Les formes sévères de polyarthrite rhumatoïde au Maroc : que peut-on proposer aux patients indigents ?
Management of severe rheumatoid arthritis : therapeutic options for Moroccan patients without health care.
Yassine Lemrhari
1, Mirieme Ghazi
2, Imane El Bouchti
1, Radouane Niamane
21 Service de Rhumatologie, Hôpital Arrazi, CHU Mohammed VI, Marrakech - Maroc.
2 Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire Avicenne, Marrakech - Maroc.
Rev Mar Rhum 2017; 40: 24-33
La prise en charge thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde (PR) a connu un énorme progrès avec l’avènement des biothérapies. Au Maroc, l’adjonction d’un traitement de fond biologique (bDMARDs) est
recommandée après échec du méthotrexate chez les patients présentant des PR avec des facteurs de mauvais pronostic [1]. L’accessibilité des patients marocains aux biothérapies reste limitée, vu le cout élevé de ces
Résumé
La prise en charge et le pronostic de la polyarthrite rhumatoïde (PR) se sont considérablement améliorés ces dernières années, à tel point qu’elle est considérée, par certains auteurs, comme une pathologie bénigne.
Ce changement est autant dû aux avancées physiopathologiques et au développement des biothérapies qu’à la diffusion de recommandations nationales et internationales précisant les objectifs et les modalités de cette prise en charge. L’enjeu économique engendré par le cout des biothérapies prescrites dans le traitement de la PR est important. Au Maroc, la couverture sanitaire concerne environ 60% de la population partagés entre l’assurance maladie obligatoire des fonctionnaires des secteurs public et libéral et le RAMED, régime destiné au économiquement démunies qui vient de voir le jour depuis quelques années. Ainsi, environ le tiers de la population marocaine ne bénéficient d’aucune couverture sanitaire. L’optimisation du Méthotrexate, le Léflunomide, la Trithérapie, les immunosuppresseurs, le Rituximab à moitié dose et les biosimilaires constituent l’essentiel de l’arsenal thérapeutique qu’on peut proposer aux patients indigents atteints de PR sévères et n’ayant pas accès aux biothérapies.
Mots clés :
Polyarthrite rhumatoïde sévère;Patients indigents; Couverture sanitaire;
Traitements de fond classiques; Traitements de fond biologiques.
Abstract
The past decade has brought important advances in the understanding of rheumatoid arthritis and its management and treatment. New national and international evidence-based recommendations for management of rheumatoid arthritis, better definitions of treatment outcome and remission, and the introduction of biologic response-modifying drugs have greatly altered the approach to managing this disease.
Unfortunately, the cost of treating rheumatoid arthritis has also risen dramatically, largely as a consequence of the biologic therapies. Health care concerns 60% of Moroccan population, shared between compulsory health insurance (AMO) for public and liberal sectors employees and RAMED, the second component of the compulsory health care system, aimed at vulnerable groups. So, approximately a third of Moroccan population is not covered by any health insurance. Optimization of Methotrexate, Leflunomide, triple therapy, immunosuppressive drugs, Rituximab half dose and biosimilars are the therapeutic arsenal that we can propose to vulnerables patients with severe rheumatoid arthritis without access to the biologic response- modifying drugs.
Key words :
Severe rheumatoid arthritis ; vulnerables patients ; health insurance ; classic response modifying drugs ; biologic response- modifying drugs.DOI 10.24398/rmr.a.247.2017
traitements et la faible couverture sanitaire. Que peut-on proposer aux patients indigents et souffrants de PR sévères comme alternatives aux biothérapies ?
POUR UNE BONNE PRISE EN CHARGE DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE, LA SOCIETE MAROCAINE DE RHUMATOLOGIE (SMR) A ETABLIE DES RECOMMANDATIONS EN 2014
Le méthotrexate constitue le traitement de 1ère intention de la polyarthrite rhumatoïde. La posologie optimale recommandée est de 15 à 25 mg/semaine. La dose maximale doit être maintenue pendant au moins 8 semaines avant de conclure à son inefficacité. La co- prescription d’acide folique améliore la tolérance au méthotrexate. Une faible corticothérapie orale peut être associée pendant une durée maximale de 6 mois [1].
En cas de contre-indications ou d’intolérance précoce au MTX, la sulfasalazine ou le léflunomide devraient être considérés comme une alternative thérapeutique de première ligne [1].
Si l’objectif thérapeutique n’a pas été atteint avec le premier traitement de fond, et en l’absence de facteurs de mauvais pronostic, un changement de csDMARDs devrait être envisagé. Lorsque les facteurs de mauvais pronostic sont présents, un bDMARDs doit être prescrit [1].
Les patients qui n’ont pas répondu de manière suffisante au MTX ou à d’autres csDMARDs, avec ou sans corticoïdes, les bDMARDs (rituximab, anti-TNF, abatacept ou tocilizumab) doivent être entrepris avec le MTX. Le choix se fera sur les modalités de remboursement, les comorbidités et le choix des patients [1].
LES FACTEURS DE MAUVAIS PRONOSTIC DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
Parmi les facteurs de mauvais pronostic de la PR figurent la limitation fonctionnelle évaluée par le Health Assessment Questionnaire (HAQ), les manifestations extra-articulaires (nodules rhumatoïdes, vascularite, syndrome de Felty), l’activité élevée de la maladie, la présence de facteurs rhumatoïdes et/ou d’auto-anticorps anti-peptides citrullinés (ACPA) et la présence d’érosions articulaires précoces [2-4].
Dans une revue de la littérature ayant retenue 18 études, les facteurs de sévérité de la polyarthrite rhumatoïde qui ressortent sont l’atteinte structurale avec présence d’érosions à la radiographie standard ou à l’IRM, le syndrome inflammatoire biologique avec une vitesse de sédimentation
(VS) et/ou C réactive protéine (CRP) augmentées, l’indice articulaire et synovial supérieurs ou égales à 6, la présence du facteur rhumatoïde et/ou des anti-CCP, un HAQ élevé (supérieur à 1), le sexe féminin et un typage HLA DR4 [5].
Dans une étude marocaine ayant inclus 100 patients suivis pour PR et recevant dans 91% des cas des traitements de fond classiques (csDMARDs), la moyenne des dépenses individuelles dues aux traitements de la PR est de 510 dirhams par mois. Les sujets ayant une couverture sociale dépensent environ 989 dirhams/mois, soit un peu plus que le double des dépenses des sujets sans couverture sociale qui avoisinent 411 dirhams/mois [6].
Selon les données publiées dans le rapport annuelle de l’ANAM (Agence Nationale de l’Assurance Maladie) de l’année 2015, 60 % des marocains ont une couverture sanitaire, partagée entre l’assurance maladie obligatoire des fonctionnaires des secteurs public et libéral et le régime d’assistance médicale aux économiquement démunis (RAMED). Neuf millions de citoyens sont couvert par le RAMED. Ainsi, 40 % de la population marocaine est sans aucune couverture sanitaire [7].
Si la prise en charge de la PR bénigne demeure à la portée des ménages, les formes nécessitant une biothérapie sont très couteuses. Que peut-on proposer aux malades atteints de polyarthrite rhumatoïde avec des facteurs de mauvais pronostic en échec du méthotrexate et n’ayant pas accès aux traitements de fond biologiques (bDMARDs)?
LES TRAITEMENTS DE FOND CLASSIQUES DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE SEVERE
L’optimisation du méthotrexate
L’ACR (American College of Rheumatology) et l’EULAR (European League Against Rheumatism) recommandent le méthotrexate en première intention dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active vu son efficacité clinique et structurale, sa bonne tolérance et son prix abordable [8-12]. L’optimisation du méthotrexate est le passage d’une posologie initiale de 10 à 15 mg par semaine à une posologie optimisée de 0,3 mg/kg par semaine (soit une dose maximale de 25 mg/semaine) [13-15].
L’augmentation de la dose s’effectue par palier de 5 mg chaque mois [14]. Cette stratégie d’intensification rapide du traitement par méthotrexate a démontré une
efficacité supérieure par rapport aux autres stratégies de prescription de ce médicament dans les PR récentes actives [16-18]. Les données de la littérature concluent que l’intensification du traitement et le contrôle rapproché de la maladie pour l’obtention de la rémission clinique permettent le ralentissement de la progression structurale et la prévention de le handicap fonctionnel à long terme [19-23]. La dose optimisée du méthotrexate doit être adaptée au niveau d’activité clinique et à la tolérance de chaque patient [14, 15].
Le méthotrexate peut être administré par voie orale, sous cutanée ou intramusculaire [14, 15]. La voie sous cutanée constitue une alternative en cas de survenue d’effets indésirables digestifs [14]. L’optimisation du méthotrexate s’accompagne d’une augmentation des effets indésirables digestifs [16-18]. La supplémentation de 5mg au moins d’acide folique par semaine à distance de la prise du méthotrexate diminue la fréquence de survenue de ces effets indésirables [13-15]. L’échec du méthotrexate ne doit être retenu qu’après une durée minimale de traitement de 3 à 6 mois et un maintien de la dose optimale pendant au moins 8 semaines [5, 24].
Dans une enquête menée auprès des rhumatologues marocains, présentée lors du congrès panarabe de 2016, l’objectif était d’évaluer l’adhésion des rhumatologues marocains aux recommandations de la société marocaine de rhumatologie pour la prise en charge de la PR. Parmi 235 rhumatologues ayant pu être contacté, 32.34%
ont répondu au questionnaire. Dans le cas d’une PR active malgré un traitement par méthotrexate selon la stratégie classique en l’absence de progression structurale radiographique, 92.8 % des rhumatologues ont opté pour la stratégie d’optimisation du méthotrexate [25].
La corticothérapie d’induction
Plusieurs études ont mis en évidence un effet symptomatique et structural d’une corticothérapie à faible dose en peros [26-30]. Cependant, la corticothérapie orale suscite des controverses du fait de son rapport bénéfices/risques.
Son utilisation est indiquée dans les PR débutantes et actives, en association systématique avec un csDMARDs en attendant son efficacité, à faible dose (< 7,5 mg/j) et pendant une durée maximale de 6 mois [15, 24]. Une alternative à la corticothérapie orale quotidienne est la corticothérapie par voie injectable (méthylprednisolone 80 à 240 mg) qui a l’avantage d’éviter les difficultés de sevrage [15, 31]. La SMR dans ces dernières recommandations propose des assauts cortisoniques de
40 mg par jour de méthylprednisolone pendant 2 à 3 jours en intramusculaire comme une alternative séduisante à la corticothérapie orale qui une fois débutée est souvent difficile à sevrer [1]. Ces assauts cortisoniques peuvent être administrés lors de l’initiation d’un traitement de fond classique notamment par méthotrexate afin de contrôler l’inflammation en attendant l’effet de ce dernier [1]. Ils peuvent être également prescrits dans les formes actives de la maladie lors des changements des stratégies thérapeutiques par d’autres traitements de fond classiques en monothérapie ou en combinaison [1].
Le léflunomide
Le plus récent des traitements conventionnels de la polyarthrite rhumatoïde, le léflunomide est comparable au méthotrexate ou à la sulfasalazine en terme d’efficacité [32]. Plusieurs études ont démontré l’efficacité du produit dans le contrôle de l’activité inflammatoire de la maladie, des indices fonctionnelles et de la progression radiographique [33-35]. L’EULAR, la société française de rhumatologie (SFR) et la SMR recommandent la prescription de ce produit en première ligne en cas de contre-indications ou d’intolérance au méthotrexate et en 2ème ligne après échec du méthotrexate dans les polyarthrites rhumatoïdes sans facteurs de mauvais pronostic [5, 8, 15]. L’ACR dans ces recommandations actualisées en 2015 donne le choix au prescripteur dans les PR récentes ou établies en échec d’un premier traitement de fond classique de passer à une combinaison de csDMARDs pouvant comporter le leflunomide ou à un traitement de fond biologique anti ou non anti-TNF alpha [36]. Le taux de maintien du léflunomide est comparable à celui du méthotrexate [33].
Dans l’enquête de M. Ghazi et al, 1,4 % des rhumatologues marocains participant à l’étude ont prescrit le leflunomide en 1ère intention chez leurs malades atteints de PR. Aucune prescription du leflunomide en 2ème intention après échec ou intolérance au Méthotrexate n’a été enregistrée [25].
Ce médicament reste alors sous-utilisé dans la pratique marocaine. L’association Méthotrexate-léflunomide est significativement supérieure à la monothérapie chez les patients insuffisamment répondeurs au Méthotrexate ou insuffisamment répondeurs au léflunomide. Cette association n’est pas recommandée en Europe du fait de la majoration du risque hépatique [37].
La posologie usuelle du Léflunomide est 20 mg/j par voie orale [38]. Le léflunomide est disponible au Maroc avec un coût abordable allant de 360 à 721 dirhams par mois [39].
Les effets secondaires au léflunomide les plus fréquents sont digestifs, essentiellement des diarrhées [38, 40]. La dose de charge constitue un facteur favorisant la survenue de ces diarrhées [35, 38]. Une augmentation modérée des transaminases hépatiques est également fréquente.
Elle évolue rarement vers une hépatite cytolytique grave ou une nécrose hépatocellulaire mortelle [38, 41]. La FDA (US Food and Drug Administration) a étudié les effets indésirables hépatiques secondaires à l’utilisation du Léflunomide entre 2002 et 2009. Ce travail a permis de dénombrer 49 cas d’atteinte hépatique sévère dont l’évolution était fatale dans 14 cas [38, 42]. Une surveillance biologique stricte semble prévenir la survenue des hépatites cytolytiques [41].
Une hypertension artérielle peut se voir dans environ 10%
des cas [38]. Une hypercholestérolémie a été rapportée chez des patients traités par léflunomide [38]. Ces deux facteurs de risques cardiovasculaires doivent faire l’objet d’une surveillance rigoureuse afin de minimiser le risque cardiovasculaire déjà accru au cours de la PR [38].
Le léflunomide est tératogène [38]. Une méthode contraceptive efficace doit être adoptée par le couple avant la prescription de ce produit [38]. Une durée de 2 ans est nécessaire pour l’élimination spontanée du produit avant d’envisager une grossesse. Un wash-out à la cholestyramine pendant 11 jours constitue une alternative [38].
La sulfasalazine
L’efficacité clinique de la sulfasalazine a été démontrée par rapport au placebo et en comparaison avec d’autres csDMARDs dont le Méthotrexate et le Léflunomide [43, 44]. L’effet sur la progression structurale a été démontré par rapport au placebo et au Léflunomide [43]. L’ACR dans ces recommandations actualisées en 2015 donne le choix au prescripteur dans les PR récentes ou établies en échec d’un 1er traitement de fond classique de passer à une combinaison de csDMARDs pouvant comporter la sulfasalazine ou à un traitement de fond biologique anti ou non anti-TNF alpha [36]. La posologie recommandée est de 500 mg/j pendant la première semaine, à augmenter par pallier de 500mg/j chaque semaine pour atteindre une dose maximale de 1,5 à 3g par jour selon la tolérance [38]. L’échappement thérapeutique à la sulfasalazine est fréquent expliquant un taux de maintien faible après la première année d’utilisation (51% à 1 an et 20% à 5 ans), ce qui réserve la sulfasalazine aux formes bénignes de la PR [44].
En général, le profil de tolérance à la sulfasalazine est bon.
Les effets indésirables apparaissent durant les premiers mois de prescription et tendent à régresser par la suite [38]. Les nausées, les céphalées, les vertiges et le rash cutané constituent les effets secondaires à la sulfasalazine les plus fréquemment rencontrés [38].
Associations de traitements de fond
Les associations de csDMARDs ont été proposées pour améliorer l’efficacité des monothérapies en cas de réponse inadéquate. La trithérapie combinant le Méthotrexate, la Sulfasalazine et l’Hydroxychloroquine constitue de loin l’association la plus séduisante dans les données de la littérature notamment dans les travaux de J. O’Dell [38, 45-50].
Au Maroc, l’enquête menée par M. GHAZI et al. auprès des rhumatologues marocains a objectivé une sous prescription de la trithérapie avec 50,7 % dans les PR séropositives, érosives et actives et 64,2 % dans les PR séronégatives, non érosive et actives [25].
Dans les années 90, deux grands essais cliniques ont soulignés l’intérêt de la trithérapie dans la PR récente.
Dans l’essai clinique COBRA [51], les patients ont été randomisés en 2 groupes. Un premier groupe a été traité par l’association Méthotrexate, Sulfasalazine et Prednisolone et le 2ème groupe a reçu la sulfasalazine seule. La Prednisolone a été démarrée à 60 mg/j puis diminuée progressivement pour être arrêtée après 28 semaines. Le Méthotrexate a été maintenu jusqu’à 40 semaines. A 28 semaines, l’association de csDMARDs et de Prednisolone était significativement meilleure que la sulfasalazine seule. A l’arrêt de la Prednisolone et du Méthotrexate, la réponse clinique devient similaire dans les 2 groupes. Le profil de tolérance était comparable dans les 2 groupes.
D’autres résultats ont souligné que le ralentissement de la progression radiographique obtenu lors de l’essai clinique COBRA peut être maintenu pendant une durée minimum de 5 ans avec la combinaison de csDMARDs [51].
Dans le « Finland Rheumatoid Arthritis (Fin-RA) trial », Les patients ont été randomisés en 2 groupes, le 1er groupe a été traité par la combinaison de csDMARDs (Méthotrexate, Sulfasalazine et Hydroxychloroquine) associée à une faible dose de Prednisolone et le 2ème groupe a reçu de la Sulfasalazine en monothérapie associée optionnellement à la Prednisolone. Après 2 ans de suivi, le nombre de patients entrant en rémission sous combinaison de csDMARDs était significativement plus
important que les patients recevant de la sulfasalazine seule. Un suivi radiographique de 5 ans a montré que le groupe recevant la trithérapie avait présenté moins de subluxation C1-C2 [20, 52].
Le troisième essai clinique a concerné des patients turcs suivis pour PR récentes, randomisés en 3 groupes principaux. Les patients du 1er groupe ont reçu un csDMARDs en monothérapie (Méthotrexate, Sulfasalazine ou Hydroxychloroquine), les patients du 2ème groupe ont été traités par une association de deux csDMARDs (Méthotrexate et Sulfasalazine ou Méthotrexate et Hydroxychloroquine) et les patients du 3ème groupe par une trithérapie associant Méthotrexate, Sulfasalazine et Hydroxychloroquine. Le critère principal était la rémission après 2 ans. Ce travail a permis de conclure que la trithérapie était statistiquement supérieure à la bithérapie, elle aussi supérieure à la monothérapie [53].
L’essai clinique TEAR ayant concerné des patients suivis pour PR actives, a comparé un groupe de patients ayant reçu initialement une trithérapie de csDMARDs associant le Méthotrexate, la Sulfasalazine et l’Hydroxychloroquine a un groupe traité initialement par Méthotrexate en monothérapie avec la stratégie STEP-UP relayé à 6 mois par une biothérapie associant le Méthotrexate et l’Etanercept lorsque la DAS 28 est supérieur ou égal à 3,2.
A 6 mois, la trithérapie de csDMARDs était statistiquement meilleure comparée au Méthotrexate en monothérapie avec stratégie STEP-UP. A 2 ans, il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre la trithérapie de csDMARDs et la bithérapie associant le Méthotrexate et l’Etanercept [45].
Dans les PR actives en échec du Méthotrexate en monothérapie, plusieurs travaux ont montré une efficacité supérieure de la trithérapie comparée à la bithérapie (Méthotrexate+Sulfasalazine ou Méthotrexate+Hydrox ychloroquine) et à la monothérapie (Méthotrexate ou Sulfasalazine seule) avec un profil de tolérance bon [20, 45-47, 53]. Le taux de maintien de la trithérapie dans les essais cliniques est bon pouvant atteindre 62%
à 5 ans [48].
Dans une étude multicentrique récente de non infériorité, comparant deux groupes de patients atteints de PR actives en échec du MTX en monothérapie. Le 1er groupe (178) ont reçu la trithérapie (MTX + SLZ + Hydroxychloroquine), et le 2ème groupe (175) ont reçu l’ETANERCEPT + MTX. Les patients ne répondant pas à une stratégie au bout de 24 semaines ont changé vers l’autre combinaison thérapeutique. En terme d’efficacité
évaluée par la moyenne DAS28, la réponse ACR20, ACR50 à 24 et 48 semaines et l’ACR70 à 48 semaines, il n’y avait pas de différence significative entre les deux stratégies thérapeutiques. En terme de progression radiographique après 48 semaines : les participants ayant reçu la trithérapie avaient une progression moyenne de 0,54 points sur le score de Sharp, et le groupe « ETANERCEPT+MTX) ont progressé de 0,29 points. La différence entre les 2 groupes n’était pas significative (p=0,43). Les 2 groupes ont améliorés leur qualité de vie évaluée selon le HAQ sans différence significative entre les 2 groupes. Ceci ayant permis de conclure au non infériorité de la trithérapie par rapport à l’association Méthotrexate et Etanercept [49].
Dans un travail très récent ayant inclus 181 PR évoluant depuis moins de 2 ans, 119 cas ont été traité initialement par une trithérapie associant Méthotrexate, Sulfasalazine et Hydroxychloroquine avec une intensification du traitement selon l’évolution soit vers le changement d’un csDMARDs par le Léflunomide soit en démarrant une biothérapie.
La durée moyenne du maintien de toutes les trithérapies (inclus celles avec le Léflunomide) était de 70 semaines avec un taux de maintien de 32% à la fin de l’étude. L’arrêt du traitement était secondaire à un effet indésirable à la Sulfasalazine dans 18% des cas et au Léflunomide dans 26% des cas ayant switché vers ce traitement. Les auteurs ont conclu que la trithérapie pourrait constituer une option thérapeutique initiale séduisante en terme d’efficacité et de tolérance dans la polyarthrite rhumatoïde et que l’objectif du traitement est l’atteinte de la rémission ou de la faible activité de la maladie quelque soit le nombre de csDMARDs [54].
Dans les travaux ayant évalués la tolérance de la trithérapie en comparaison avec une biothérapie, la fréquence globale des effets indésirables était comparable dans les deux stratégies. Les effets secondaires gastro-intestinaux étaient plus fréquemment rencontrés avec le traitement par la trithérapie.
Les effets indésirables secondaires aux biothérapies étaient dominées par les infections [45, 49, 54].
Les résultats de ces travaux suggèrent de démarrer une trithérapie chez les patients ayant une PR active en échec du MTX en monothérapie. La biothérapie sera prescrite en 2ème lieu si échec de la trithérapie. Cette attitude va alléger le cout de la prise en charge de la PR dans notre contexte tout en maintenant les objectifs du traitement.
Rituximab à la dose de 500 mg × 2
Dans les recommandations marocaines de traitement
des polyarthrites rhumatoïdes avec facteurs de mauvais pronostic, le Rituximab est un produit privilégié pour 2 raisons : la première étant son coût moins cher comparé aux anti-TNF alpha (Tableau 1) [1, 39] et la seconde étant le risque faible de réactivation de la tuberculose notamment vu le contexte endémique de cette maladie au Maroc [1]. La posologie recommandée est 1000 mg
× 2 [1]. Deux essais cliniques ont comparé la posologie 500 mg × 2 et 1000 mg × 2 de Rituximab associée au Méthotrexate chez des patients atteints de PR récente et naïfs de Méthotrexate dans l’étude IMAGE et des patients atteints de PR actives en échec du Méthotrexate dans l’étude SERENE [55, 56]. Les résultats des deux études ont permis de conclure que les deux posologies avaient une efficacité clinique comparable sans différence significative entre les deux [55, 56]. L’étude IMAGE ayant évalué également l’efficacité du Rituximab en association avec le Méthotrexate sur le ralentissement de la progression structurale a permis de conclure que les deux posologies étaient efficaces comparées au Méthotrexate en monothérapie avec une supériorité pour 1000 mg × 2 qui a pu stopper la progression radiographique après 2 ans de suivi comparé à 500 mg × 2 qui a permis de ralentir la progression radiographique de 61% [56].
Au Maroc, le RAMED assure la dotation des hôpitaux universitaires en Rituximab pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère adhérents à ce régime de couverture sanitaire. Afin de permettre aux patients démunis n’ayant aucune couverture sanitaire d’avoir accès à la biothérapie, l’utilisation du Rituximab à la posologie de 500 mg × 2 pourrait constituer une alternative chez cette catégorie de patients.
Les immunosuppresseurs Ciclosporine
La ciclosporine module l’activité des lymphocytes T-CD4 qui jouent un rôle central dans la pathogénie de la PR [61].
La ciclosporine en monothérapie et surtout en association avec le Méthotrexate a fait la preuve de son efficacité dans la PR dans des études contrôlées contre placebo et aurait un effet sur la progression structurale [57, 58].
Dans un essai clinique ayant inclus 148 patients suivis pour PR sévère avec des facteurs de mauvais pronostic en échec du Méthotrexate en monothérapie. Les patients ont été randomisés en 2 groupes. Le premier groupe a été traité par l’association Ciclosporine (2,5 à 5mg/kg/
jour en 2 prises) et Méthotrexate à la dose maximale tolérée et le 2ème groupe a reçu du Méthotrexate avec du
Le produit La posologie Le cout unitaire en
dirhams. Le cout annuel en dirhams.
Rituximab
1000 mg × 2 1 Flacon à diluer pour
perfusion à 500mg : 13737. 54.948 500 mg × 2 1 Flacon à diluer pour
perfusion à 500mg : 13737. 27.474 Infliximab En moyenne 300 mg chaque 6
semaines.
1 flacon de poudre pour
perfusion de 100mg : 6340. ∼165.293 Etanercept 50 mg chaque semaine.
1 coffret de 4 seringues de 25mg chacune pré-remplies : 5937.
∼142.488
Adalimumab 40mg chaque 15 jours. 1 boite de 2 seringues pré-
remplies : 11683 ∼140.196
Tocilizumab 8 mg/kg/mois soit en moyenne 600 mg/mois
Solution pour perfusion à 400mg/20ml : 8915 Solution pour perfusion à 80mg/4ml (flacon de 10ml) : 1964
∼130.548 Tableau 1 : Coût annuel des biothérapies les plus utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde au Maroc [39].
Placebo. Le critère principal étant le nombre d’articulations douloureuses. Après 6 mois de suivi, l’association Ciclosporine-Méthotrexate était statistiquement plus efficace par rapport au Placebo. Le profil de tolérance était comparable dans les 2 groupes [57].
Dans un autre travail ayant concerné 120 patients suivis pour PR actives avec facteurs de mauvais pronostic, ces patients ont été randomisés en 2 groupes, le 1er groupe a été traité par l’association Ciclosporine (2,5 mg/kg/jour avec augmentation progressive de la dose pour atteindre 5 mg/kg/jour après 16 semaines) et Méthotrexate (7,5 mg/semaines avec augmentation progressive de la dose pour atteindre 15 mg/semaines après 16 semaines) et le 2ème groupe a reçu de la ciclosporine selon les mêmes modalités avec du Placebo. Les critères principaux étaient la rémission clinique et la progression radiographique évaluée selon le score de LARSEN après 48 semaines de traitement. Les résultats de ce travail ont permis de conclure que l’association Ciclosporine-Méthotrexate était plus efficace que la Ciclosporine en monothérapie pour atteindre la rémission clinique et pour ralentir la progression radiographique [58]. Les effets indésirables sont fréquents notamment sur le plan rénal et justifient une surveillance stricte de la fonction rénale, de la pression artérielle et de la ciclosporinémie [50, 59].
Azathioprine
Dans une étude ayant comparée le méthotrexate et l’Azathioprine, 64 patients atteints de PR réfractaires à d’autres csDMARDs ont été randomisés en 2 groupes.
Le premier groupe a été traité par du Méthotrexate a raison de 7,5 mg/semaine et le second groupe ont reçu de l’Azathioprine a raison de 100 mg/jour. A la 8ème semaine de traitement, les posologies des deux médicaments ont été ajustées en fonction de la réponse clinique. Après une année de suivie, les auteurs de ce travail ont conclu que le Méthotrexate était supérieur à l’Azathioprine en terme d’efficacité et de tolérance [60].
Dans un autre travail ayant inclus 69 patients atteints de PR traités par une association de csDMARDs combinant le Méthotrexate, l’Azathioprine et l’Hydroxychloroquine, la rémission clinique selon les critères ACR a pu être obtenue chez 45% des patients avec un bon profil tolérance [61].
L’Azathioprine, prescrite à la posologie de 2 à 3 mg/
kg/jour est essentiellement réservée actuellement aux manifestations extra-articulaires de la PR réfractaires aux autres traitements [62]. L’Azathioprine peut être également prescrite dans certaines situations ou le méthotrexate ne
peut être utilisé soit pour intolérance ou contre-indications comme : la grossesse, les hépatopathies et l’insuffisance rénale [50].
La neutropénie constitue l’effet indésirable le plus fréquent de L’Azathioprine. Une surveillance clinique et biologique stricte doit être de mise [50].
Les biosimilaires
Les brevets commerciaux des produits biologiques ayant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement de la PR touchent à leurs fins, encourageant ainsi le développement des biosimilaires. Le 1er biosimilaire de l’INFLIXIMAB, le CT-P13 a été approuvé par l’agence européenne des médicaments (EMA).
L’essai clinique de phase III « PLANETRA » a permis de démontrer l’équivalence du CT-P13 à l’INFLIXIMAB en termes d’efficacité, de pharmacocinétique et de profil de tolérance incluant l’immunogénécité [63]. Actuellement, le CT-P13 (Remsima®, Inflectra®) est disponible en usage hospitalier en France. Des essais cliniques de biosimilaires de l’ETANERCEPT, l’ADALIMUMAB et du RITUXIMAB sont en cours [64-69]. Certains pays en voie de développement comme l’Inde, le Mexique, la Bolivie, la Colombie, le Pérou et le Chili ont déjà commencé à utiliser ces produits [64]. L’arrivée de ces médicaments, notamment du CT-P13 qui sera bientôt commercialisé au Maroc, est attendue avec beaucoup d’optimisme afin d’alléger le coût de la maladie et d’élargir l’accès aux biomédicaments au sein de la population démunie.
CONCLUSION
La prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde sévère réfractaire au Méthotrexate au Maroc constitue un véritable défi entre les objectifs de la stratégie « Treat to Target » visant la rémission ou au moins la faible activité de la maladie et les contraintes d’accès de la majorité des malades au biomédicaments. L’optimisation du Méthotrexate, le Léflunomide, la Sulfasalazine, la Trithérapie, les Immunosuppresseurs, le Rituximab à moitié dose et les biosimilaires pourraient constituer des alternatives thérapeutiques aux biomédicaments classiques tout en respectant les objectifs thérapeutiques.
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