Surveillance biologique des patients Hémophiles : situation pratique en Algérie

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Surveillance biologique des patients Hémophiles : situation pratique en

Algérie

Pr K ALLAL

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Introduction

•

Le développement des inhibiteurs diriges contre le facteur VIII (FVIII) est la principale préoccupation des cliniciens au cours du traitement de l’hémophilie.

•

Résultats d’étude transversale dans laquelle sont répertoriées les

données cliniques, l’évolution et la recherche biologique des inhibiteurs.

•

(region de l’ouest Algerien)

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A Reconnaissance du FVIII en physiologie

Anticorps anti-idiotypiques LT régulateurs

IgG anti-FVIII naturelles

B Réponse anti-FVIII tolérisée chez les patients sans inhibiteur

C Réponse neutralisante anti-FVIII chez les patients avec inhibiteurs

Bou Jaoudeh, & al (2020). Origine et nature de la réponse immunitaire neutralisante contre le facteur VIII thérapeutique. Médecine/sciences, 36(4), 341–347.

Réponses immunitaires dirigées contre le FVIII endogène ou exogène.

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Matériel et Méthodes:

•

80 patients hémophiles (2 et 55 ans). 62 patients avec HA (77.5%), et 18 patients avec HB (22.5%).

•

Hémophilie sévère: VIII ou IX (<1%): 53 patients (66.5%)

•

Hémophilie modérée (1–5%): 23 patients; 28.75%)

•

Hémophilie mineur:4 patients; 5%).

•

Traitement en cas d’ épisodes hémorragiques ou traitement prophylactique (16.5%).

•

les traitements reçus sont les MDS :

v

( facteurs recombinants VIII et IX )(22.9%)

v

Novoseven (2.5%).

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SUIVI/

DIAGNOSTIC Prélèvement et

acheminement rapide

TCA

sensibilité de la céphaline utilisée au déficit en

factVIII/ IX

factor VIII:Coagulant activity (F VIII:C activity) / APTT (STAGO), deficient plasma (Stago) et

pool norm (100% reference)/ STA Compact détecter des taux < 1%/dosages réalisés

sur 2 dilutions/

Dépistage et Titrage des inhibiteurs

Methode Bethesda/Nijemegen

CQI/CQE

Matériel et Méthodes

VIII CHROMOGENIQUE

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PROTOCOLE DE SUIVI IMMUNOLOGIQUE

•

Hémophilie sévère /Recherche d’inhibiteur

q

/ 5-10 jours d’exposition jusqu’au 50^ème JCPA (ou à défaut tous les 3 mois ), puis tous les 3 mois jusqu’au 100^ème JCPA, puis tous les 6 à 12 mois.

q

Avant et après (2 à 3 semaines suivant la dernière injection) tout traitement intensif (plus de 6 j consécutifs de traitement),

q

Après tout changement de concentré de FVIII (après environ 10-20 j d’exposition),

q

Après un délai de 3 jours au moins succédant la dernière injection de FVIII.

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Résultats/Répartition/type de déficit

H A, 78%

H B, 23%

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17

28

Résultats/Répartition/ Age

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(10)

45

3 14

VIII CHROMOGENIQUE

Répartition/Type de deficit

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67%

29%

HA/B severe HA/B moderate

HA/B mild

26%

18%

12%

CPC articulaires CPC

immunologiques CPC infectieuses

Résultats/sévérité du déficit/Complications

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9 2

19.3% INH /Hémophilies A ( 11/62) et B (0% ).

19% INH/ Hémophilie A sévère (12% titre élevé)

Prevalence des Inhibiteurs antiVIII

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Revue de literature

Références pays Prévalence

Nombre Hemophiles

Prévalence

Gil et al. 1984 United States 1522 14%

Schwarzinger et al. 1987 Austria 115 14.5%

Rasi et al. 1990 Finland 110 17

Ehrenforth et al. 1992 Germany 46 9

Sultan et al. 1992 France 2870 7

Rosendaal et al. 1993 Netherlands 410 6

Peerlink et al. 1993 Belgium 234 5

Aronis et al. 1995 Greece 82 7

Rieger et al. 1999 Brazil 1345 19

Notre série Algeria 80 19 %

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Cas cliniques

Expression du type d’inhibiteur: Cas N°1/2/3

Faibles repondeurs

§Mixture1 (Réf + tampon) FVIII = 47%

§Mixture 2 (Réf + plasma pur) FVIII = 23%

§Mixture 3 (Réf + plasma dil 1/2) FVIII = 40%

FVIII rate corrects :

Pure plasma 23/47 = 49%

dil ½ plasma: 40/47= 85%

TITRE : 1 UB

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Mesure,FVIII activity : Cas N° 4 42UB

Mélange 1 (Réf + tampon) FVIII = 51%

FVIII cor

Mélange 2 (Réf + dil 1/20) FVIII = 13%

25%

40%

65%

69%

Þ Inhibiteur type I

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Mesure,FVIII activite : Cas N° 6 >_800UB

Mixture1 (Réf + tampon) FVIII = 54%

FVIII cor

Mixture 2 (Réf + Pur) FVIII = 0%

0%

Mixture 3 (Réf + dil 1/2) FVIII = 0%

0%

Mixture 6 (Réf + dil 1/200)FVIII = 1% 1%

Mixture5 (Ref + dil 1/800)FVIII = 8% 15%

Þ > 800 UB Mesure,FVIII activite : Cas N° 5

Mixture 1 (Réf + tampon) FVIII = 52%

FVIII cor

38%

40%

52%

55%

Þ type II inhibiteur

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RECHERCHE DE L’INVERSION DE L’INTRON 22 PAR PCR-LR

1. Amplification

2. Migration sur gel d’agarose des produits d’amplification

5'int22h1

P

Inversion de l’intron 22

→Crossing-over intra-chromosomique entre les régions AB (10 Kb), et PQ (12KB)

→ 2 régions : QA et PB de (11KB chacune)

3'int22h1

Q

5'int22h2/3

A

3'int22h2/3 B

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L’étude génétique a été réalisée chez 6 hémophiles A sévère

3 présentaient une inversion de l'intron22.

2 / 6 faibles répondeurs

L’un de ces 2 ne possédait pas l’inversion de l’intron 22 (T3)

L’autre la présentait (T5)

Résultats de l’étude génétique

Sévérité FVIII/C ACC Intron22 T 1 sévère < 1% Négatif Négatif

T2 sévère < 1% Indéterminé Négatif T 3 sévère < 1% Positif Négatif T 4 sévère < 1% Négatif Positif T 5

sévère < 1% Positif Positif T 6 sévère < 1% Négatif Positif

T 5

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Prophylaxie ACC Transfusion

Ra.D Cousin T5 2 Fact VIII P

Rg.M Oncle T5 26 Fact VIII N

T.A Frère T5 9 FVIII REC N NON

T.B Frère T5 12 FVIII REC N NON

Na.M Cousin T5 23 FVIII REC IIaire N NON

Ba.M Cousin T5 20 FVIII REC Iaire 2 X / S N 1 episode

Na.O Cousin T5 25 FVIII REC IIaire P OUI

Rg.R Oncle T5 25 FVIII REC IIaire P OUI

T.S T5 16 FVIII REC P Oui

T 5

19

A facteur de risque génétique égal la transfusion était la seule variante entre les personnes qui ont développé des inhibiteurs/

ceux qui n’en ont pas.

Cas Cliniques

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P Ag

e antededents Traitement Prophylaxie

ACC

1 Oncle T3 3 neveux hémophiles P

2 Frère

T3 18 2 frères hémop +1 DCD, 1 oncle DCD

FVIII

recombinant Iaire N

3 T 3 23 2 frères hémop +1 DCD, 1 oncle DCD

FVIII

recombinant IIaire P

A facteur de risque génétique égal (T 3) et en absence de l’inversion de l’intron22, le frère ayant bénéficié d’une prophylaxie primaire n’a pas développé d'ACC par rapport à celui qui a reçu une prophylaxie secondaire

20 T 3/A sévère

Cas Cliniques

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q Le patient « T 6 », présentait l’inversion de l’intron 22 mais pas d’inhibiteurs. Ce patient n’a reçu aucune thérapeutique avant l’analyse génétique.

age antécédants proph traitement infection ACC titre transfusion

AEK 43 cas unique Non Novoseven HCV positif ⁺ ³⁶⁰ ^Plusieurs_fois non definie^Mutation

21

Cas Cliniques

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En

Conclusion

A mutations identiques, certains peuvent produire des inhibiteurs et d'autres non. Autres facteurs

impliqués

limiter les indications du traitement transfusionnel

afin de permettre à l'activité de l'inhibiteur de

décroitre /titre plus bas possible

objectif essentiel / prévention de la sensibilisation et de savoir reconnaitre, parmi les hémophiles, ceux qui sont plus que d'autres exposés/

immunisation éventuelle.

Progrès de l'immunogénétique.

Facteurs de risque contrôlables : modalités thérapeutiques), existence

d'infections récentes.

Impact délétère de l’apparition d’un inhibiteur, en particulier de type fort répondeur, sur la prise en charge, la morbidité et la qualité de vie des patients ayant une hémophilie A congénitale

faible prévalence de

l’hémophilie A avec inhibiteurs forts répondeurs, - alternatives disponibles, Emicizumab est susceptible d’avoir un impact sur la santé publique.

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RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

•

[1] Bou Jaoudeh, M., Delignat, S., Varthaman, A., & al (2020). Origine et nature de la réponse immunitaire neutralisante contre le facteur VIII thérapeutique. Médecine/sciences, 36(4), 341–347.

•

[2] B. Guillet : La complication la plus grave du traitement d’un hémophile : le développement d’un inhibiteur, STV 2006,18, n° spécial : 5-6.

•

[3] Verbruggen B.,Novakova I., Wessels H. et al.The Nijemegen modification of the Bethesda assay for factor VIII.C inhibitors :

improved specificity and reliability Thromb Haemost.7351995), 247-251.

•

[4] Castenskiold EC et al : acquired factor VII inhibitor associated with interferon- alpha therapy in a patient with haemophilia A , Br J

Haematol 87(1994) 434-436).

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