Population de dépendants aux opiacés sous substitution de méthadone.

(d) Population de cocaïnomanes. Diminution du nombre de contrôles urinaires positifs dans le groupe substance active.

NB. Les pourcentages de répondeurs étant estimés à partir d’échelles différentes selon les études (Clinical global impression ; évaluation de la réduction des symptômes de TDA-H selon DSM-IV ; Conners’ Adult ADHD rating scale (CAARS-S) ;Wender-Reimherr adult attention deficit disorder Scale (WRAADDS) ; Adult ADHD rating scale-investigator : screening version (CAARS-Inv : SV)), ils ne peuvent être comparés les uns aux autres.

En général, un répondeur est défini par une diminution de 30% ou plus du score sur une échelle d’évaluation du TDA-H.

Tableau 2. TDA-H : efficacité des psychotropes chez l’adulte

Le modafinil s’est avéré efficace et supérieur au place- bo. Son mécanisme d’action demeure incompris ; il ne sem- ble pas modifier directement la libération de dopamine ou de noradrénaline mais il diminuerait la neurotransmission gabaergique.

La clonidine et la guanfacine sont des agonistes des récepteurs alpha

-adrénergiques qui modulent l’activité noradrénergique présynaptique et postsynaptique. Elles sont parfois employées lorsque les autres substances se sont avérées inefficaces.

La pémoline a été retirée du marché par la FDA en rai- son du risque d’hépatotoxicité.

Certaines études ont montré une amélioration de la symptomatologie, notamment des performances cogni- tives, avec la nicotine sous forme de patch.

La caféine semble peu utile selon les rares études réalisées chez l'en- fant ou chez l’adulte ; toutefois, certains adultes souffrant de TDA-H déclarent se concentrer mieux en consommant du café.

TRAITEMENT NON MÉDICAMENTEUX DU TDA - ^H

Si le TDA-H peut être considéré comme un trouble neu- ropsychiatrique, lié à une perturbation de mécanismes neurobiologiques assurant des fonctions d’inhibition et d’autorégulation, pour autant le traitement médicamen- teux ne parvient pas toujours à en corriger pleinement la symptomatologie et laisse souvent persister des symp- tômes résiduels gênants. De plus, la chronicité des trou- bles entraîne le développement de biais cognitifs et de stratégies d’adaptation inadéquates.

Des approches cognitivo-comportementales se sont ré- cemment développées, dont certaines ont fait l’objet d’étu- des contrôlées.

Dans le modèle de Safren et coll., la psy- chothérapie cognitivo-comportementale s’articule autour de trois aspects centraux (organisation et planification ; distrac- tibilité ; restructuration cognitive) et trois aspects à option (procrastination ; contrôle de la colère et de la frustration ; compétences relationnelles). Associée au traitement mé- dicamenteux, cette approche s’est révélée bénéfique.

Par ailleurs, le rôle de la psychoéducation est primor- dial ; celle-ci doit être associée à toute prise en charge. Il s’agit d’expliquer au patient la nature du TDA-H, de fixer avec lui les objectifs du traitement médicamenteux, d’en définir les bénéfices attendus et les éventuels effets secon- daires, de le rassurer sur certaines craintes (développement d’une dépendance au psychostimulant), de l’aider à déve- lopper des stratégies comportementales adaptées, etc. La nécessité de recourir à une psychothérapie est fonction de plusieurs paramètres qui ne peuvent être discutés ici.

TDA - ^{H DE L} ’ ^ADULTE : ^QUELQUES

RECOMMANDATIONS Echelles de dépistage

L’utilisation d’échelles de dépistage a son utilité, à la condition de ne pas en faire un outil diagnostique. Une publication récente a montré une bonne concordance en- tre les scores obtenus aux six premiers items de l’Adult

ADHD self-report scale (ASRS) et le diagnostic posé par le clinicien selon les critères du DSM-IV.

Cette échelle est reconnue par l’OMS, elle existe en version française, dis- ponible sur internet. Les informations recueillies auprès des proches sont souvent fort utiles et parfois même in- dispensables pour s’assurer du bien-fondé du diagnostic.

Le tableau 3 indique quels sont les principaux élé- ments à prendre en considération dans la démarche diag- nostique.

Traitement médicamenteux

Le traitement de choix du TDA-H est le méthylphéni- date. Les formes à libération prolongée ont l’avantage de réduire les prises à une ou deux par jour. S’il existe un trouble anxieux ou dépressif associé, ou si le méthylphé- nidate est mal toléré ou contre-indiqué, un antidépresseur tel que la venlafaxine ou le bupropion peut s’avérer utile.

L’indication du méthylphénidate chez un patient toxi- codépendant doit être discutée au cas par cas, en tenant compte des règles de prudence nécessaires mais aussi de nombreux autres paramètres (sévérité de l’addiction, autres comorbidités, etc.).

CONCLUSION

Le TDA-H est un trouble chronique, de nature neuro- psychiatrique, qui persiste souvent à l’âge adulte. Les tra- vaux cliniques, les études prospectives, épidémiologiques et familiales, les recherches en génétique et en neuroima- gerie commencent à révéler la nature des mécanismes physio- et psychopathologiques impliqués. De nombreu- ses études contrôlées ont démontré l’efficacité des psy- chostimulants dans le traitement du TDA-H de l’adulte.

Quand il n’existe pas de contre-indication à leur emploi, ils représentent le traitement pharmacologique de pre- mière intention, mais les réponses individuelles sont très variables tant en ce qui concerne l’efficacité que les effets indésirables. En Suisse, seul le méthylphénidate est au- jourd’hui commercialisé. D’autres molécules seront pro- chainement disponibles (atomoxétine) et permettront de soulager un plus grand nombre de sujets souffrant de ce trouble souvent très invalidant.

• Evaluer la symptomatologie et recueillir les plaintes actuelles

• Evaluer les répercussions fonctionnelles du trouble (études, travail, vie familiale et sociale, relations interpersonnelles)

• Documenter l’histoire du trouble depuis l’enfance, ainsi que l’histoire développementale (prénatale, enfance, scolarité)

• Obtenir une anamnèse psychiatrique exhaustive, à la recherche de comorbidités (actuelles et anamnestiques)

• Obtenir une anamnèse (neuro)psychiatrique familiale (dyslexie, problèmes d’apprentissage, troubles attentionnels, tics)

• Dans certains cas, effectuer un bilan neuropsychologique et/ou une évaluation psychologique globale

• Exclure d’autres causes possibles (traumatisme craniocérébral, épilepsie, problèmes endocriniens) et des contre-indications au traite- ment psychostimulant (hypertension artérielle, glaucome, tics, etc.)

Tableau 3. TDA-H : principales étapes du diagnostic

clinique chez l’adulte

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Bibliographie

Stratégie de recherche et critères de sélection Les références utilisées ont été identifiées par une recherche Medline et sélectionnées à partir d’études publiées en anglais, sans limite de date, dans le domaine de l’épidémiologie, de la physiopathologie, du traitement pharmacologique et psycho- thérapeutique du TDA-H de l’adulte. Les termes de la syn- taxe de recherche ont été choisis en fonction des différents thèmes.

Adresses et sites internet

www.chadd.org et www.help4adhd.org : sites de l’Association

«Children and adults with attention deficit/hyperactivity dis- order» ou CHADD, où l’on peut se procurer le Chadd infor- mation and resource guide to ADHD avec des conseils diagnos- tiques, des échelles d’évaluation, des programmes de coaching et d’autres informations complètes et nuancées ainsi que des programmes de conférences.

www.hypsos.ch : site d’un groupe genevois ; le site comporte une bonne description des traitements et un lien pour une Association suisse de parents d’enfants avec TDA-H, l’«ASPEDAH».

www.hcp.med.harvard.edu/ncs/asrs.php : Adult ADHD self- report scale (ASRS) à six et dix-huit items, disponible en plu- sieurs langues.

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Implications pratiques

Le TDA-H persiste souvent chez l’adulte

La symptomatologie du TDA-H de l’adulte diffère de celle de l’enfant : l’hyperactivité motrice est généralement moins mar- quée, l’impulsivité, la désorganisation et les troubles atten- tionnels sont au premier plan

Le diagnostic différentiel avec d’autres troubles psychiatriques est parfois difficile

L’efficacité thérapeutique des psychostimulants est démontrée chez l’adulte

Le traitement adéquat du TDA-H peut améliorer considéra- blement la vie des sujets qui en souffrent

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Dr Marc Rollini

Unité de psychopharmacologie clinique Service de pharmacologie et toxicologie cliniques Dr Patrick Baud

Service de psychiatrie adulte HUG, Belle-Idée

Chemin du Petit Bel-Air 2 1225 Chêne-Bourg marc.rollini@hcuge.ch patrick.baud@hcuge.ch

Adresse

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* à lire

** à lire absolument