NOUVELLE SYNTHESE DE THIAZOLES SUR RESINE CLIVABLE PAR TRANSESTERIFICATION

NOUVELLE SYNTHESE DE THIAZOLES SUR RESINE CLIVABLE PAR TRANSESTERIFICATION

Saïd El Kazzouli^a,b, Sabine Berteina-Raboin^a, Abderrahim Mouaddib^b and Gérald Guillaumet^a

a Institut de Chimie Organique et Analytique, UMR CNRS 6005, Université d’Orléans, BP 6759, 45067 Orléans Cedex 2, France.

b Faculté des Sciences et Techniques de Beni-Mellal, Université Cadi-Ayyad, BP 523, 23000 Beni-Mellal, Maroc

(Reçu le 16 nonembre 2004, accepté le 31 novembre 2004)

Abstract : A new way for multi-steps solid support synthesis of thiazoles starting from an - bromoketone bound to N-methyl aminomethylated polystyrene resin was described. Products were obtained in excellent purities.

Résumé : Une nouvelle voie de synthèse multi-étapes de thiazoles sur support polymère à partir d’une

-bromocétone générée sur une résine N-methyl aminomethylated polystyrene est décrite. Les produits sont obtenus avec d’excellentes puretés.

Mots clés : Synthèse sur support solid / thiazol / couplage de Stille / résine.

1. INTRODUCTION

Les thiazoles ont fait l’objet d’un grand nombre de travaux et, de ce fait, diverses voies de préparation sont décrites dans la littérature. La première synthèse a été relatée par Hantzsch en 1887 [1], la méthode mise en jeu étant basée sur une condensation entre des -halogénocétones et différents réactifs porteurs de l’enchaînement N-C-S.

Plusieurs produits naturels contiennent le motif thiazole [2]. La thiamine (vitamine B₁) (figure 1) s’avère l’un des plus importants sachant que la thiamine pyrophosphate est un coenzyme essentiel pour la décarboxylation enzymatique du pyruvate en acétaldéhyde.

S N⁺ Me O H

N N

NH₂ Me

Figure 1

Les pénicillines sont également des produits naturels comportant une entité thiazole. La pénicilline G (figure 2) est le plus connu des antibiotiques isolés de souches de Penicillium Chrysogenum. D’autres molécules naturelles telles que l’althiomycine [3] ou la micrococcine [4]

contiennent aussi une sous-structure thiazole.

S N

O

NH H Me

Me H

O R CO₂H

R = CH₂C₅H₆

Figure 2

Un des premiers médicaments commercialisés contenant une entité thiazole est le

« Sulphathiazole », antibiotique dérivant d’un 2-aminothiazole possédant une structure sulfamide (figure 3).

S N

NH O₂S

NH₂

Figure 3

Récemment, un grand nombre d’entités possédant une structure thiazolique ont montré des activités biologiques très diverses. En effet, ils sont décrits comme des ligands pour les récepteurs d’oestrogènes [5] ou comme une nouvelle classe d’antagonistes de récepteurs d’adénosine [6]. D’autres dérivés sont utilisés pour le traitement de pathologies telles que l’allergie [7], l’hypertension [8], l’inflammation [9,10], la schizophrénie [11] mais aussi les infections virales [12] ou bactériennes [13].

Des travaux ont aussi révélé leurs bonnes activités fongiques [14].

Dans la poursuite de notre thématique de recherche basée sur l’adaptation de nouvelles synthèses sur phase solide [15-16] un examen de la littérature montre que notre méthode d’élaboration de thiazoles est la première utilisant une -bromocétone fixée sur support polymère. Les synthèses décrites pour ce genre de molécules sont, à ce jour, toutes basées sur l’utilisation d’une entité thioamide liée à la phase solide [17-21], l’-bromocétone constituant le réactif en solution. Il est à noter qu’une nouvelle technique de préparation de ces hétérocycles « one-pot » via une réaction multicomposants (MCR, Multi Component Reaction) a été publiée récemment par Henkel et coll. [22], cette 4-MCR mettant en jeu un acide thiocarboxylique, un aldéhyde et le 3-(N,N-diméthylamino)-2-isocyanoacrylate en présence d’une amine primaire fixée sur une résine.

2. RESULTATS ET DISCUSSION

L’alcool 3-iodobenzylique commercialement disponible est couplé à la fonction acide carboxylique, du bras espaceur (linker) 1, préalablement activé, et ce, en utilisant la chlorènamine (1- chloro-N,N-2-triméthyl-1-propenylamine) [23] dans le dichlorométhane qui permet de convertir le composé 1 en chlorure d’acide correspondant. Le traitement du chlorure d’acide ainsi généré avec l’alcool 3-iodobenzylique, en présence de 4-N,N-diméthylaminopyridine et de triéthylamine, conduit à l’ester souhaité 2 avec un rendement très satisfaisant de 90 %. L’ester tertiobutylique est ensuite hydrolysé à température ambiante par l’acide trifluoroacétique à 30 % dans le dichlorométhane pour fournir l’acide carboxylique 3 avec 98 % de rendement.

Le composé 3 constitué du bras espaceur lié à l’aromatique iodé est activé par le O-(1H- benzotriazole-1-yl)-N,N,N’,N’-tétraméthyluroniumtétrafluoroborate (TBTU) en présence de N- hydroxybenzotriazole (HOBT) et de triéthylamine au sein du dioxane pendant trois heures. Ce milieu réactionnel est ensuite additionné au polymère aminométhylée en présence de 4-N,N- diméthylaminopyridine et de triéthylamine pour conduire à la résine 4. Le taux de substitution est évalué en fonction de la quantité d’alcool 3-iodobenzylique récupérée après clivage d’une quantité déterminée du support 4 au moyen de méthanolate de sodium dans un mélange dioxane/méthanol. Pour l’étape de clivage, il est important de noter qu’avant l’ajout de méthanolate de sodium dilué dans le méthanol, le support polymère doit être mis en suspension dans le dioxane, afin d’obtenir le gonflement nécessaire au bon déroulement de la réaction.

Afin d’élaborer l’entité -bromocétone à partir du groupement éthoxyvinyle, le dérivé

tris(dibenzylidèneacétone) dipalladium (0) et de triphénylarsine dans le dioxane à 50 °C, procédé qui doit être répété une deuxième fois après lavage de la résine (double couplage) afin d’obtenir une totale conversion du produit de départ. A signaler que l’augmentation des quantités de réactifs ne permet pas d’accéder à une totale conversion vraisemblablement du à un empoisonnement du catalyseur (schéma1).

O OtBu

O

OH

O OtBu

O

O

O O

I

NHMe Couplage peptidique OH

O

O

O O

I

O O

I O

N Me

O

O O

O N Me

O

OEt OEt

Bu₃Sn

O I H

1- (CH₃)₂CC(Cl)N(CH₃)₂, CH₂Cl₂, 3h.

TFA/CH₂Cl 98 %

2 1

3 4

Ph₃As, Pd₂(dba)₃ dioxane, 50°C

5 2- DMAP, Et₃N, 20h.

90 %

Schéma 1

Le composé 5 est ensuite traité par le N-bromosuccinimide au sein d’un mélange THF/H₂O pour donner l’-bromocétone 6 souhaitée. Le traitement de la résine 6 avec divers thioacétamides au sein de l’éthanol à 50 °C pendant 12 heures, suivi par le clivage à l’aide de méthanolate de sodium au sein d’un mélange dioxane/MeOH, conduit aux composés 8, 9 et 10 avec des conversions totales et des

rendements compris entre 75 et 83 % sur cinq étapes [24].

O O

O N Me

O

OEt

S N

R

O H R

S NH₂

O O

O N Me

O

O Br

O O

O N Me

O

N S R

NBS, THF/H₂O

5

NaOMe,dioxane/MeOH EtOH, 50°C

6

8, R = CH₃, 78 % 9, R = Ph, 75 % 10, R = NHC₆H₅, 83 % 7

Schéma 2

Contrairement à la résine « Rink Amide » fréquemment utilisée qui ne nous avait pas permis d’obtenir ces produits de façon satisfaisante, puisque les conversions étaient comprises entre 79 et 98%

[24], le support aminométhylé conduit à tous les composés souhaités avec des conversions totales. Ce résultat est certainement dû, d’une part, au taux de substitution plus faible que celui de la résine de Rink et, d’autre part, à un éloignement plus important de la structure de base, du réseau polymère, permettant une meilleure approche des réactifs.

3. PARTIE EXPERIMENTALE.

Les solvants anhydres sont de qualité HPLC et ne sont pas distillés. L’évolution des réactions est suivie par chromatographie sur couche mince sur des feuilles d’aluminium recouvertes de gel de silice Merk 60 F254 (épaisseur 0,2 mm). La révélation est réalisée sous lampe à ultra-violet à 254 nm puis par pulvérisation d’une solution de permanganate de potassium ou de vanilline ou d’acide phosphomolybdique suivi d’un chauffage.

Les purifications par chromatographie sur colonne sont effectuées sur gel de silice Merk 40-70

m (230-400 mesh) et sous azote. Toutes les masses molaires indiquées dans la partie expérimentale sont données en gramme par mole. Les points de fusions (F) sont mesurés dans un tube capillaire au moyen d’un appareil Büchi et ne sont pas corrigés. Les spectres infra-rouge (IR) sont enregistrés sur un spectromètre Perkin-Elmer FT PARGAMON 1000 PC, en pastille de bromure de potassium pour les solides et en film entre deux pastilles de chlorure de sodium pour les huiles. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton ¹H sont réalisés sur un appareil Bruker Avance DPX250 (250, 131 MHz). Les déplacements chimiques () sont mesurés en partie par million (ppm) par rapport : au tétraméthylsilane pris comme référence interne pour les spectres effectués dans le chloroforme deurérié (CDCl₃) ; au signal résiduel du diméthylsulfoxyde (DMSO-d₆) pour les spectres effectués dans ce solvant. Les constantes de couplages (J) sont exprimés en Hertz (Hz) et la multiplicité est représentée de manière suivante : singulet (s), singulet large (sl), doublet (d), doublet de doublet (dd), triplet (t), multiplet (m). Les spectres de résonance magnétique nucléaire du carbone ¹³C sont réalisés sur un

réalisés sur un spectromètre Perkin-Elmer SCIEX de type API 300, les échantillons étant ionisés par la technique de spray ionique.

Composé 2 : Sous atmosphère inerte, 3,14 ml (23,51 mmol) de 1-chloro-N,N-2-triméthyl- propènylamine sont additionnés à une solution de 6,26 g (21,37 mmol) du composé 1 dissous dans 80 ml de CH₂Cl₂. Le milieu est agité pendant 3 heures à température ambiante, puis 5 g (23,51 mmol) de 3-iodobenzylalcohol, 573 mg (4,7 mmol) de 4-N,N-diméthylaminopyridine et 30 ml de Et3N sont ajoutés. La réaction est ensuite agitée pendant 20 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite puis le résidu est repris avec du CH₂Cl₂ et lavé avec de l’eau (3 fois). La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium, est évaporée à sec pour conduire à 9,89 g du dérivé 2 sous la forme d’une huile incolore (90 %).

RMN ¹H (CDCl3) :  1,44 (s, 9H, OC(CH3)3), 1,73-177 (m, 4H, OCH2CH2CH2CH2-), 2,29 (t, 2H, - CH₂CH₂CO₂-, J = 6,9 Hz), 4,03 (dd, 2H, OCH₂CH₂CH₂CH₂-, J = 5,6, 6,0 Hz), 5,25 (s, 2H, CO₂CH₂), 6,89 (d, 2H, H3 et H5, J = 8,9 Hz), 7,10 (dd, 1H, H5’, J = 7,5, 7,9 Hz), 7,39 (d, 1H, H6’, J = 7,9 Hz), 7,65 (d, 1H, H4’, J = 7,9 Hz), 7,78 (s, 1H, H2’), 7,99 (d, 2H, H2 et H6, J = 8,9 Hz). RMN ¹³C (CDCl3) :

21,7 (CH2), 28,2 (3CH3), 28,6 (CH2), 35,2 (CH2), 65,4 (CH2), 67,8 (CH2), 80,3 ©, 94,5 ©, 114,2 (2CH), 122,1 ©, 127,4 (CH), 130,4 (CH), 131,9 (2CH), 137,0 (CH), 137,3 (CH), 138,7 ©, 163,1 ©, 166,1 (CO), 172,8 (CO). IR (NaCl) cm^-1 :  = 1718 (CO), 1254 (C-O-C), 1154 (C-O-C). SM (IS) : m/z

= 511 [M + 1].

Composé 3 : 480 mg (0,94 mmol) du composé 2 sont dissous, sous atmosphère inerte, dans 10 ml d’une solution à 33 % d’acide trifluoroacétique dans le CH2Cl2. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Après évaporation du solvant, le résidu est repris avec du CH₂Cl₂, lavé avec de l’eau et une solution à 10 % d’hydroxyde de sodium (pH légèrement basique). La phase aqueuse est alors neutralisée avec une solution à 10 % d’ HCl et extraite avec du CH₂Cl₂. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée puis évaporée à sec pour conduire à 420 mg du dérivé 3 sous la forme d’un solide blanc (98 %).

F = 95-96 °C. RMN ¹H (DMSO-d6) : 1,65-1,72 (m, 4H, OCH2CH2CH2CH2CO2H), 2,28 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂CH₂CO₂H), 4,05 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂CH₂CO₂H), 5,27 (s, 2H, CO₂CH₂), 7,03 (d, 2H, H3 et H5, J = 8,8 Hz), 7,20 (t, 1H, H5’, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 1H, H6’, J = 7,8 Hz), 7,71 (d, 1H, H4’, J = 7,8 Hz), 7,82 (s, 1H, H2’), 7,92 (d, 2H, H2 et H6, J = 8,8 Hz). RMN ¹³C (DMSO-d6) :  21,1 (CH2), 27,9 (CH₂), 33,3 (CH₂), 64,8 (CH₂), 67,6 (CH₂), 94,8 ©, 114,5 (2CH), 121,4 ©, 127,3 (CH), 130,7 (CH), 131,4 (2CH), 136,4 (CH), 136,7 (CH), 139,0 ©, 162,7 ©, 165,1 (CO), 174,4 (CO). IR (KBr) cm^-1 :  = 1713 (CO), 1254 (C-O-C), 1168 (C-O-C). SM (IS) : m/z = 455 [M+1].

Protocole général de clivage et d’extraction des produits issus de la résine aminométhylée : 200 mg (0,12 mmol) de la résine 7 sont mis en suspension dans 3 ml de dioxane puis 0,96 mmol de méthanolate de sodium, dilué dans 1 ml de méthanol, sont additionnés. La réaction est agitée pendant 24 heures à température ambiante puis la solution de clivage est récupérée, à l’aide d’une seringue.

Sont alors ajoutées les solutions suivantes de lavage de la résine 7 : 3 ml de dichlorométhane, 3 ml d’une solution tampon à pH = 7 et 3 ml d’éthanol. Après filtration sur verre fritté le mélange est évaporé à sec. Le résidu est repris avec du dichlorométhane et lavé trois fois avec de l’eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec.

Protocole de la réaction de couplage de Stille : Sous atmosphère inerte, à 200 mg (0,12 mmol) de la résine 4 en suspension dans 4 ml de dioxane sont additionnés 65 mg (0,18 mmol) de tributyl(1- éthoxyvinyl)étain et 8 mg (0,033 mmol) de triphénylarsine. Après dégazage du mélange sous argon pendant 20 minutes, 10,3 mg (0,012 mmol) de tris(dibenzylidène acétone)dipalladium (0) sont additionnés. La réaction est agitée 24 heures à 50 °C, la résine est lavée selon le protocole général puis séchée. Le double couplage consiste à répéter ce procédé une deuxième fois.

Protocole de la réaction de bromation : Sous atmosphère inerte, 200 mg (0,12 mmol) de la résine 5 en suspension dans 3 ml d’un mélange tétrahydrofurane/eau (4:1) sont traités par 61,6 mg (0,35 mmol) de N-bromosuccinimide. Après 2 heures d’agitation à température ambiante, la résine est lavée selon le protocole général puis séchée.

[3-(2-Méthyl-thiazol-4-yl)-phényl]-méthanol (8): Le composé 8 est préparé à partir de la résine 6 en suspension dans l’éthanol et en présence du thioacétamide pendant 15 heures à 50 °C. Le produit souhaité est clivé de la résine, extrait puis lavé selon le protocole général, conduisant au composé 8 sous la forme d’une huile brune (conversion 100 %, rendement = 78 %).

RMN ¹H (DMSO-d₆) : 2,71 (s, 3H, CH3), 4,54 (d, 2H, CH₂OH, J = 5,6 Hz) 5,24 (t, 1H, CH₂OH, J=5,6 Hz), 7,26 (d, 1H, H6, J = 7,5 Hz), 7,37 (t, 1H, H5, J = 7,5 Hz), 7,79 (d, 1H, H4, J = 7,5 Hz), 7,89 (s, 1H, H5’), 7,91 (sl, 1H, H2, 7,91 Hz). RMN ¹³C (DMSO-d6) : 18,9 (CH3), 62,9 (CH2), 113,6 (CH), 124,1 (CH), 124,3 (CH), 125,9 (CH), 128,5 (CH), 134,0 (C), 143,1 (C), 154,0 (C), 165,4 (C).

IR(NaCl) cm^-1 :  = 3406 (OH). SM (IS) : m/z = 206 [M+1].

[3-(2-Phényl-thiazol-4-yl)-phényl]-méthanol (9) : Le composé 9 est préparé à partir de la résine 6 et du thiobenzamide selon le protocole expérimental décrit pour le produit 8. Le dérivé 9 est obtenu sous la forme d’une gomme jaune (conversion 100 %, rendement 76%).

RMN ¹H (CDCl3) : 4,77 (s, 2H, CH2OH), 7,33-7,48 (m, 6H), 7,91 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,01-8,06 (m, 3H). RMN ¹³C (CDCl3) : 65,5 (CH2), 113,0 (CH), 125,2 (CH), 125,9 (CH), 126,8 (2CH), 126,9 (CH), 129,0 (2CH), 129,1 (CH), 130,2 (CH), 133,8 (C), 134,9 (C), 141,6 (C), 156,2 (C), 168,1 (C).

IR(NaCl) cm^-1 :  = 3381 (OH). SM (IS) : m/z = 268 [M+1].

[3-(2-Phénylamino-thiazol-4-yl)-phényl]-méthanol 10 : Le composé 10 est préparé à partir de la résine 6 et du thiobenzamide selon le protocole expérimental décrit pour le produit 8. Le dérivé 10 est obtenu sous la forme d’une huile jaune (conversion 100 %, rendement 83 %).

F = 138-140 °C. RMN ¹H (CDCl₃) : 4,68 (s, 2H, CH₂OH), 6,80 (s, 1H, H_5’), 7,05 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 7H, 6H_Ar, NH), 7,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,81 (s, 1H, H₂). RMN ¹³C (CDCl₃) : 65,5 (CH2), 118,4 (2CH), 123,3 (CH), 124,8 (CH), 125,5 (CH), 126,6 (CH), 126,7 (CH), 129,1 (CH), 129,7 (2CH), 131,7 (C), 137,5 (C), 140,4 (C), 141,5 (C), 171,3 (C). IR (KBr) cm^-1 :  = 3444 (OH), 3224 (NH), 2950 (CH). SM (IS) : m/z = 283 [M+1]

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