A. Missana P. Meyer
traitementmédicamenteux pour la maladiedecushing
?
Généralités
La maladie de Cushing est causée par des tumeurs hypophy- saires sécrétant de l’ACTH (adénomes corticotropes). Ces tu- meurs sont habituellement des micro-adénomes, presque tou- jours bénins, mais l’hypercortisolisme est associé à une morbi-mortalité significative.
Le traitement de première intention consiste en une chirurgie transsphénoïdale. En cas d’échec, une nouvelle opération, une irradiation hypophysaire, une surréna- lectomie bilatérale ou un traitement inhibant la synthèse des stéroïdes surréna- liens (par exemple : kétoconazole) sont proposés. Actuellement, il n’y a pas de traitement agissant directement sur l’adénome corticotrope.
Somatostatine et pasiréotide
La somatostatine, cyclopeptide présent sous deux formes actives de quatorze et vingt-huit acides aminés, est largement distribuée dans le système nerveux central. Parmi ses différents rôles, elle inhibe la sécrétion des glandes endo- et exocrines et, à un moindre degré, les croissance et prolifération cellulaires. Cinq gènes codant pour cinq sous-types différents de récepteurs à la somatostatine ont été clonés : SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 et SSTR5. La majorité des tumeurs endocrines exprime différents récepteurs, souvent de façon spécifique.1
Des agonistes de la somatostatine (octréotide, lanréotide), liant principale- ment le SSTR2, sont déjà utilisés en clinique, notamment pour traiter l’acromé- galie puisque les adénomes produisant de l’hormone de croissance expriment surtout ce sous-type de récepteur. Ces traitements se sont toutefois révélés peu efficaces dans la maladie de Cushing car les adénomes corticotropes expriment principalement les récepteurs SSTR5.2,3 Le pasiréotide est un nouvel analogue de la somatostatine ayant une forte affinité pour les récepteurs SSTR1, SSTR2, SSTR3 et SSTR5(figure 1).2-4 Sa structure (cyclohexapeptide) est métabolique- ment stable (contrairement aux somatostatines endogènes) avec une demi-vie plasmatique d’environ douze heures.2
Endocrinology
Recent discoveries in molecular biology offer new perspectives in the treatment of endo- crine tumors. There is currently no medical therapy for Cushing’s disease that targets the pituitary adenoma. Pasireotide, a new soma- tostatin analog, demonstrates a strong affini- ty for somatostatin receptors expressed by corticotroph adenomas. Some recent clinical trials showed a decrease of urinary free corti- sol with pasireotide. This new treatment could be useful in case of pituitary surgery failure.
Thyroid tumorigenesis involves kinase signaling cascade. Tyrosine-kinase inhibitors have now been tested in the treatment of progressive differentiated iodine refractory thyroid carci- nomas or medullary carcinomas and showed modestly encouraging results.
Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 18-22
De récentes découvertes en biologie moléculaire offrent de nouvelles perspectives dans le traitement des tumeurs endo- crines. Il n’y a actuellement pas de traitement médicamenteux pour la maladie de Cushing. Le pasiréotide, un nouvel analo- gue de la somatostatine, présente une forte affinité pour les récepteurs à la somatostatine exprimés par les adénomes corticotropes. Les premiers essais cliniques montrent une di- minution de la cortisolurie sous ce traitement qui pourrait être utile en cas d’échec de la chirurgie hypophysaire.
L’oncogenèse thyroïdienne implique différentes kinases dont l’inhibition pourrait jouer un rôle dans le traitement des carci- nomes différenciés de la thyroïde résistant au radio-iode ou des carcinomes médullaires. Plusieurs inhibiteurs des tyrosine kinases ont montré un bénéfice en cas de maladie métastati que progressive.
Endocrinologie
nouveautés en médecine 2011
Dr Adriana Missana
Service de médecine interne générale Dr Patrick Meyer
Service d’endocrinologie, diabétologie et nutrition
HUG, 1211 Genève 14 [email protected] [email protected]
Comparé à l’octréotide, le pasiréotide a une affinité de liaison in vitro 40-, 30- et 5 fois plus forte pour SSTR5, SSTR1 et SSTR3 respectivement, et deux fois moindre pour SSTR2.1,3,5 Ceci explique son potentiel avantage dans le traitement des adénomes corticotropes.
Utilité en clinique ?
En 2009, Boscaro et coll. ont publié dans le Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism un essai clinique de phase II évaluant l’efficacité à court terme du pasiréotide lors d’une maladie de Cushing nouvelle, persistante ou récidi- vante.5 Il s’agissait d’un essai multicentrique prospectif ouvert sur une durée de quinze jours. Trente-neuf patients, qui n’avaient pas reçu de radiothérapie au préalable, ont été inclus pour s’administrer 600 mg de pasiréotide en sous- cutané deux fois par jour pendant quinze jours. L’issue pri- maire était la normalisation de la cortisolurie de 24 heures après quinze jours de traitement. Sur les 29 sujets retenus pour être analysés, 22 (76%) montraient une diminution de la cortisolurie, dont 5 (17%) avaient une cortisolurie normale (répondeurs). La diminution moyenne de cortisolurie par rapport au taux basal était de 44,5% (p = 0,021). Le taux d’ACTH plasmatique était également réduit. Le traitement a globalement été bien toléré, les effets indésirables gas- tro-intestinaux étant les plus fréquents (diarrhées, nausées
et douleurs abdominales). A noter néanmoins une hyper- glycémie retrouvée chez 36% des patients.
En 2010, Boscaro et coll. ont effectué une phase d’ex- tension de cette première étude (incluant uniquement les patients avec une réponse clinique significative après trai- tement) avec comme issue primaire l’évolution de la cor- tisolurie après six mois de traitement. Les résultats ne sont pour l’instant disponibles que sous forme d’un abstract paru en 2010.6 Cette étude, basée sur dix-huit patients, a montré une diminution de la cortisolurie chez 33% des su- jets et une normalisation de celle-ci chez 22% d’entre eux après un traitement de six mois. Des bénéfices cliniques (notamment perte de poids de 7,4 kg et baisse de la TA systolique de 8,9 mmHg) étaient également rapportés.
Basé sur ces résultats encourageants, Colao et coll. ont mené en 2010 un nouvel essai clinique de phase III, rando- misé en double aveugle, incluant 162 patients avec une maladie de Cushing persistante, récidivante ou nouvelle (si non candidats à la chirurgie).7 Sous une posologie de 600 versus 900 mg de pasiréotide sous-cutané deux fois par jour, l’issue primaire était la normalisation de la cortisolu- rie après six mois de traitement. D’après les résultats pré- liminaires, cette normalisation a été atteinte chez 15 et 26%
des patients sous 600 et 900 mg de pasiréotide respective- ment et cet effet persistait après douze mois. On retrou- (Tirée de réf.4).
ACTH : adrenocorticotropic hormone ; DR : dopamine receptor ; GH : growth hormone ; SSTR : somatostatin receptor.
Pasiréotide (SOM230) via
SSTR1, SSTR2,SSTR3,SSTR5 BIM-23A760 via
SSTR2, SSTR5, D2R
Inhibition de la croissance tumorale Réduction de la taille de la tumeur Inhibition de la sécrétion
hormonale des cellules hypophysaires SSTR2, SSTR5,
D2R (SSTR1, SSTR3)
Inhibition de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales
SSTR2, SSTR5,D2R (SSTR1) Inhibition de
l’angiogenèse tumorale SSTR2
Induction de l’apoptose des cellules tumorales hypophysaires
SSTR2, SSTR3,D2R Hypophyse
GH ACTH
Figure 1. Représentation schématique des effets au niveau cellulaire du pasiréotide (et d’un composé chimérique – BIM23A760 – agissant sur les récepteurs de la somatostatine et de la dopamine) dans les adénomes hypophysaires corticotropes (maladie de Cushing) et somatotropes (acromégalie)
vait des effets indésirables principalement digestifs, mais également une hyperglycémie touchant 40% des patients.
Conclusion
Si l’efficacité du pasiréotide et sa sécurité sont confir- mées par des études complémentaires, ce traitement mé- dicamenteux ciblant les adénomes hypophysaires pourrait être une option intéressante dans le traitement de la ma- ladie de Cushing lorsque celle-ci est persistante ou récidi- vante après une chirurgie, dans l’attente des effets d’une radiothérapie ou chez les patients inopérables.
inhibiteursdestyrosinekinaseset carcinomesdifférenciésde lathyroïde
Généralités
Jusqu’à présent, les options thérapeutiques étaient li- mitées pour les carcinomes thyroïdiens différenciés (pa- pillaires et folliculaires) métastatiques ne répondant plus à l’iode131 et progressant sous traitement suppresseur de lévothyroxine, ainsi que pour les carcinomes médullaires non guéris par la chirurgie. Les chimiothérapies classiques sont peu utilisées en raison d’une efficacité limitée (taux de réponse l 20-25%) et d’une haute toxicité.
Tyrosine kinases
Les tyrosine kinases (TK) sont des enzymes catalysant le transfert d’un groupe phosphate de l’ATP à un ou plu- sieurs résidus tyrosine d’une protéine. On distingue les TK cytoplasmiques et les récepteurs à activité TK. Les TK sont des acteurs-clés de la signalisation cellulaire et sont impliquées dans la prolifération, la différenciation et la migration cellulaires, l’angiogenèse ou l’apoptose. Elles présentent également des propriétés oncogéniques lors- qu’elles sont dérégulées.
Oncogenèse thyroïdienne
Les deux dernières décennies ont été marquées par des découvertes biologiques concernant les mutations des carcinomes thyroïdiens (figure 2). Celles-ci impliquent des médiateurs activant des cascades de signalisation intra- cellulaire. Elles affectent des récepteurs à activité TK (par exemple : RET, VEGFR), des protéines G (par exemple : RAS), des kinases de signalisation cytoplasmique (par exem ple : BRAF) et des facteurs de transcription nucléaire.8 Il peut également y avoir une perte de fonction de gènes oncosuppresseurs (par exemple : p53).9
L’activation des voies de signalisation MAPK (mitogen- activated protein kinase) et PI3K (phosphatidylinositol-4,5- bisphosphate 3-kinase) joue un rôle majeur dans l’onco- genèse thyroïdienne (figure 3).10
La plupart des carcinomes papillaires survient en cas de mutations de BRAF ou RAS et lors de réarrangements produisant des oncogènes RET/PTC. Ces différentes muta- tions activent la voie MAPK.11 Les carcinomes folliculaires présentent principalement des mutations du gène RAS ou des réarrangements PAX8-PPARg. Quant aux carcinomes médullaires, la majorité des formes familiales se déve- loppe dans le contexte de mutations germinales du gène codant pour le récepteur RET qui active la voie MAPK.12
Les formes sporadiques sont causées par des mutations somatiques identiques se produisant dans les cellules C de la thyroïde.
L’angiogenèse est contrôlée par différents facteurs activa- teurs ou inhibiteurs de la formation de nouveaux vaisseaux.
Les VEGF (Vascular endothelial growth factors) sont impliqués dans la prolifération et la survie des cellules endothéliales et dans l’augmentation de la perméabilité vasculaire. Les
Figure 2. Classification des différents types de carcinomes thyroïdiens et anomalies génétiques impliquées dans leur développement
(Tirée de réf.8).
Carcinome papillaire
Carcinome anaplasique Carcinome
folliculaire Adénome
folliculaire
Carcinome médullaire Cellule
folliculaire
Cellule C RET
RAS PAX8-PPARg RET/PTC TRKBRAF RAS
PTENPI3KCA AKT
p53CTNNB1
p53 CTNNB1 PTENPI3KCA AKT Adénome
oncocytaire Carcinome oncocytaire
Figure 3. Les deux voies de signalisation principales impliquées dans l’oncogenèse thyroïdienne : MAPK et PI3K
(Tirée de réf.10).
Récepteur de la tyrosine kinase
RET/PCT TRK
Voie PI3K-AKT Voie
MAPK
RAS
BRAF
MEK
ERK mTOR
AKT PI3K
PTEN
carcinomes thyroïdiens expriment davantage de récepteurs VEGFR2 que la thyroïde normale et leur ligand est aussi souvent surexprimé.9 Ces récepteurs à activité TK déclen- chent également la voie de signalisation MAPK.
Inhibiteurs des tyrosine kinases
Les inhibiteurs des TK (TKi) agissent en bloquant la liaison intracellulaire de l’ATP ou du substrat au domaine catalytique de la kinase (inhibition compétitive). Il n’y a donc pas de phosphorylation et pas d’activation de la voie de signalisation. En théorie, et au vu des rôles oncogé- niques de ces différentes kinases, cibler leur action spéci- fique pourrait bloquer la croissance tumorale et induire la sénescence. Au cours de ces dernières années, plusieurs TKi (sorafénib, sunitinib, vandetanib, axitinib, motesanib, imatinib, XL-184, pazopanib, etc.) ont fait l’objet d’études dans le cadre de carcinomes thyroïdiens métastatiques en progression (tableau 1).
Exemple du sorafénib
Le sorafénib (Nexavar), validé pour le traitement des carcinomes rénal et hépatocellulaire, est un TKi adminis- tré oralement. Il cible les kinases BRAF, VEGFR 1-3, RET (y compris la plupart des formes mutantes), PDGFR et c-Kit.
Carcinomes thyroïdiens papillaires ou folliculaires Pour les carcinomes thyroïdiens papillaires ou follicu- laires résistant à l’iode radioactif, plusieurs essais cliniques de phase II sont disponibles. Ceux-ci montrent une réponse partielle chez 15 à 25% des patients et une stabilisation de
la maladie au-delà de six mois chez 34 à 56% d’entre eux.13-16 La survie médiane sans progression varie de quinze à vingt mois. L’efficacité est supérieure chez les pa- tients souffrant de métastases pulmonaires comparées aux atteintes osseuses. Aucun effet sur la captation d’iode131 n’a été noté.15
En 2010, Cabanillas et coll. ont effectué une étude ré- trospective chez quinze patients souffrant d’un carcinome différencié métastatique en progression et ayant reçu des TKi (dont treize du sorafénib).17 Avant le traitement, leur survie moyenne sans progression était de quatre mois. Le bénéfice clinique (réponse partielle et mala die stable) du traitement était de 80% et la survie moyenne sans progres- sion de dix-neuf mois. Cette dernière était donc prolongée d’au moins une année par rapport au taux de progression avant traitement. A noter qu’un patient n’ayant pas répondu au préalable au sorafénib a répondu à un autre TKi.
Plusieurs études sont encore en cours, dont un essai clinique international de phase III, randomisé, contrôlé contre placebo, étudiant le sorafénib comme première ligne de traitement des carcinomes thyroïdiens différen- ciés, métastatiques en progression, ne répondant plus à l’iode131 (résultats en 2012).
Carcinomes médullaires de la thyroïde
Concernant les carcinomes médullaires de la thyroïde, les essais de phase II étudiant l’effet du sorafénib ont montré une réponse partielle dans 6 à 25% des cas et une stabilisation de la maladie chez la moitié des sujets.16,18 A noter qu’un autre TKi, le vandetanib, est désormais ap-
Tableau 1. Exemples d’études de phase II
Etudes Traitements Nombre Réponse Réponse Maladie stable
de sujets complète (%) partielle (%) L 24 semaines (%) CMT
Cohen et coll., J Clin Oncol 2008 Axitinib 11 0 18 27
Schlumberger et coll., J Clin Oncol 2009 Motesanib 91 0 2 48
Wells et coll., J Clin Oncol 2010 Vandetanib 30 0 20 53
Robinson et coll., J Clin Endocrinol Metab 2010 Vandetanib 19 0 16 53
Ahmed et coll., Eur J Endocrinol 2011 Sorafénib 15 0 25 *
Lam et coll., J Clin Oncol 2010 Sorafénib 16 0 6 50
Carr et coll., Clin Cancer Res 2010 Sunitinib 7 0 50 *
CPT et CFT
Cohen et coll., J Clin Oncol 2008 Axitinib 45 0 31 42
Sherman et coll., N Engl J Med 2008 Motesanib 93 0 14 35
Gupta-Abramson et coll., J Clin Oncol 2008 Sorafénib 30 0 23 53
Kloos et coll., J Clin Oncol 2009 Sorafénib 41 0 15 56
Hoftijzer et coll., Eur J Endocrinol 2009 Sorafénib 31 0 25 34
Ahmed et coll., Eur J Endocrinol 2011 Sorafénib 19 0 18 73*
Carr et coll., Clin Cancer Res 2010 Sunitinib 28 3 28 37*
Bible et coll., Lancet Oncol 2010 Pazopanib 39 0 49 –
Etudes employant des inhibiteurs des tyrosine kinases dans les carcinomes médullaires de la thyroïde (CMT) et les carcinomes papillaires (CPT) et folli- culaires (CFT) de la thyroïde résistant à l’iode radioactif.
* Résultats séparés pour carcinomes différenciés (CPT + CFT) et CMT non reportés.
prouvé aux Etats-Unis suite à une étude de phase III, ran- domisée contre placebo, ayant montré un bénéfice signi- ficatif (p l 0,001) du traitement des carcinomes médul- laires avec une réponse partielle chez 45% des sujets.19 La médiane de survie sans progression, de dix-neuf mois dans le groupe placebo, n’a pas été atteinte par le groupe van- detanib au cours des deux ans de cette étude, mais a été estimée à 31 mois.
Effets secondaires
Les effets secondaires les plus fréquents des TKi sont les suivants : érythème palmo-plantaire, rash, fatigue, diar- rhée, perte de poids et hypertension artérielle. Par ailleurs, une augmentation des besoins en lévothyroxine est rap- portée chez près d’un tiers des patients. Si une diminution de la dose des TKi est nécessaire chez près de la moitié des patients afin d’améliorer la tolérance, moins de 20%
d’entre eux doivent stopper le traitement en raison d’effets indésira bles.
Conclusion
Si les TKi ne sont pas encore disponibles en Suisse dans cette indication, leur probable mise sur le marché fu- ture devrait permettre une nouvelle approche des patients souffrant de carcinomes différenciés de la thyroïde méta- statiques lorsque ceux-ci deviennent résistants au radio- iode ou en cas de carcinomes médullaires progressifs. Cer- taines recommandations internationales proposent déjà l’utilisation des TKi lors de maladies progressives méta-
statiques chez des patients ne pouvant être inclus dans des essais cliniques.20,21 Si une réponse partielle au trai- tement et une stabilisation de la maladie sont fréquentes avec une médiane de survie sans progression de l’ordre d’un à deux ans, il faut cependant noter l’absence de ré- ponse complète et le manque de données actuelles con- cernant un éventuel bénéfice sur la survie. Ceci au prix d’effets secondaires fréquents, bien que généralement peu sévères.
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* à lire
** à lire absolument
Bibliographie
Implications pratiques
Jusqu’à présent, on ne disposait d’aucun traitement des adé- nomes corticotropes responsables de la maladie de Cushing en dehors de la chirurgie et de la radiothérapie
Des études récentes semblent montrer une efficacité du pasiréotide, nouvel analogue de la somatostatine, pour dimi- nuer, voire normaliser, la cortisolurie des patients souffrant d’une maladie de Cushing
Diverses tyrosine kinases sont impliquées dans l’oncoge- nèse des carcinomes différenciés (papillaires, folliculaires et médullaires) de la thyroïde
L’usage d’inhibiteurs des tyrosine kinases peut permettre de freiner l’évolution de la maladie lorsque le carcinome thyroïdien différencié est métastatique, résistant au radio- iode et progressif
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