Patologická fyziologie
seminář
Patologie endokrinního systému
obohaceno textovým doplňkem
Zděnka Kudláčková
Přehled funkcí vybraných hormonů
opakování základních aspektů
Dělení hormonů:
Dělení hormonů:
- steroidní
- nesteroidní
Steroidní hormony:
- pohlavní hormony (testosteron, estrogeny, gestageny)
- kortikosteroidy
- D hormon (kalcitriol)
Komentář:
Výchozí látkou steroidních hormonů je cholesterol. Tyto hormony jsou hormony lipofilní povahy.
V krvi jsou transportovány z velké části navázané na plazmatické bílkoviny, malá část steroidních hormonů je v plazmě ve volné (nenavázané) formě.
V cílové tkáni působí cestou nitrobuněčných receptorů.
Tyto receptory jsou proteiny lokalizované v cytosolu
buňky (intracelulární, nitrobuněčné receptory), na které se v neaktivním stavu váží heat shock proteiny. Z funkčního hlediska to jsou transkripční faktory, které jsou aktivované ligandem (steroidním hormonem).
Komentář:
Steroidní hormony jsou skladovány v místech své produkce pouze v malém množství (kůra nadledviny, vaječník, placenta, varle).
Při vzniku potřeby musí být nejprve syntetizovány ze zásob cholesterolu v buňce.
Odbourávání steroidních hormonů probíhá hlavně v játrech.
Jsou zde většinou konjugovány svými OH-skupinami se sulfáty nebo kyselinou glukuronovou a nakonec vyloučeny žlučí (stolicí) nebo močí.
Hlavní formou vylučovaných estrogenů je estriol, gestagenů pregnandiol (jeho stanovení může sloužit k průkazu těhotenství)
Při poškození jater může dojít u mužů k sníženému
odbourávání estrogenů – následek – růst prsů (gynekomastie)
Nesteroidní hormony:
- peptidy (prolaktin, glukagon, inzulín, kalcitonin, somatomediny, ANP, endotelin, hormony GIT –
gastrin, motilin, enteroglukagon, dále enkefaliny, STH, ACTH, MSH, hypothalamické hormony,
parathormon)
- glykoproteiny (FSH, TSH, erytropoetin)
- deriváty tyrozinu (T4, T3, katecholaminy)
KORTIZOL
Účinky na intermediární metabolismus
hyperglykemický účinek
glukoneogeneze v játrech
inhibuje účinek inzulínu, potencuje účinek glukagonu → hyperglykemie
potencuje účinek katecholaminů
lipolytický účinek
uvolnění MK a glycerolu do oběhu (při nadbytku kortizolu – hromadění tuku v oblasti obličeje a hrudníku), ketogeneze
Komentář:
Kortizol je transportován krví ve vazbě na transkortin (specifický transportní protein s vysokou vazebnou
afinitou)
Tvorbu a uvolňování kortizolu řídí CRH a ACTH
ACTH odpovídá za udržení struktury kůry nadledvin a za dostupnost hormonálních prekurzorů
CRH a adrenalin stimulují sekreci ACTH
Kortizol negativně zpětnovazebně kontroluje sekreci ACTH
KORTIZOL - pokračování
Regulace vylučování vody (zpomalují vylučování vody, udržují normální funkci GFR, mineralkortikoidní účinek – ve velkých
dávkách působí jako aldosteron)
Rezistence vůči stresu
Zvyšují počet erytrocytů a trombocytů
Protizánětlivé a protialergické účinky (tlumí syntézu lymfokinů a uvolňování histaminu, léčba chronických zánětů)
Proteokatabolický účinek (zejména v pojivové tkáni, pomalé
hojení ran, strie, tenká kůže – zvýrazněno při nadbytku kortikoidů)
Komentář:
Za fyzického i psychického stresu dochází vzestupu tonu sympatiku, což má za následek zvýšenou sekreci
kortizolu a rozvinutí účinků kortizolu.
Jako např. mobilizace energetického metabolismu, zvýšení srdečního výkonu, atd.
Srdce a krevní oběh (zvyšují sílu stahu, působí vazokonstrikci – zesílením účinku katecholaminů, podpora tvorby adrenalinu v dřeni nadledvin a angiotenzinogenu v játrech)
Mozek (vysoké hladiny - účinky na hypothalamus a psychiku)
Žaludek (glukortikoidy oslabují ochranu sliznice jsou-li podávány vysoké dávky, nebo působí-li silný stres; hrozí riziko vzniku žaludečních vředů)
INZULÍN
Struktura:
polypeptid tvořený dvěma řetězci spojenými disulfidickými můstky
Metabolismus
vzniká z proinsulinu aktivací endopeptidázy - kalikreinu
inzulin má v plazmě poločas rozpadu asi 5 minut a je z 80%
degradován v játrech a ledvinách
Téměř všechny tkáně těla ale mohou inzulin degradovat
Komentář:
Sekrece inzulínu má pulzní charakter
Hlavním podnětem pro sekreci inzulínu je zvýšení glykémie, v průběhu trávení je sekrece stimulována především n. vagus, gastrinem, sekretinem, GIP (gastrický inhibiční peptid)
Výdej inzulínu zvyšují některé aminokyseliny (arginin, leucin), volné mastné kyseliny, některé hypofyzární
hormony, některé steroidní hormony, stimulace beta 1 a 2 receptorů
Tlumení sekrece inzulínu je např. způsobena
poklesem hladiny glukózy, stimulací alfa 2 receptoru
- Navázáním inzulinu na receptor se uvnitř buňky aktivuje kaskáda reakcí.
- Výsledkem je otevření glukózového transportéru 4 (zkr. - GLUT4), pomocí něhož se glukóza dostane dovnitř buňky.
- Část přijaté glukózy se spotřebuje na energetický
metabolismus a část se přemění na zásobní cukr – glykogen.
Účinky inzulínu:
- na metabolismus cukrů
- na metabolismus tuků
- na metabolismus proteinů
Účinky inzulinu na metabolismus cukrů
usnadnění vstupu glukózy do buněk
➢ výsledkem je hypoglykemický účinek
➢ zvýšená syntéza glykogenu ve svalech →
hladiny glukózy
➢ snížení glukoneogeneze v játrech + snížený výdej glukózy játry
➢ zvyšuje syntézu glukagonu
Účinky inzulinu na metabolismus tuků
Lipogenetický účinek – zvýšená tvorba tuků (zv. liposyntéza) a) zvýšená syntéza MK
b) zvýšená syntéza glycerolfosfátu
c) zvýšené ukládání triacyglycerolů
Účinky inzulinu na metabolismus tuků
Lipogenetický účinek – zvýšená tvorba tuků
nástroje:
aktivace lipoproteinové lipázy
➢ zabezpečuje transport TAG z krve do tkání
inhibice hormonálně senzitivní lipázy
➢ inhibice degradace tuků v tukové tkáni
Účinky inzulinu na metabolismus proteinů Anabolický účinek
zvýšené vychytávání aminokyselin (sval)
zvýšená proteosyntéza (játra)
snížená degradace proteinů
Účinky inzulinu na ketolátky
a) zvýšené vychytávání ketolátek ve svalu
b) snížená syntéza ketolátek v játrech
Komentář:
Ketolátky, označované též jako ketonové látky, jsou produkty rozkladu mastných kyselin za jistých metabolických podmínek, především během hladovění.
Jsou-li v játrech mastné kyseliny degradovány rychleji, než se vzniklý acetylkoenzym A může zařadit do Krebsova cyklu, jsou zpracovávány alternativní cestou, která vede právě ke vzniku ketolátek – tedy acetacetátu, beta-hydroxybutyrátu a acetonu.
Vznikají pouze v játrech a jsou využívány extrahepatálními
tkáněmi (játra ne) jako dočasný zdroj energie, využívá je hlavně mozek, který sám nedokáže získat energii z katabolismu mastných kyselin a jehož jedinou živinou je glukóza popř. tyto ketolátky
Nejběžnější příčinou ketózy je hladovění, nadměrný přísun tuků spolu s nedostatečným přísunem sacharidů, těžká, život ohrožující ketóza je běžným důsledkem dekompenzované cukrovky.
Faktory působící na sekreci inzulinu
1. přímé stimulanty: manóza, leucin, podráždění nervus vagus
2. zesilovače působení glukózy: střevní hormony (CCK, gastrin, beta-adrenergní stimulace), arginin
3. inhibitory: alfa-adrenergní stimulace
katecholaminy (při hypoglykémii), somatostatin
GLUKAGON
Struktura
Lineární polypeptid produkováný A buňkami pankreasu
Metabolismus
V plazmě má poločas rozpadu 5-10 minut a je
degradován v játrech
Komentář:
Glukagon je skladován v granulech a vydáván buňkou exocytózou
Podněty pro sekreci:
- aminokyseliny pocházející z bílkovin obsažených v potravě (zejména alanin a arginin)
- hypoglykémie vzniklá při tělesné námaze trvající delší dobu, hladovění
Podnětem pro sekreci je rovněž stimulace sympatiku (aktivací beta2 receptorů)
Tlumení uvolňování:
- glukóza, somatostatin
Pozn. pod čarou
Zvýšená koncentrace aminokyselin v plazmě stimuluje sekreci inzulínu, který by bez současného přívodu
glukózy způsobil hypoglykémii. Aminokyseliny však
zároveň podpoří uvolňování glukagonu (viz výše), který hladinu glukózy v krvi zvyšuje a zabraňuje tak
hypoglykémii.
Funkce glukagonu
Hyperglykemický účinek
Glykogenolýza v játrech
Glukoneogeneze z aminokyselin v játrech
Lipolytický účinek
Zvýšená degradace (metabolizace) tuků
Ketogenní účinek
Zvýšená tvorba ketolátek
„
Nemetabolické“ účinky glukagonu
Pozitivně inotropní účinek
Stimulace sekrece:
Růstového hormonu
Insulinu
Somatostatinu
SOMATOSTATIN
polypeptid secernovaný D buňkami pankreatu
Funkce somatostatinu
inhibice sekrece
Insulinu
Glukagonu
Pankreatického polypeptidu
následkem jeho nadprodukce např. při nádorech je stav podobný
diabetu
Komentář:
Podněty pro sekreci:
- zvýšená koncentrace glukózy a argininu v krvi
- katecholaminy, které jsou uvolňovány v důsledku nedostatku glukózy
T3/T4 - ŠTÍTNÁ ŽLÁZA
Fyziologické efekty T3/T4 :
Vývoj (zrání)
zásadní efekt na terminální stadium diferenciace mozku, tvorbu synapsí, růst dendritů a axonů a myelinizaci (mentální retardace)
Růst
stimulace růstu a zrání kostry (růstová retardace)
účinek hormonů štítné žlázy na růst je nerozlučně propojen s růstovým
hormonem
Komentář:
Řízení sekrece:
Liberin z hypothalamu (TRH) stimuluje sekreci TSH v adenohypofýze. Stimulaci tlumí somatostatin.
T3/T4 - ŠTÍTNÁ ŽLÁZA
Metabolizmus
zvýšení bazálního metabolismu
produkce tepla při zvýš. spotřebě O2 a snížené tvorbě ATP (“rozpojení” oxidativní fosforylace)
tukový metabolismus = lipolytický účinek
mobilizace tuků → zvýšení koncentrace mastných kyselin v plazmě
mastných kyselin
cholesterol a triglyceridy v plazmě inverzně korelují s hladinami thyroidálních hormonů (při hypotyreóze – hypercholesterolémie)
sacharidový metabolismus = hyperglykemický efekt
stimulace mnoha kroků v sacharidovém metabolismu vč. insulin-dependentního vychytávání glukózy
zvýšení glukoneogeneze a glykogenolýzy
proteinový metabolismus = katabolický účinek
T3/T4 - ŠTÍTNÁ ŽLÁZA
Kardiovaskulární systém
zvyšují počet receptorů pro katecholaminy v srdečním svalu, což se projeví jako zvýšení srdeční frekvence a zvětšení síly stahů
Další účinky: zvýšení krvetvorby (zvýšená spotřeba kyslíku), zrychlují reflexní odpověď, urychlení resorpce kostí
(nadbytek)
ALDOSTERON
Distální tubulus, sběrací kanálky
◼
Pod vlivem aldosteronu dochází k
◼
reabsorpci Na
+, Cl
-, HCO
3-, vody
◼
sekrece (exkreci) K
+, H
+, močovina
◼ Zvyšování objemu extracelulární tekutiny = zvyšování krevního tlaku
◼ Reabsorpce Na+ z moče, potu, slin, žaludeční šťávy → retence sodíku v ECT
◼ Ovlivňování pH moči a zejména krve
◼ Vylučování K+, a H+ v ledvinách
Komentář:
Aldosteron i angiotenzin II nepřímo inhibují i sekreci reninu (negativní zpětnou vazbou)
Poruchy endokrinního systému – patofyziologický přehled
A. podle intenzity hormonální činnosti
- hypofunkce
- hyperfunkce
B. podle místa vzniku
- primární
- sekundární (v adenohypofýze)
- terciální (v hypothalamu)
C. podle poruchy na úrovni transportu hormonu
- zvýšení nebo nedostatek bílkovinného nosiče
D. podle poruchy na úrovni cílové (periferní) tkáně
- změna počtu a funkce receptorů
- protilátky proti receptorům
- porucha degradace hormonů
