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••• L ' imagerie cérébrale par résonance magnétique nucléaire ( I R M ) devient fonctionnelle . L'IRM est utilisée en routine dans les principaux hôpitaux depuis plu­ sieurs années pour étudier l'anatomie du système nerveux central. Jusqu ' à récemment, toutefois, i l n e semblait pas possible d'apprécier par son inter­ médiaire le fonctionnement des cir­ cuits nerveux parce que, d'une part , les temps d'acquisition requis pour l'obtention des images étaient trop importants et que , d'autre part, on manquait de marqueurs spécifiques. Ces dernières années ont vu le déve­ loppement de techniques très sensi­ bles permettant, grâce à des séquen­ ces appropriées, d'obtenir une image de haute résolution sur la base de temps d 'acquisition très courts. Des expériences réalisées chez le rat à l'aide de champs magnétiques très forts (7 Teslas) ont par ailleurs révélé que des modifications locales de l'oxygénation cérébrale - liées à des changements du débit et de l'oxygé­ nation du sang - s'accompagnent d'altérations du signal obtenu à par­ tir des temps de relaxation des pro­ tons tissulaires. Or on sait depuis longtemps que l' activité cérébrale focale est associée à des modifications du débit sanguin cérébral et de l'oxy­ génation sanguine, et l 'on utilise cette liaison pour réaliser des études fonc­ tionnelles. Deux équipes américaines [ 1 , 2 ] , l'une du MGH (Boston, MA, USA) et l'autre liée aux laboratoires ATT (New Jersey, U SA) , présentent aujourd'hui les premiers résultats d' IRM fonctionnelle chez l 'homme, obtenus grâce à des anneaux faisant respectivement 1 ,5 et 4 Teslas. Des stimulations sensorielles (somesthési­ ques ou visuelles) provoquent effecti­ vement des modifications caractéris­ tiques des signaux obtenus dans les régions du cortex cérébral appropriées (voir mis n ° 3, vol. 7, p. 2 79). De la même façon, la réalisation d'un mou­ vement volontaire d'une main provo­ que une modification du signal dans la région motrice primaire du cortex cérébral contralatéral . Jusqu 'à

pré-sent, l a tomographie par émission de positons tenait, de loin, le haut du pavé des techniques d' imagerie céré­ brale fonctionnelle. Les avantages que procurerait l'apparition d'une techni­ que d' IRM fonctionnelle hautement résolutive sont de fait considérables. Outre la différence d'accès entre les deux techniques (il n'y a que trois PET-scans en France) et celle du coût d'un examen, l' IRM fonctionnelle ne requiert pas d'injection de marqueurs et peut être répétée un grand nom­ bre de fois chez le même sujet. Les images obtenues sont liées en effet à des altérations intrinsèques du tissu et il s'agit donc d'une technique totale­ ment non invasive. La constante de temps des événements analysés est par ailleurs de 1 'ordre de quelques secondes . Il semble donc que l'IRM fonctionnelle, une fois la définition des images améliorée, pourrait deve­ nir rapidement une technique d'analyse du fonctionnement cérébral d' une très grande puissance et d'un accès < < facile » , L'étude du cerveau humain en fonctionnement, à la por­ tée de tous, en quelque sorte. [ 1 . Kwong K, et al. Proc Nat{ Acad Sei USA 1 992 ; 89 : 5675-9 . ]

[ 2 . Ogawa S , et al. Proc Nat! Acad Sei USA 1 992 ; 89 : 595 1 - 5 . ]

••• L'expression du gène codant pour le transporteur de la dopa­ mine s'effondre après 5 7 ans. Comme d'autres neurotransmetteurs, la dopamine possède un système de recapture qui, au niveau des termi­ naisons synaptiques, fonctionne grâce à un transporteur protéique. L'étude de l'évolution de l'expression du gène codant pour cette molécule dans la substance noire humaine (voir mis n ° 6, vol. 8, p. 601) vient de révéler un phénomène tout à fait remarqua­ ble et , vraisemblablement , de la plus grande importance pour la compré­ hension des mécanismes de la mala­ die de Parkinson. Bannon et al. [ 1 ] (université Wayne, Detroit, Ml, USA) ont cloné par PCR à partir d'une banque de substance noire un

ADNe partiel codant pour le trans­ porteur humain de la dopamine et utilisé ce clone pour quantifier par test de protection à la RNAse le contenu en ARNm de la même région sur des cerveaux provenant de 36 patients, décédés sans atteinte neuropathologi­ que connue, âgés de 18 à 88 ans. Les résultats sont très surprenants. Alors qu'il n'y a pas de différence statisti­ que entre les contenus en ARNm pour les quatre tranches d'âge (par décennie) allant de 1 8 à 57 ans, les substances noires des 1 2 cerveaux des tranches d'âges supérieures (58-67 et 68-88) en contiennent en moyenne 20 fois moins avec une variabilité intra­ groupe très faible. Il semble donc exister un véritable effondrement -systématique - de l'expression du gène codant pour le transporteur de la dopamine autour de 58 ans. On sait que les neurones dopaminergi­ ques diminuent progressivement en nombre avec l'âge et que 40 % sont perdus, normalement, à 60 ans. L'étude, réalisée par la même équipe, de l'évolution du gène codant pour la tyrosine hydroxylase - enzyme de synthèse des catécholamines - est tout à fait compatible avec cette pro­ gression puisqu'elle montre une perte continue et partielle. Il n 'en est pas de même pour le transporteur. L ' hypothèse que proposent les auteurs implique l'existence de régu­ lations permettant, grâce à la quasi­ suppression des phénomènes de recapture, une compensation de la perte de l 'innervation dopaminergi­ que liée à l 'augmentation de l'effica­ cité du neurotransmetteur. Il reste à expliquer, dans ce cadre, pourquoi cette régulation se déclenche avec une brutalité extrême à 58 ans et ne s'ins­ talle pas progressivement, au fur et à mesure de la perte neuronale. [ 1 . Bannon MJ , et al. Proc Nat! Acad Sei USA 1 992 ; 89 : 7095-9 .]

présentent de remarquables homolo­ gies de séquence tout en possédant des sélectivités ioniques très différen­ tes. Cette observation a conduit un groupe franco-suisse associant les équ ipes de Jean-Pierre Changeux (Institut Pasteur, Paris, France) et de Daniel Bertrand (faculté de médecine, Genève , Suisse) à rechercher par mutagenèse dirigée ce qui était néces­ saire pou r transformer la sélect ivité d ' u n récepteur nicotinique de catio­ n ique en anionique [ 1 ] . Ayant observé dans le domaine transmem­ branaire Mil des différences de séquence entre ce récepteur et ceux - à sélectivité anionique - de la glycine et du GABA", ils ont inséré dans cette région du récepteur n ico­ tinique différents acides aminés pré­ sents dans les deux autres. L ' i ntro­ duction d'un acide aminé (Pro ou Ala) à l'extrémité N -terminale du segment Mil (entre 236 et 237) com­ binée à deux mutations (237 Glu --->

Ala et 2 5 1 Val ---> Thr) suffisent à

transformer la sélectivité et à créer un récepteur cholinergique nicotinique fonctionnel permettant le passage de C J-. Un des points critiques semble être l ' introduction de l ' acide aminé neutre supplémentaire à l ' extrémité N-terminale. Dans la mesure où cette insertion modifie la structure géomé­ trique de la paroi du canal , les auteurs suggèrent que la sélectivité ionique du canal est directement liée à la géométrie de la structure quater­ naire de la protéine récepteur. [ 1 . Galzi JL, et al. Nature 1 992 ; 359 : 500- 4 . ]

••• Une correction partielle du déficit en CFTR devrait être effi­ cace dans la mucoviscidose. Deux articles récemment publiés dans Nature Genetics du mois de septembre 1 992 apportent de bonnes nouvelles concernant les perspectives de théra­ pie génique dans la mucoviscidose . Des chercheurs américains dont 1 ' acti­ vité est coordonnée par J. M . Wil­ son (Durham , N C , U SA) ont créé des souris transgéniques exprimant

1 ' ADNe du C FTR (cys tic jibrosis trans-ml< n ° 10 vol. 8, décembre .92

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BRÈVES

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membrane conductance regula/or) sou s le contrôle des régions régulatrices du gène de l ' apoprotéine S P-C du sur­ factant. Le transgène est exprimé dans les testicules, les cellules des épi­ théliums bronchiolaires et alvéolaires. Ces animaux sont physiologiquement tout à fait normaux , sans anomalie respiratoire , avec un développement et une fécondité normaux. Ces résul­ tats négatifs indiquent qu'une expres­ sion partiellement ectopique de la protéine C FTR n ' entraîne pas de désordre détectable [ 1 ] . Par ailleurs, L. G. Johnson et al. (C hapcl Hill, NC, U SA) ont démontré qu ' une cor­ rection de 6 à 1 0 % des cellules épi­ théliales bronchiques pourrait être suffisante pour normaliser les mouve­ ments de chlore au niveau de l 'épi­ thél ium bronchique . Pour ce faire , c e s auteurs o n t transduit des cellules épithéliales polarisées avec des pro­ portions variables de rétrovirus com­ mandant soit la synthèse de C FTR, soit celle d'un marqueur. Après infec­ tion , les cellules étaient ensemencées sur une membrane de collagène et m ises en culture dans des conditions telles qu'elles formaient une mono­ couche de cellules polarisées au niveau de laquelle les mouvements de chlore ont été analysés, spontanément et en réponse à différents agents. La réponse à la forskoline , un stimu la­ teur de l ' adénylate cyclase , et donc de la synthèse d' AMP cyclique, était particulièrement étudiée . Les résultats de ces mesures électrophysiologiques étaient comparés au pourcentage de cellules synthétisant du C FTR . La réponse extrêmement encourageante est qu ' une correction complète sem­ ble être obtenue dès que 6 à 1 0 %

des cellules sont corrigées pour la synthèse de C FT R . Par conséquent ,

1 'infection d ' une telle proportion de cellules par un vecteur de thérapie génique véhiculant un gène de C FTR pourrait avoir des effets thérapeuti­ ques [ 2 ] .

[ 1 . Whitsett J A , et al. Nature Genet 1 992 ; 2 : 1 3 -20 . ]

[ 2 . Johnson LG . Nature Genet 1 992 ; 2 : 2 1 -5 . ]

••• M aladie athéromateuse

sévère chez les souris porteuses

d 'un knock-out homozygote de

l'apolipoprotéine E. L ' apolipopro­ téine E (a po E) est le ligand princi­ pal du récepteur des LDL. C ette apolipoprotéine intervient dans l 'épu­ ration de lipoprotéines résiduelles, partiellement catabolisées, dérivées des chylomicrons (véhicules du cho­ lestérol alimentaire) ou des V LDL (very low density lipoproteins, véhiculant le cholestérol dérivé du foie). Il existe des malades porteurs de mutations du gène apo E : ils développent des for­ mes gravissimes d ' athérosclérose [ 1 ] . Récemment , il a été montré que l ' hyper-expression du gène de l'apo E chez des souris transgéniques pro­ t é ge a i t c e l l e s - c i de l ' h y pe r­ cholestérolémie provoquée par un regtme part icul ièrement riche en graisses animales [ 2 ] . Par conséquent , le résultat de 1 ' inact ivation par recombi naison homologue (knock-out) du gène apo E de la souris était par­ faitement attendu : les homozygotes pour cette mu tat ion développent une malad ie athéromateuse avec, dans quelques cas , des accidents cardiaques ischém iques . De plu s , ces souris sont hypersensibles à la nature du régime alimentaire , des régi mes riches en cholestérol accélérant très considéra­ blement le développe ment de l ' athé­ rome [ 3 , 4 ] . Ce dernier résultat est d ' autant plus intéressant que les sou­ ris sont , habituellement, spontané­ ment résistantes aux régimes athéro­ gènes , du fait d ' une t rès grande effi­ cacité de l ' épuration des lipoprotéines contenant de l ' apo E. Ces nouveaux modèles murins semblent donc par­ ticulièrement bien adaptés aux études expéri men tales , n u trit ionnelles et pharmacologiques.

[ 1 . B rown MS, Golstein JL. Cell 1 992 ; 7 1 : 1 8 7-8 . ]

[ 2 . Shimano H , el al. Proc Natl Acad Sei USA 1 992 ; 89 : 1 7 50-4 . ] [ 3 . Plump A S , et al. Cell 1 992 : 7 1 343-43 . ]

[ 4 . Zhang S H , et al. Science 1 992 258 : 468- 7 1 . ]

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-· L 'hypercalcémie familiale

avec hypocalciurie : un nouveau succès de la génétique inverse. L'hypercalcémie familiale avec hypo­ calciurie (FHH ; parfois appelée hypercalcémie bénigne familiale) est une maladie autosomique dominante. Le mécanisme de l'hypercalcémie n'est pas totalement élucidé : celle-ci n'est pas due à un excès d'hormone parathyroïdienne (PTH) mais plutôt à une sensibilité réduite du rein et de la glande parathyroïde aux effets d'une hypercalcémie chronique . Les malades atteints de FHH sont sou­ vent asymptomatiques. Contrairement à l'hyperparathyroïdie primitive, la FHH n'entraîne pas de lithiase uri­ naire ni de lésions osseuses ; certains malades développent des calcifications dans le pancréas et les cartilages arti­ culaires ; enfin, une hyperparathyroï­ die primitive grave néonatale peut être la manifestation révélatrice de la

F H H chez les homozygote s .

McMurtry et al. [ 1 ] (St Louis et Fort Smith, USA) ont étudié une grande famille atteinte de FHH. Ils rappel­ lent deux autres anomalies biochimi­ ques observées dans cette maladie : l'hypermagnésémie et l'hypophospha­ témie. Celle-ci pourrait être à l'ori­ gine d'une ostéomalacie comme cela est démontré dans un cas et suspecté dans deux autres cas dans cette famille. Enfin, les auteurs soulignent que les taux de PTH (y compris de PTH intacte pour les sujets explorés récemment) s'élèvent progressivement avec l'âge chez les sujets hypercalcé­ miques et peuvent être supérieurs à la normale chez les malades de plus de 30 ans. De 10 à 20 % des mala­ des ont des taux élevés de PTH cir­ culante, ce qui peut rendre difficile l'iden�fication de la maladie. La génétique moléculaire de la FHH a commencé par l'étude de gènes can­ didats. Heath et al. [2] (Rochester et Salt Lake C ity, USA) ont exploré la liaison notamment aux gènes de' la multiadénomatose de type 1 (chromo­ some 1 1 ) et de type 2a (chromosome 1 0), de la PTH (chromosome 1 1 ) et

de l a (Ca2 + , Mg2 ' ) ATPase . Ils n'ont trouvé aucune liaison significa­ tive avec ces différents gènes en étu­ diant quatre familles de FHH. Dans une étude coopérative américaine, irlandaise et suédoise, Wu Chou el al. [3] ont été plus heureux. En utilisant une approche traditionnelle de géné­ tique inverse, ils ont pu localiser le gène de bi FH H au bras long du chromosome 3 , dans la reg10n 3 q2 1-24. Le gène FHH est étroite­ ment lié au locus rhodopsine qui a été localisé dans cette région . Dans les quatre familles étudiées, le lod score obtenu (combined maximum multipoint lod score) est de 20,6 7 . Les auteurs suggèrent que le gène en cause pour­ rait coder pour un récepteur sensible au calcium. Dans la région 3p26 ou 3p21 -q23 a été localisé le gène codant pour la sous-unité a l d'un canal cal­ cique cérébral de type L ; un canal de ce type pourrait être impliqué dans la régulation du calcium extracell ulai re.

[ 1

[2 Heath H. J Clin Endocrinol Metab 1 992 ; 7 5 : 846-5 1 . ]

[3 Chou YHW, et al. Nature Genet

1 992 ; 1 : 295-300 . ]

••• Deux frères atteints de can­ cer du sein présentent une anoma­ lie du récepteur des androgènes. Des auteurs britanniques décrivent le cas de deux frères ayant révélé un cancer du sein aux âges respectifs de 55 et 75 ans. Ils avaient un frère et une sœur indemnes à 75 ans. Tous deux présentaient des symptômes d'androgénisation inadéquate (hypo­ spadias, hypopilosité). Ces caractères, joints à un excès de FHS et de LH dans le sang, ont fait soupçonner une resistance aux androgènes. Cette maladie a fait l'objet de multiples tra­ vaux récents . On sait que le gène du récepteur des androgènes, localisé sur le bras long du chromosome X au vosinage du centromère, est lésé dans

nombre de syndromes de résistance aux androgènes. On connaît des mutations de structure (mis n ° 7, vol. 7, p. 697) et des augmentations du nombre de répétitions du trinu­ cléotide CAC dans des syndromes associés à l'atrophie musculaire spino­ bulbaire (mis n ° 7, vol. 7, p. 752 et n ° 9, vol. 8 p. 983). Chez les deux sujets étudiés, le nombre des répéti­ tions de trinucléotides était normal, mais une mutation ponctuelle fut repérée en position 607 (Arg -+ Glu), position conservée dans l'évolution, et qui siège sur le premier doigt à zinc du domaine de liaison à l'ADN. Elle n'avait encore jamais été signalée. C 'est la première fois qu 'est décrite une anomalie, provenant presque cer­ tainement de la lignée germinale, au cours de cancers du sein masculins. Bien que l'on doive, sur un exemple unique, rester prudent, on ne peut qu 'évoquer une corrélation entre les deux événements. Aucun autre cas n'est connu dans des résistances aux androgènes, mais c'est ausi la pre­ mière fois que la mutation 607 est trouvée. Il se pourrait que cette pro­ téine mutée ait acquis la capacité de se lier à des éléments de réponse aux œstrogènes. D'autres cas, sporadi­ ques, se sont peut-être produits, dont l' interprétation moléculaire n'aurait pas été faite, ou qui seraient apparus trop tardivement pour être reconnus. [Wooster R, el al. Nature Genet 1 992 ; 2 : 1 32-4 . ]

••• Les complications d'une vac­ cination contre la rougeole dans les pays en voie de développement. La rougeole est l'une des maladies infec­ tieuses les plus sévères dans les pays en voie de développement : elle atteint environ 44 millions d'enfants par an et en tue 1 , 5 million. De ce fait, des campagnes massives de vac­ cination ont été entreprises dans les pays du tiers-monde depuis plusieurs années. Pour être efficace, cette vac­ cination doit être appliquée très tôt, durant les neuf premiers mois de vie,

car le caractère endémique de la rou­ geole dans ces régions menace le très jeune enfant dès que son immunité passive d'origine maternelle s'est suf­ fisamment atténuée. Là réside juste­ ment une difficulté : les vaccms vivants habituels contre la rougeole , aux doses usuelles, sont inefficaces en présence d'anticorps d'origine mater­ nelle . En 1 983 fut utilisée une nou­ velle souche , appelée souche Edmonston-Zagre b , immunogène chez des enfants de quatre à six mois à condition d'être administrée à des doses de 10 à 100 fois plus importan­ tes que dans les protocoles habituels. Des essais furent conduits à Haïti et en Guinée-Bissau, qui se révélèrent positifs . L'OMS recommanda alors

1 'utilisation très large de la vaccina­ tion par des préparations à très haut titre de cette souche vaccinale d ' Edmonston-Zagreb ; les campagnes débutèrent en 1 990. Très rapidement, alors même que l'efficacité anti­ morbilleuse de la vaccination n'était pas en cause , de mauvaises nouvel­ les affluèrent de Guinée-Bissau , du Sénégal et de Haïti : les enfants ayant reçu les fortes doses de vaccin avaient, dans les mois suivant la vac­ cination, une mortalité de 20 à 80 %

supérieure à celle d'enfants ayant été vaccinés suivant les protocoles habi­ tuels. Les filles semblent plus sensi­ bles à ces complications qui associent diarrhées, pneumonies et autres affec­ tions fréquentes dans ces régions. Ces résultats viennent de conduire l 'OMS à préconiser la cessation de la cam­ pagne selon ce protocole. Les méca­ nismes de l 'effet délétère des hautes doses de vaccin Edmonston-Zagreb ne sont pas connus. Cependant, on sait que le virus de la rougeole est immunosuppresseur [ 1 ] , une sembla­ ble immunosuppression étant peut­ être provoquée par la souche vacci­ nale atténuée administrée à très for­ tes doses. La surmortalité féminine reste bien mystérieuse puisqu'elle contraste avec une résistance habi­ tuellement accrue des petites filles aux infections habituelles des pays

tropi-mis n ° 10 vol. 81 décembre 92

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BRÈVES

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caux. I l n e semble pas qu'une moin­ dre qualité des soins administrés aux filles par rapport aux garçons soit à l ' origine de ce phénomène. Une hypothèse est que l ' immunosuppres­ sion puisse être provoquée par une hypersensibilité secondaire à l 'hypers­ timulation antigénique. Les petites fil­ les répondant mieux seraient égale­ ment plus atteintes par cette hypers­ timulation [ 2 ] . Ces très mauvaises nouvelles confirment les très grandes difficultés entourant encore le déve­ loppement des vaccins. Jusqu ' à pré­ sent, la préparation des vaccins et les tests d'eflicacité ont été réalisés de façon très empirique. Bien souvent, le mécanisme de l'immunité et la spé­ c i ficité des anticorps ou des lymphocytes T protecteurs ne sont pas connus. Dans le cas du virus de la rougeole, les connaissances généti­ ques sont très sommaires. De ce fait , 1 ' objectif qui serait de dissocier l'injection d'une préparation vaccinale de celle de l 'emploi d'un virus qui, même lorsqu 'il est atténué, risque d'être immunosuppresseur, n 'est pas réalisable .

[ 1 . Lafaix C . médecine/sciences 1 990 ; 6 (suppl . n° 7) : 1 2-8 . ]

[ 2 . Weiss R . Science 1 992 ; 258 :

546-7 . )

••• L a plus noble conquête de

l'homme fait son entrée en patho­ logie moléculaire : paralysie pério­ dique du cheval de course et canal sodium. Les chevaux de course sont soumis à une sélection génétique intense, en particulier du côté pater­ nel . C 'est ainsi que chez les pur-sang américains, quatre étalons seraient à l 'origine de 30 % du pool de gènes actuel . Dans le cas des quarter horses (anciens chevaux de cow-boys, spécia­ lisés dans les très courtes distances comme le quart de mile), une puis­ sante musculature est souhaitée . Récemment, un étalon particulière­ ment musclé a été recherché au point de contribuer significativement à la constitution génétique des 2 900 000

animaux enregistrés. C 'est probable­ ment lui qui est à l'origine de l'appa­ rition fréquente de paralysie périodi­ que hyperkaliémique (HYPP), une maladie à transmission autosomique dominante. Elle est bien connue chez l 'homme, et a été identifiée comme due à des anomalies du canal sodium, dont le gène est situé sur le bras long du chromosome 1 7 (mis n ° 1, vol. 7, p. 79 et ( 1 ]) . Une équipe américaine (Pittsburg, PA et Davis, CA) a d' abord démontré l 'existence d'une liaison génétique entre HYPP et la sous-unité a du canal sodium chez le cheval [ 2 ] . Elle a ensuite caractérisé la mutation responsable, un changement Phe ---> Leu dans la 3< région transmembranaire de la protéine, qui a été retrouvé chez les 5 1 chevaux atteints exammes et aucun des 1 76 témoins. Outre l 'inté­ rêt d'un tout premier résultat de pathologie moléculaire chez le cheval, ce travail en présente plusieurs autres. Il démontre , d ' abord, expéri­ mentalement la nocivité potentielle d 'une sélection intensive pour un caractère souhaité. Du fait de cette sélection, le nombre des animaux atteints est élevé : le pedigree de base compte une quarantaine de chevaux anormaux. Une telle concentration a permis de découvrir deux homozygo­ tes, ce qui n'est pas connu chez l'homme. Leur atteinte paraît plus sévère (épisodes spontanés plus pré­ coces que chez les hétérozygotes), mais ne met pas en jeu le pronostic vital . Enfin, et surtout, des mesures thérapeutiques peuvent être envisa­ gées plus facilement que chez l'homme : un test de criblage peut être proposé aux clients peu désireux d'acquérir un cheval de course doté d'un défaut génétique. Il serait pos­ sible d'éradiquer assez rapidement la maladie si l 'on y consacrait les moyens adéquats.

[ 1 . Fon taine B . médecine/sciences 1 992 ; 8 : 4 1 - 5 . )

[ 2 . Rudolph JA, et al. Nature Genet

1 992 ; 2 : 1 44-7 . )

1 1 22

dans la maladie de Basedow. U ne équipe du C N R S 0 . Periès et R . E manoil- Ravier) associée à des cl ini­ ciens de l 'hôpital Saint-Louis (P. Vexiau), à Paris , vient de mettre en évidence la présence de séquences d 'ADN d ' u n spumarétrovirus humain ( H S R V ) dans les leucocytes de patients présentan t une maladie thyroïdienne auto-immune fréquente , la maladie de Basedow [ ! ] ( Graves ' disease des anglo-saxon s). Mis en évi­ dence dans des cellules humaines d 'un cancer du n asopharynx dès 1 9 7 1 [ 2 ] , la neu ropathogénicité des HSVR a plus récemment été évo­ quée [ 3 ] , mais l 'étude rapportée est la première à mettre d i rectement en cause un virus de la fam ille de spuma dans u ne maladie humaine * . Les maladies auto- i m mu nes sont au pre­ mier rang des affections de notre siè­ cle dans les pays développés. Elles sont responsables de malad ies de système (lupus érythémateux dissé­ miné), de maladies rhumatologiques (polyarthrite rhumatoïde) , neurologi­ ques (sclérose en plaques), de nom­ breuses maladies endoc r i n i e n n e s , thyroïdiennes (maladie de basedow, thyroïdite de Hashimoto, myxœdème primitif) , du diabète de type 1 (dia­ bète insulinodépendant ) , etc. Si de nombreuses étapes de la physiopatho­ logie de ces affections commencent à être bien connues, le ou les facteurs déclenchant le processus i m m u n res­ tent inconnus. Le rôle des virus a souvent été évoqué et plus particuliè­ re ment celui des rétrovirus. Par leurs propriétés structu rales et biologiques, les retrovirus pourraient jouer un rôle important dans le déclenchement d'affections autoimmunes en raison de leur capacité à donner u ne infec­ tion lente, pouvant entraîner des mod i fications du systèrne immuni­ taire . Nos connaissances actuelles conce rnant les rétrovirus et les mala­ dies auto-immunes viennent su rtout des modèles animaux : virus de l ' ané­ mie infect ieuse du cheval , virus de l ' arthrite encéphalitique de la chèvre , le rétrovirus endogène aviaire dans la thyroïd ite auto-immune de la l ignée

obèse de l a poule, présence de parti­ cules intracisternales de type A (PIA) dans le diabète i nsuli nodépendant de la souris NOD (non obese diabetes). Dans les lymphocytes périphériques de patients souffrant de maladie de Basedow, des séquences d ' AD N , homologues à celles d ' u n spumarétro­ virus, le virus de Foamy, ont été mises en évidence chez les 2/3 des malades testés . Ces séquences ont été mises en évidence par des techniques de biologie moléculaire comme le Sou­ them blot ou l 'amplification génique (PCR). Des expériences sont en cours pour expliquer leur rôle éventuel dans 1 ' é t i o l o g i e de c e t t e malad i e auto-immune.

[ 1 . La gaye S, et al. Proc Nat[ Ac ad Sei USA 1 992 ; 89 : 1 0070-4 . ]

[ 2 . Achong BG , et al. J Nat[ Cancer lnst 1 97 1 ; 46 : 299-307 . ]

[ 3 . Aguzzi A , et al. Brain Pathol 1 992 ; 2 : 6 1 -9 . ]

• Du latin spumosus : qui a l 'aspect de l 'écume.

Ces virus, in vilro, induisent 1w effet c;·topathogène avec des lésions qui re.ucmblcnt à de L 'écume el qui, in vivo, donnent de::; irifections latentes fi persistantes. ••• Anomalies d' une molécule d' adhérence, la L l -CAM , dans une forme familiale d ' hydrocéphalie. U ne nouvelle catégorie de molécules est en train de sc tailler une place importante en pathologie. Ce sont des protéines d 'adhérence, dont les alté­ rations provoquent des défauts de migration de certaines cellules et notamment de cellules nerveuses. Un premier exemple a été fou rni par la maladie de Kali mann (mis n ° .9 vol. 7, p. 980) et f 1 ] ) . Elle est marquée par un hypogonadisme et une anosmie, et l ' o n conçoit qu 'elle ait été diffïcile à rattacher à sa cause, l a non-migration de neurones olfact ifs et de ceux q u i synthétisent l a GnRH . L e gène d e ce syndrome siège sur le bras court elu chromosome X . Une autre molécule d ' adhérence vient d ' êt re impliquée dans une forme familiale, l iée au sexe, d 'hydrocéphalie. Cette affection, qui atteint environ un garçon sur 30 000, est de gravité variable, par­ fois très grande . Son gène a pu être

localisé par analyse de l iaison en Xq28, dans une région connue pour être à l ' origine de nombreuses mala­ dies [ 2 ] . L'étude de marqueurs poly­ morph iques et de recombinants abou­ tit à la mise en cause d ' un gène can­ d idat , celu i d ' une molécule d ' adhé­ re n c e el u s y s t è m e n e rve u x , l a L i -C A M . Cette protéine, connue depuis plusieurs années chez la sou­ ris , a été récemment i solée à partir de cerveau humain par des cher­ cheurs de Cleveland (OH , USA) [3] . Longue de 1 2 56 acides aminés, elle fai t partie de la superfamille des immunoglobulines. Elle possède six répétitions d 'immunoglobuline, suivis de cinq 1·épétitions du type III de la fïbronectine ; elle se termine par u n domaine t ransmembranaire et une queue cytoplasmique . La LI purifiée est un excellent support pour la crois­ sance des neurites. Forts de ces don­ nées, Rosenthal et al. (Cambridge , G B) o n t analysé [ 4 ] l 'ADNc et géno­ mique de L J dans des fam illes pré­ sentant des cas d 'hydrocéphalie à type récessif lié au sexe . Dans une famille, des bandes cl ' ADNe de taille anormale furen t observées . Elles pro­ venaient d'anomalies d' épissage, dont la cause initiale semble une mutation ponctuelle A -+ C dans un intron, 1 9 nucléotides e n amont d ' u ne jonction intron-exon. A côté des bandes anor­ males, une petite bande en position normale témoignait d ' u n épissage résiduel correct. Des variations quan­ t itatives de ces différents épissages rendent peut-être compte des différen­ ces de gravité clinique entre les mem­ bres mal ades de cette famille. De tel­ les anomalies sont absentes chez tous les témoins ; mais aussi chez d'au tres familles atteintes du même syndrome. Le mécanisme par lequel une altéra­ t ion de la L 1 condu i rait aux mani­ festations de l 'hydrocéphalie n 'est pas clair, bien qu ' on puisse soupçonner un défaut de m igration de certaines cellules nerveuses. La comparaison avec la protéine du syndrome de Kallmann sera peu t-être i nstructive ; celle-ci possède les domaines type III de la fibronecti ne [ 1 ] mais non les domaines immunoglobuline et t

membranaire. D'autres éléments peu­ vent entrer en l igne de compte : il n 'est pas évident que toutes les hydrocéphalies de ce type soient l iées a une altération de L l . A l ' opposé , L 1 pourrait être en cause dans d'autres maladies neurologiques dont le gene est en Xq28 ; son rôle sug­ géré dans l ' innervation du m uscle justifierait une recherche dans la d y s t roph i e m u s c u l a i re type Emery-Dreifuss.

( 1 . Legouis R, et al. Cell. 1 99 1 ; 67 423-3 5 . ]

( 2 . Djabali M , et al. Genomics 1 990 7 : 587-93 . ]

[ 3 . Hlavin M L , Lemmon V . Geno­ mics 1 99 1 ; 1 1 : 4 1 6-23 . ]

[4. Rosenthal A , et al. Nature Genet 1 992 ; 2 : 1 0 7- 1 2 . ]

••• Une protéine GDI , inhibant la dissociation de protéines de la famille Ras complexées au GTP, a également une activité anti-GAP

(GTPase activating protein). La régu­ lation de l ' activation des petites pro­ téines G de la fam ille R as est de mieux en m ieux connue [ 1 ] . Les pro­ téines Ras-GDP sont activées par remplacement du GDP par du GTP ; cette réaction est catalysée par les protéines GDS (GDP exchange stimula­ ting protein). La forme activée Ras­ GTP serait stabilisée , dans certains systèmes, par une protéine GDI (GTP exchange inhibiting protein) alors que le GTP pourrait être hydrolysé à la suite d ' u ne i nteract ion entre le complexe Ras-GTP et des protéines GAP (GTPase activating proteins) . Plu­ sieurs protéines du type GDS ont maintenant été caractérisées , parmi lesquelles on peut citer Db!, Vav et la protéine de levure CDC 24 [ 2 J. En revanche, les protéines GDI étaient jusqu 'à présent mal connues chez les mammifères. Très récemment , a été i solée de cerveau de bœuf une GDI active sur la protéine de type Ras, CDC 42 Hs, petite protéine G pour laquelle Dbl sert de facteur d'échange GDS [2]. Cette protéine GDI est pm­ bablement active également sur les protéines Rho et Rac. Le fait nou­ veau , noté par M .J . Hart , du labo-mis n ° 10 vol. 8, décembre 92

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BRÈVES

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ratoire d e R . A . Cerione (Ithaca, NY, USA) (3], est que cette protéine GDI a également une forte activité anti­ GAP. De ce fait, elle maintient la protéine CDC 42 Hs sous sa forme active par deux mécanismes, l ' inhibi­ tion de l ' échange du GTP par le GDP et l ' inhibition de l 'hydrolyse du GTP en G D P . Il est intéressant de constater que la protéine GAP testée par les auteurs est Ber, qui a égale­ ment un motif de type facteur d 'échange [2] . Le rôle précis de CDC 42 Hs n'est toujours pas connu . Cependant , cette protéi ne semble appartenir au même groupe que Rho et Rac dont on sait qu'elles pour­ raient intervenir dans le remodelage des fibres d ' actine lors de la stimula­ tion de la croissance ( Rho) et le bour­ geonnement membranaire (Rac) . Rac est également la petite protéine G impliquée dans la stimulation de la NADPH-oxydase responsable de l a production d ' anions superoxydes Üï lors de 1 ' activation des polynucléaires (4] . La protéine GDI étudiée par M . J . H art et al. pourrait donc peut-être se comporter comme un modu lateur de l ' u n o u l ' a u t re de ces phénomènes.

[ 1 . Kahn A. médecine/sciences 1 992 ; 8 : 47 1 -5 . ]

( 2 . Galland F, B irnbaum D. méde­

cine/sciences 1 992 ; 8 : 8 1 9-2 7 . ]

( 3 . H art MJ , et al. Science 1 992 ; 258 : 8 1 2-5 . ]

[ 4 . Vignais P , et al. médecine/sciences 1 992 ; 8 : 9 1 2-20 . ]

••• Hyperexpression de TGFa

et gastrite de Ménétrier. La gastrite

hypertrophique de M énétrier est une maladie rare , caractérisée par une adénomatose diffu se de la muqueuse gastrique . Une énorme hypertrophie des éléments glandulaires mucosécré­ tants y est observée alors que les autres types cellulaires restent nor­ maux. Elle entraîne une cachexie plus ou m oins importante et évolue clans

1 5 % des cas vers un carcinome .

L ' hyperexpression de TGFa (transjor­

ming growth factor a) - puissant milo­

gène appartenant à la famille des

fac-teurs de croissance épidermiques (EGF) - chez des souris transgéni­ ques , a de multiples conséquences : néoplasies du foie , du pancréas et des glandes mam maires, cancers du pou­ mon , hype rplasies épithéliales ( 1 -4 ] . Takagi et al. décrivent , aujourd ' hu i , q u ' au niveau d e l 'estomac, l ' expres­ sion de TC Fa fai t apparaître des lésions qui se rapprochent de celles observées dans la m aladie de M éné­ trier [ 5 ] , maladie au cours de laquelle fu t d ' ailleurs rapportée une élévation de TGFa dans la muqueuse gastri­ que. En outre , comme chez certains patients, la sécrétion d ' acide gastrique est réduite chez les souris adultes. I l e s t à noter q u e cette diminution n 'est pas observée chez le souriceau alors que l 'expression de TC Fa y est déj à importante . U n e perturbation des mécanismes de diffé1·enciation des cel­ lules souches de la m u queuse gastri­ que en cellules pariétales pourrait expliquer cette détérioration progres­ sive . Enfin, 50 % des animaux âgés de plus de 8 mois présentent des Joci

dysplasiques au sein d ' une sévère hyperplasie adénomateuse. L ' ensem­ ble de la symptomatologie gastrique observée chez les animaux transgéni­ ques semble par ailleurs fortement dépendante du fond génétique, ce qui su ggère qu ' il pourrait en être de même chez l 'homme . En conclu sion, même si, probablement du fai t de

1 ' évolution trop rapidement mortelle chez la souri s , on ne voit pas se développer de carcinomes, les souris transgéniques TG Fa constituent un bon modèle de la maladie de M éné­ trier et devraient permettre d'en m ieux com prendre les mécanismes physiopathologiques .

[ 1 . Jhappan C , et al. Cell 1 990 ; 6 1 1 1 3 7-46 . ]

[ 2 . Sandgren E P , et al. Cell 1 990 6 1 : 1 1 2 1 -35 . ]

( 3 . Matsui Y , et al. Cell 1 990 : 6 1 1 1 47-55 . ]

[ 4 . V assar R , et al. Genes De v 1 99 1

5 : 7 1 4-2 7 - 1

[ 5 . Takagi H , et al. J Clin lnvest

1 992 ; 90 : 1 1 6 1 - 7 . ]