OPHTALMOLOGIE
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Œil et cancer
Le cancer implique rarement l’œil et risque d’être reconnu tardi- vement. Les tumeurs intraoculaires primaires les plus fréquentes sont le rétinoblastome chez l’enfant et le mélanome uvéal chez l’adulte.
Le diagnostic différentiel d’une baisse de vision dans un contexte de cancer systémique est varié. Des métastases uvéales sont sou- vent associées au cancer du sein ou du poumon. Un masquerade syndrome est l’atteinte oculaire, pseudo-inflammatoire, d’un lym- phome primaire non hodgkinien du système nerveux central. Un traitement oncologique médicamenteux ou radique peut induire une toxicité, souvent rétinienne. Les syndromes paranéoplasiques, rares, sont causés par des anticorps anticancéreux réagissant contre la rétine. Si le cancer touche l’œil, référer le patient rapi- dement vers un centre spécialisé pourra faire la différence aux niveaux pronostiques vital et visuel.
Eye and Cancer
Cancer involves so rarely the eye that it may be recognized late. The most frequent primary intra-ocular tumours are retinoblastoma in small children and uveal melanoma in adults.
Vision loss in systemic cancer has a varied differential diagnosis.
Uveal metastases are most often associated with breast cancer, but can herald lung carcinoma. Masquerade syndrome looks like infllam- mation but represents the ocular involvement of primary CNS non- Hodgkin lymphoma. Systemic cancer drugs, as well as radiotherapy, can cause ocular toxicity, mostly at the retina. In the rare paraneo- plastic syndromes, patient’s cancer antibodies cross-react with re- tinal antigens, leading to severe vision loss. When cancer involves the eye, a fast referral into specialized care can signifiicantly improve visual and vital prognosis.
IntroductIon
Les yeux sont si rarement concernés par le cancer, que beau- coup de médecins, ophtalmologues inclus, n’en considèrent pas la possibilité dans leur réflexion clinique quotidienne. Cet article fournit les informations-clés pour les praticiens.
L’œIL, sIège d’une tumeur prImaIre
Les tumeurs intraoculaires primaires les plus fréquentes à l’échelle mondiale sont d’abord le rétinoblastome, ensuite le mélanome uvéal.
rétinoblastome, tumeur du petit enfant
Le rétinoblastome est une tumeur de la rétine immature, par- tant du précurseur des cônes.1 Avec une incidence d’environ
1 / 20 000 naissances, 90 % des cas se présentent avant l’âge de trois ans, dont 40 % sont héréditaires, suivant une transmissi- bilité autosomique dominante. Le signe d’appel le plus notoire est la leucocorie (environ 60 %) (figure 1A), nécessitant un exa- men du fond d’œil dans les jours qui suivent sa découverte.
Moins connu est le fait qu’un rétinoblastome maculaire peut se présenter par un strabisme (environ 20 %) dont la prise en charge initiale ne doit jamais tarder en y incluant toujours une ophtal- moscopie. Des signes atypiques, tels qu’inflammatoires, consti- tuent les 20 % résiduels des tableaux de présentation.
Prise en charge
Dès que le diagnostic est suspecté, l’enfant doit être référé vers un centre spécialisé, et l’Hôpital ophtalmique Jules-Gonin à Lausanne a été certifié par la MHS (Médecine hautement spé- cialisée) comme seul centre de référence pour toute la Suisse.
Sous anesthésie générale, on y déterminera le groupe (A, B, C, D ou E) auquel appartient la maladie locale, uni ou bilatérale, selon la classification internationale, qui corrèle présentation clinique, indications thérapeutiques et pronostic. L’énucléa- tion, qui constituait pendant longtemps la seule option théra- peutique, a d’abord fait place à la radiothérapie externe, puis à la chimiothérapie intraveineuse, complétée par des traite- ments focaux (laser, cryothérapie ou plaque radioactive). Ré- cemment, le traitement conservateur a connu une avancée si- gnificative grâce aux chimiothérapies locales (intra-artérielle 2 ou intravitréenne),3 permettant un contrôle local de la tumeur sur une durée thérapeutique moyenne de sept mois.
Dans le monde occidental, le pronostic vital est devenu excellent, de l’ordre de 95 à 98 %. La cause du décès, chez les cas hérédi- taires, est en relation avec les tumeurs associées, comme le pinéaloblastome ou les tumeurs secondaires telles que l’os- téosarcome, qui peut se développer même en zone non irra- diée. Le pronostic visuel dépend de la localisation de la (des) tumeur(s) par rapport au pôle postérieur.
mélanome uvéal, tumeur de l’adulte
Le mélanome uvéal se développe à partir des mélanocytes de l’iris, du corps ciliaire, ou de la choroïde (figure 1B). Avec une incidence d’environ six à sept nouveaux cas / million de person- nes / année chez les Caucasiens, surtout adultes, c’est la tumeur intraoculaire la plus fréquente en pratique clinique occiden- tale. Le mélanome, pratiquement toujours unilatéral, ne devient symptomatique que lorsqu’il interfère avec l’anatomie respon- sable de la fonction visuelle, provoquant une perte de la vision unilatérale non spécifique. Par exemple, un soulèvement de la rétine sus-jacente peut causer des métamorphopsies comme dans la DMLA (dégénérescence maculaire liée à l’âge), ainsi que des flashes de lumière ou un scotome comme dans le décollement de rétine rhegmatogène. Des mouches volantes peuvent témoigner d’une hémorragie ou une dispersion de pigment intravitréennes.
Un changement de réfraction ou un voile progressif sont parfois Drs ANN SCHALENBOURG a et IRMELA MANTELa
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a Hôpital ophtalmique Jules-Gonin, Avenue de France 15, 1004 Lausanne ann.schalenbourg@fa2.ch
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associés à une cataracte secondaire à une tumeur du corps ciliaire.
Prise en charge
L’étude COMS (Collaborative Ocular Melanoma Study) a dé- montré que l’énucléation primaire n’apporte aucun avantage vital par rapport à un traitement conservateur avec radiothé- rapie circonscrite.4 Cette dernière s’effectue dans la majorité des cas par brachythérapie avec plaque de ruthénium (rayons bêta) ou d’iode (rayons gamma), ou par radiothérapie externe avec faisceau de protons accélérés. Depuis 1984, il existe une col- laboration étroite entre l’Hôpital ophtalmique Jules-Gonin et l’Institut Paul Scherrer à Villigen (AG), où se trouve le cyclo- tron, qui a permis de traiter environ 6500 cas par protonthé- rapie, avec actuellement un contrôle local de presque 99 %5 et une probabilité de conserver le globe oculaire de 95 % à dix ans.6 Comme pour le rétinoblastome, le pronostic visuel dé- pend des effets secondaires du mélanome et de la radiothéra- pie sur l’anatomie responsable de la fonction visuelle. L’arrivée des injections intravitréennes de produits antivasoprolifératifs, initialement destinées au traitement de la DMLA, associées au traitements laser, a permis de réduire de façon significative le glaucome néovasculaire, complication la plus redoutée par rapport au maintien du globe oculaire.7 En revan che, les progrès médicotechniques n’ont eu aucune influence sur le pronostic vital, avec un risque global de développer des métastases, sur- tout hépatiques, autour de 30 %.4 Depuis peu, la biopsie « pro- nostique » permet, sur la base des altérations cytogénétiques, d’affiner le risque métastatique individuel,8 variant entre 10 et 80 %. Toutefois, comme il n’existe aucun traitement adjuvant efficace en cas de mauvais pronostic individuel (par exemple, monosomie du chromosome 3, avec perte de l’expression BAP1), l’indication à une telle biopsie reste controversée.
L’œIL… en danger Lors de cancers systémIques métastases uvéales et rétiniennes
De façon générale, les trois quarts des métastases uvéales chez la femme proviennent d’un cancer du sein, souvent déjà connu et traité. Si une métastase choroïdienne est diagnos- tiquée chez un sujet sans antécédent oncologique, la proba- bilité est d’environ 80 % que la tumeur primaire se trouve au niveau broncho pulmonaire, site le plus fréquent chez l’homme (figures 1C et D). Une lésion secondaire rétinienne est typi- quement associée à un mélanome cutané métastatique. La symptomatologie d’une métastase intraoculaire est similaire à celle du mélanome, sauf qu’elle peut être bilatérale et qu’elle évolue plus vite.
Prise en charge
La barrière hémato-oculaire, telle la barrière hémato-cérébrale, empêchera environ la moitié des chimiothérapies systémi ques d’agir au niveau des métastases intraoculaires. Dans ces cas, le traitement standard est une radiothérapie externe conforma- tionnelle fractionnée, qui sauvegardera la vision, dépendant de la rapidité de la prise en charge.9 Une IRM au préalable per- mettra de déceler d’éventuelles lésions cérébrales infracliniques et d’adapter le champ d’irradiation en fonction de leur pré- sence ou non.
Le masquerade syndrome, une pseudo-uvéite
La présence de cellules dans le vitré, typique d’une inflam ma- tion intraoculaire (uvéite), peut parfois représenter l’atteinte oculaire d’un lymphome primitif non hodgkinien du système nerveux central (LPNHSNC). Le surnom de masquerade syn- drome se justifie d’autant plus qu’on observe souvent une réponse initiale positive à la corticothérapie.
Prise en charge
L’investigation commence par une IRM cérébrale. En principe, une biopsie vitréenne, avec le pathologue prêt à accueillir l’échan- tillon de façon appropriée, confirmera le diagnostic. Le traite- ment, incluant une chimio et / ou une radiothérapie, dépend du stade du LPNHSNC et se décide de façon pluridisciplinaire.10
toxicité oculaire des traitements oncologiques
Un traitement anticancéreux peut avoir un effet toxique au niveau oculaire (tableau 1). La rétine surtout, tissu à haute activité métabolique, est vulnérable aux divers agents théra- peutiques chimiques, avec un vaste spectre d’effets secondai- res incluant l’œdème maculaire, des hémorragies, des phéno- mènes ischémiques et des réactions inflammatoires.11-13 Les symptômes sont non spécifiques et très variables.
La radiothérapie de tumeurs oculaires, orbitaires ou maxillo- faciales, peut se compliquer à court terme par des problèmes de surface oculaire et, à plus long terme, par une cataracte ou une rétinopathie actinique.
Prise en charge
Une baisse de vision au cours d’un traitement oncologique né- cessite un examen ophtalmologique afin d’identifier la cause comme étant toxique et d’établir une iconographie, par exemple, du fond d’œil, à but de suivi. Une collaboration étroite entre fig 1 Tumeurs intraoculaires les plus fréquentes
A. Rétinoblastome chez un enfant de 8 mois, se présentant par une leucocorie de l’OG. B. Mélanome de la choroïde péripapillaire et nasale supérieure de l’OD chez un patient de 62 ans. C et D. Métastases choroïdiennes bilatérales chez un patient de 55 ans, provenant d’un adénocarcinome bronchopulmonaire, mis en évidence suite à l’examen ophtalmologique.
A B
D C
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l’ophtalmologue et l’oncologue permettra d’adapter les trai- tements oncologique et ophtalmologique en fonction des be- soins du patient.11
syndromes paranéoplasiques
Les rétinopathies paranéoplasiques résultent d’autoanticorps contre des antigènes tumoraux, réagissant de façon croisée contre des antigènes rétiniens, avec une destruction de tissu rétinien.14 A ce jour, trois types ont été décrits : le « CAR (Cancer Associated Retinopathy) », le « MAR (Melanoma Associated Retinopathy) » et la rétinopathie paranéoplasique vitelliforme (figure 2). Un quatrième syndrome paranéoplasique, le BDUMP (Bilateral Diffuse Uveal Melanocytic Proliferation), est caractérisé par l’apparition de multiples nodules uvéaux méla- nocytaires bilatéraux, des décollements de rétine séreux ainsi qu’une cataracte à évolution rapide.15 Pour ce syndrome, de nombreuses néoplasies ont été documentées comme tumeur primaire : le carcinome pulmonaire, le cancer ou sarcome uté- rin, le cancer cervical, ovarien, de la prostate, du côlon, rectal ou du pancréas, ainsi que la leucémie.
Le patient présente une perte de vision bilatérale, indolore et progressive sur quelques semaines ou mois, qui peut suivre ou précéder le diagnostic de la tumeur primaire. Dans le CAR et le MAR, une nyctalopie et une restriction du champ visuel sont également observées et les symptômes visuels sont plus sévères que l’examen du fond d’œil ne le laisse suspecter.
Prise en charge
S’agissant d’une complication auto-immune rare, le plus grand défi est d’y penser, surtout en cas d’anamnèse oncologique
vierge. Un bilan général étendu à la recherche de la tumeur primaire est alors indiqué. Les symptômes ophtalmologiques sont objectivés par l’électrophysiologie, notamment un élec- trorétinogramme (ERG) full field qui démontre une dysfonc- tion au niveau des bâtonnets et des cônes, voire des systèmes bipolaires. L’identification des anticorps est possible grâce à une analyse spécifique du sérum. Aucun consensus sur le trai- tement le plus approprié n’existe. Des traitements immuno- régulateurs, tels qu’une corticothérapie, une plasmaphérèse ou des anticorps monoclonaux, ont été essayés dans des cas isolés, avec des résultats variés. Toutefois, leur indication doit prendre en compte l’effet potentiellement délétère sur les anti- corps anticancéreux du patient. La cytoréduction de la tumeur primaire par radiothérapie ou chirurgie peut diminuer la pro- duction des auto-anticorps responsables.14
Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Traitements oncologiques médicamenteux
Problèmes de surface oculaire (conjonc- tivite, sécheresse oculaire)
Inflamma- tion oculaire (uvéite, vasculite)
Toxicités rétiniennes Rétinopathie ischémique Occlusion veineuse Hémorragies
Œdème maculaire Décollement séreux Altérations pigmentaires Agents alkylants
(p. ex. carmustine) • • •
Antimétabolites
(p. ex. pentostatine) •
Hormones
(p. ex. tamoxifène) •
Inhibiteurs MEK
(p. ex. tramétinib) • •
Inhibiteurs BRAF (p. ex. dabrafénib, vemurafénib)
• • •
Inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex. crizotinib, imatinib)
• •
Modificateurs de la réponse immunitaire (p. ex.
interféron a2b)
•
TABleAu 1 Traitements oncologiques médicamenteux associés le plus souvent à une toxicité oculaire11-13
Une leucocorie chez l’enfant nécessite un examen du fond de l’œil dans les jours qui suivent sa découverte
Un traitement par énucléation du mélanome uvéal ne diminue pas le risque de métastases hépatiques par rapport à une radio- thérapie circonscrite avec plaque ou protonthérapie
Des métastases uvéales chez le sujet apparemment sain mènent le plus souvent à la découverte d’un adénocarcinome broncho- pulmonaire
impliCATions prATiques
A B
C D
fig 2 Rétinopathie vitelliforme paranéoplasique bilatérale
Patiente de 37 ans, présentant des métastases ganglionnaires inguinales d’un mélanome primaire présumé cutané, non identifié. A et B. Photographies panoramiques de l’OD et l’OG respectivement, démontrant au pôle postérieur de multiples décollements de rétine séreux bilatéraux, avec des dépôts pseudo- vitelliformes. C et D. OCT (Ocular Coherence Tomography) scans horizontaux, mettant en évidence le soulèvement de la fovéa par du liquide sous-rétinien et la sédimentation inhomogène pseudo-vitelliforme.14
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