F. Langner-Viviani S. Chappuis
M. M. Bergmann C. Ribi
Anaphylaxis to blue dyes
In medicine, vital blue dyes are mainly used for the evaluation of sentinel lymph nodes in oncologic surgery. Perioperative anaphylaxis to blue dyes is a rare but significant compli- cation. Allergic reactions to blue dyes are supposedly IgE-mediated and mainly caused by triarylmethanes (patent blue and isosulfane blue) and less frequently by methylene blue.
These substances usually do not feature on the anesthesia record and should not be omitted from the list of suspects having caused the perioperative reaction, in the same manner as latex and chlorhexidine. The diagnosis of hypersensitivity to vital blue dyes can be es- tablished by skin test. We illustrate this topic with three clinical cases.
Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 876-80
Les colorants bleus utilisés en médecine trouvent leur applica
tion principale dans le repérage des ganglions sentinelles en chi
rurgie oncologique. Les réactions anaphylactiques, suspectées d’être médiées par des anticorps IgE, sont une complication rare mais non négligeable de ces colorants. Les substances principa
lement impliquées dans les réactions allergiques péri opératoires sont les triarylméthanes (bleu patenté, bleu isosulfan) et dans une moindre mesure le bleu de méthylène. Ces substances ne sont habituellement pas notées sur le protocole d’anesthésie et ne doivent pas être omises de la liste de suspects ayant occa
sionnés une réaction, de la même manière que le latex et la chlo
rhexidine. Un bilan allergologique à distance avec tests cutanés peut permettre de poser le diagnostic. Dans cet article, nous illustrerons cette problématique par trois vignettes cliniques.
Anaphylaxie aux colorants bleus
le point sur…
introduction
Cet article s’intéresse aux réactions allergiques induites par les
«bleus», colorants utilisés dans de multiples domaines, mais notamment en médecine. Bien que ces colorants ne représen tent pas une des causes les plus fréquentes de réactions anaphylactiques périopératoires, il convient d’y penser et de les inclure dans le diagnostic différentiel comme agents causals potentiels de telles réactions. Nous allons illustrer cette allergie par trois cas inves- tigués récemment à nos consultations, suivis d’une brève revue de la littérature.
vignettes cliniques
Cas N° 1
Il s’agit d’une patiente de 46 ans, en bonne santé habituelle, opérée en été 2013 d’un carcinome canalaire invasif du sein. Environ une heure après l’induc- tion anesthésique par le propofol, le rocuronium et le sufentanil, elle dévelop pe une hypotension sévère (chute de la tension artérielle de 108/56 à 60/30 mmHg), associée à une désaturation, nécessitant la mise en place d’un soutien hémo- dynamique transitoire par amines. La patiente bénéficie d’un traitement de clémastine 2 mg et méthylprednisonlone 125 mg IV, qui permettent une rapide stabilisation des valeurs tensionnelles.
Les symptômes étaient apparus environ quinze minutes après l’injection de bleu patenté (colorant bleu utilisé pour le repérage du ganglion lymphatique sentinelle). La patiente avait également reçu en début de l’intervention une antibiothérapie prophylactique de céfazoline. La tryptase sérique, dosée au moment de la réaction, était augmentée (14,5 mg/l ; norme l 11 mg/l) et témoi- gnait d’une dégranulation des mastocytes. La patiente n’était pas connue pour des allergies médicamenteuses.
Cas N° 2
Cette patiente de 39 ans est opérée en février 2013 d’un carcinome canalaire invasif du sein sous anesthésie générale. Elle développe lors de cette inter-
ils sont principalement administrés pour le repérage de ganglions sentinelles lors de chirurgie oncologique, en parti- culier dans le cadre de cancers mammaires, utérins, vulvaires et cutanés (mélanomes), mais aussi de cancers pulmonai res, ORL ou thyroïdiens.1 Plus récemment, le bleu patenté a été également utilisé dans le repérage lors de laminectomie ou de microdiscectomie.2
En dehors du contexte médical, nous sommes exposés au bleu patenté sous la forme du composant E131, admis comme colorant alimentaire. Il est estimé que les enfants en bas âge sont exposés en moyenne à 1 à 4,5 mg d’E131 par kg de poids corporel par jour, tandis que des adultes con- sommeraient en moyenne 0,3 à 1,4 mg/kg de poids corporel par jour. La dose journalière admissible (DJA) est actuelle- ment fixée à 5 mg par kg du poids corporel. Les aliments les plus concernés sont les produits laitiers fermentés aro- matisés, les crèmes, les glaces, les produits de boulangerie fine, les sodas, mais également différents types de poissons transformés, des soupes, sauces et spiritueux.3 Ces colo- rants sont également retrouvés dans l’industrie du textile ou les produits de nettoyage.
La structure chimique du bleu patenté est celle d’un triarylméthane (figure 1) qui existe sous deux formes ; soit comme sel de sodium (bleu patenté VF, acide blue 1), soit de calcium (bleu patenté V, Blue violet, food blue 5, acide blue 2, disulfine blue, E131). La structure du bleu isosulfan, aussi un triarylméthane, est similaire à celle du bleu patenté, à l’ex- ception de l’absence d’un groupe hydroxyle. La pharmaco- cinétique du bleu patenté V après administration orale montre une absorption intestinale basse et une biodis- ponibilité systémique limitée. Il ne semble pas être méta- bolisé par les enzymes hépatiques microsomiales humai- nes.3 Par contre, une étude récente a pu démontrer une absorption significative du bleu patenté lors de son appli- cation transdermique sur la peau rasée en utilisant des oreilles de cochons comme modèle, tandis que l’absorption était non significative, si le bleu patenté était appliqué sur la peau saine.4 La même étude indique que le bleu patenté a le potentiel d’entrer dans la circulation sanguine par la salive en passant par le dos de la langue.
Un autre bleu utilisé en médecine est le bleu de méthy- lène, qui est moins coûteux que les colorants triarylmé- thanes. Sa structure moléculaire n’est pas apparentée aux colorants triarylméthanes.
vention une éruption urticarienne, un bronchospasme et un choc vasoplégique, laissant suspecter une anaphy- laxie périopératoire. A l’induction, la patiente avait reçu du propofol, du fentanyl et du rocuronium. De plus, du bleu patenté avait été injecté au début de l’intervention afin de localiser le ganglion sentinelle. Un bloc para-ver- tébral par clonidine et ropivacaïne avait également été réalisé. La tryptase sérique n’a pas été dosée.
Cas N° 3
Une patiente de 53 ans, sans antécédent d’allergie mé- dicamenteuse, présente une réaction anaphylactique périopératoire de stade IV selon Müller dans le cadre d’une vulvectomie radicale avec recherche du ganglion sentinelle pour un carcinome de la vulve. Onze ans au- paravant, sous anesthésie générale, une ovariectomie gauche s’était déroulée sans complication. Cette fois-ci, en plus d’un bronchospasme et d’une hypotension, la pa tiente développe une urticaire singulière, que nos collègues anesthésistes décrivent comme bleutée. Ces manifestations débutent dix minutes après l’induction de l’anesthésie (par le disoprivan, le sufentanil et le rocuronium) et l’administration de céfazoline, soit trois minutes après l’injection du bleu patenté. L’évolution est lentement favorable suite à l’administration d’adréna- line IV, d’un antihistaminique, de corticostéroïdes intra- veineux et d’un remplissage veineux. La tryptase séri- que prélevée une heure après la réaction était fortement augmentée à 66 mg/l.
Le bilan cutané a permis de poser le diagnostic d’une hypersensibilité au bleu patenté dans les trois cas, tandis qu’une hypersensibilité aux autres médicaments adminis- trés a pu être écartée par des tests cutanés.
utilisationdesdifférentstypes debleus A l’image de ces trois vignettes cliniques, un des colo- rants utilisés fréquemment en médecine est le bleu patenté. Ce dernier est principalement utilisé en Europe alors que le bleu isosulfan est plus courant aux Etats-Unis. Historique- ment, ces colorants servaient au repérage des vaisseaux lymphatiques en vue d’une lymphangiographie. Aujourd’hui,
Figure 1. Structure chimique des colorants bleus Bleu patenté
H3C
CH3
CH3
CH3 CH3
CH3 CIS CH3
CH3
CH3 O3rS
SO3Na
H3C
OH O
O
O
O O
O S
S H3C
H3C
Carr Nr
N
Nr
N
N
S r
N
Bleu isosulfan Bleu de méthylène
N
physiopathologie
Le mécanisme d’hypersensibilité suspecté dans ces ré- actions allergiques aux bleus est celui d’une réaction mé- diée par anticorps IgE (hypersensibilité de type 1 selon Gell et Coombs). Cette hypothèse est soutenue par plusieurs observations : Wöhrl et coll., ont réussi à mettre en évi- dence des IgE spécifiques dirigées contre le bleu patenté et le bleu isosulfan par ELISA chez une patiente ayant pré- senté une réaction allergique lors d’un repérage de ganglions sentinelles.5 Une augmentation de la tryptase est égale- ment fréquente lors de ces réactions, ce qui témoigne d’une dégranulation mastocytaire compatible avec une réaction médiée par les IgE. Une activation mastocytaire par un autre mécanisme n’est cependant pas exclue. La tryptase sérique était élevée dans les deux cas présentés ci-dessus lors- qu’elle avait été dosée. Dans une autre série de 26 patients avec réaction aux bleus, quatorze avaient une tryptase aug- mentée.6 Finalement, les tests cutanés à ces colorants, réa- lisés à distance de la réaction, sont souvent positifs en lec- ture immédiate.
D’une manière intéressante, la plupart des cas de réac- tions allergiques aux bleus rapportés se sont présentés lors d’une première exposition à ces substances,7 laissant sus- pecter une sensibilisation préalable. Le mode de sensibi- lisation n’a pas pu être clarifié à ce jour, mais on suppose que l’exposition à ces colorants dans la vie quotidienne joue un rôle.5,8 Nous n’avons cependant pas trouvé de description de réactions allergiques suite à une exposition alimentaire au bleu patenté. La provocation au bleu par voie orale chez des patients avec réaction anaphylactique à ces colorants ne déclencherait pas de réaction (communi- cation personnelle, Dr L. Heise Garvey). Ceci suggère que l’administration parentérale est nécessaire au déclenche- ment d’une réaction anaphylactique, tandis qu’une admi- nistration orale ou transcutanée pourrait aboutir à la sensi- bilisation préalable.
Vu le poids moléculaire relativement bas du bleu iso- sulfan et du bleu patenté, on suppose que ces molécules fonctionnent comme haptène, et qu’elles nécessitent donc une liaison à une protéine sérique pour acquérir leur pro- priété allergénique. Dans le cas des bleus, ces protéines n’ont pas encore été identifiées.9
En raison des similarités moléculaires entre le bleu iso- sulfan et le bleu patenté, on peut s’attendre à un risque de réaction allergique croisée entre ces deux colorants.8,9 Ceci a été démontré in vitro par des tests ELISA.5 Les réactions croisées sont moins probables entre les colorants triaryl- méthanes et le bleu de méthylène en raison de leur struc- ture plus éloignée, avec toutefois de rares cas décrits.1
aspectsépidémiologiques
Les premières descriptions de réactions allergiques à ces colorants datent des années soixantes. L’incidence des ré- actions allergiques aux bleus varie selon les études. Selon les données collectées dans le cadre d’une étude multicen- trique et randomisée (ALMANEC) et d’un cours de biopsie ganglionnaire (NEW START) au Royaume-Uni, 72 des 7917 (0,9%) patients ont développé des réactions allergiques au bleu patenté V, dont 23 (0,3%) avec des réactions peu sé-
vères (urticaire, prurit, rash) et 5 (0,06%) avec des réactions sévères (l’hypotension nécessitant un traitement vasopres- seur).10 D’autres avancent une incidence de réactions allergi- ques aux bleus de 0,24% dans un collectif de 416 patien ts11 et de 2,2% dans un autre collectif de 273 patients.12
présentation clinique
Comme mentionné précédemment, les réactions aller- giques aux bleus se déclarent dans la majorité des cas lors d’une première administration parentérale. L’absence d’ex- position médicale préalable aux bleus ne permet donc pas d’exclure le risque de réaction allergique.
Une particularité de la présentation clinique des réac- tions cutanées aux bleus est l’«urticaire bleutée», qui est due à une extravasation du colorant dans le cadre de la ré- action allergique.2
Une autre particularité lors de l’administration de colo- rants bleus est leur interférence avec la mesure de la satu- ration en oxygène par oxymétrie, suite au passage dans la circulation sanguine.13 Cette interférence peut être à l’ori- gine d’une «hypoxie factice».8,14 Pour cette raison, il est re- commandé de confirmer une désaturation à l’oxymètre par une gazométrie.
Par ailleurs, des réactions allergiques en deux temps sont décrites pour le bleu patenté.8,15 Cette présentation biphasique est attribuée à l’absorption lente de la molé- cule suite à son injection tissulaire et à la demie-vie du co- lorant de plusieurs heures. De ce fait, les réactions au bleu patenté nécessitent un traitement et une surveillance pro- longés.
Le bleu de méthylène diffère par plusieurs aspects des autres colorants utilisés en médecine. Son potentiel aller- gique semble moins important que celui des colorants tria- rylméthanes, avec néanmoins plusieurs cas d’anaphylaxie décrits dans la littérature.16,17 Il est par contre associé à des réactions cutanées locales, parfois sévères avec possi- bilité d’apparition de nécroses gangréneuses.18 La fréquen- ce des réactions cutanées localisées est chiffrée jusqu’à 21% dans une série,19 ce qui explique la controverse par rapport à l’utilisation de cette molécule dans la chirurgie oncologique.
diagnostic
De manière générale, l’évaluation allergologique d’une réaction périopératoire repose sur une documentation pré- cise des signes cliniques évocateurs d’une allergie et des mesures prises à leur encontre. Les manifestations princi- pales comprennent des signes cutanés (rash urticarien, an- giœdème, flush), respiratoires (bronchospasme, difficultés ventilatoires, désaturation) et hémodynamiques (hypoten- sion, tachycardie).
Il est également indispensable que les informations re- latives à l’administration de tous médicaments soient rigou- reusement indiquées sur la feuille d’anesthésie (dosage, moment et durée d’administration). Les colorants bleus administrés ne figurent pas sur la feuille d’anesthésie et doivent être inclus dans toute évaluation de réaction péri- opératoire survenant dans le cadre d’une recherche du
ganglion sentinelle. Il convient de ne pas non plus oublier d’autres allergènes tels que le latex, la chlorhexidine et les produits de contrastes radiologiques.
Il est utile de doser la tryptase dans les 30 minutes à trois heures du début des symptômes, afin de documenter une dégranulation mastocytaire et ainsi conforter la suspi- cion d’une réaction immuno-allergique (médiée par les IgE) ou non immunologique (dégranulation mastocytaire phar- maco-induite, (par exemple, comme lors d’exposition aux opiacés, aux curares, à la vancomycine). Une valeur basse ou normale de tryptase ne permet cependant pas d’ex- clure une dégranulation mastocytaire. Elle permettra néan- moins d’exclure raisonnablement (mais pas complètement) une mastocytose, maladie rare associée à un risque élevé de réactions périopératoires sévères. Le bilan allergolo- gique sera effectué de préférence un à trois mois après la réaction. Il s’appuiera sur la documentation de la réaction périopératoire et de l’intervention (protocole de l’anesthé- siste, protocole opératoire). Le spécialiste établira une liste des substances potentiellement impliquées et les triera par ordre de probabilité, en fonction du délai de leur adminis- tration par rapport au début des symptômes (imputabilité intrinsèque) et en fonction du risque d’induire une réac- tion d’hypersensibilité (imputabilité extrinsèque). L’allergo- logue pratiquera des tests cutanés aux substances incrimi-
nées, en incluant d’office le latex et la chlorhexidine. Il est également possible de doser les IgE-spécifiques pour le latex et la chlorhexidine, mais la sensibilité des tests cuta- nés est meilleure. Préalablement à la réalisation de ces tests, il faut s’assurer de l’absence de médicament pouvant limiter la réactivité de la peau, notamment les antihistaminiques, les antidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques.
Le bilan allergologique chez nos patients exposés au bleu patenté a été effectué selon l’algorithme proposé par Haque 20 (figure 2). Celui-ci propose, après une évaluation des données de l’anesthésie, une anamnèse complète au- près du patient et une appréciation de la possibilité d’une réaction allergique au bleu patenté quant à la temporalité et aux caractéristiques des symptômes allergiques. Simul- tanément, des tests cutanés en prick basés sur des dilu- tions de 1 : 10, puis de 1 : 1 en cas de négativité, seront ef- fectués, doublés finalement par des tests intradermiques à 1 : 100. Les tests effectués selon ce protocole ont permis de poser le diagnostic chez les patients 1 et 3 par prick-test et chez le patient 2 par injection intradermique (figure 3).
La spécificité de ces tests cutanés a été évaluée chez des individus sains : il a été démontré qu’une dilution à 1 : 100 n’était pas irritante.8 Malgré tout, la valeur prédictive posi- tive et négative de ces tests n’est pas établie. Il n’est pas possible de doser les IgE spécifiques à ces substances.
Dans tous les cas, des tests cutanés pour les autres médica- ments administrés lors de la procédure chirurgicale restent nécessaires.20 Les tests effectués pour ces autres substan- ces se sont révélés négatifs pour les cas présentés.
prévention
Il n’existe à ce jour pas de moyens pour déterminer le risque d’une réaction aux colorants vitaux bleus. Certains centres chirurgicaux ont tenté d’utiliser uniquement des isotopes pour le repérage des ganglions sentinelles au lieu d’une combinaison d’isotope et de bleu patenté.10 Néan- moins, dans environ 10% des cas, le ganglion sentinelle avait été repéré par le colorant bleu, alors qu’il n’avait pas été
Figure 3. Tests cutanés au bleu patenté (Dr J. Vionnet).
Figure 2. Prise en charge des cas suspects d’allergie aux bleus : algorithme diagnostique
(Adaptée de réf.20).
IDR : intradermoréaction
Diagnostic d’allergie au bleu patenté confirmé
Investigation d’éventuelles autres allergies médicamenteuses Cas suspect d’allergie
au bleu patenté
Non
Oui r
r
r S S S
Déroulement et caractéristiques de la réaction compatible avec
une possible réaction au bleu patenté Revoir le dossier d’anesthésie, les notes opératoires et le dossier
médical. Obtenir une anamnèse complète
Prick-test avec bleu patenté 1 : 10
Prick-test avec bleu patenté 1 : 1
IDR avec bleu patenté 1 : 100
marqué par l’isotope.21 Selon Raut et coll.,22 une prémédi- cation préopératoire par des médicaments antiallergiques ne permettrait pas de prévenir des réactions anaphylacti- ques sévères au bleu d’isosulfan, mais pourrait limiter leur sévérité.
conclusion
Lors de réactions périopératoires en chirurgie, il ne faut pas oublier l’implication potentielle des colorants vitaux bleus. Il convient de doser la tryptase sérique lors de toute réaction périopératoire, idéalement dans les 30 min à six heures. Il faut minutieusement documenter la réaction aller- gique, les substances possiblement incriminables et le rap- port temporel de leur administration avec l’apparition des symptômes. Si une réaction aux colorants vitaux est suspec- tée, il faut tenir compte de l’absorption et de la demi-vie prolongée de ces substances et prévoir une surveillance prolongée. Par la suite, il convient d’adresser les patients pour évaluation allergologique. Le bilan allergologique re- posera sur la documentation périopératoire, l’imputabilité des substances administrées, les taux de tryptase sérique et les tests cutanés.
Implications pratiques
Lors d’une réaction périopératoire, penser à la possibilité d’une anaphylaxie aux bleus vitaux et adresser le patient pour évaluation allergologique
La demi-vie et l’absorption prolongées de ces colorants im- pliquent une longue surveillance en raison de la possibilité de réaction biphasique
>
>
1 Keller B, Yawalkar N, Pichler C, Braathen LR, Hunger RE. Hypersensitivity reaction against patent blue during sentinel lymph node removal in three melanoma patients. Am J Surg 2007;193:122-4.
2 Tripathy S, Nair PV. Adverse drug reaction, patent blue V dye and anaesthesia. Indian J Anaesth 2012;56:
563-6.
3 Aguilar F, Crebelli R, Dusemund B, Galtier P. EFSA Panel on food additive and nutrient sour ces added to food : Scientific opinion on the reevaluation of patent Blue V (E 131) as a food additive. EFSA Journal 2013;
11:2818.
4 Lucova M, Hojerova J, Pazourekova S, Klimova Z.
Absorption of triphenylmethane dyes Brilliant Blue and Patent Blue through intact skin, shaven skin and lingual mucosa from daily life products. Food Chem Toxicol 2013;52:19-27.
5 Wohrl S, Focke M, Hinterhuber G, Stingl G, Binder M. Near-fatal anaphylaxis to patent blue V. Br J Der- matol 2004;150:1037-8.
6 Barthelmes L, Goyal A, Sudheer P, Mansel RE. In- vestigation of anaphylactic reaction after patent blue V dye injection. Breast 2010;19:516-20.
7 Manson AL, Juneja R, Self R, et al. Anaphylaxis to Patent Blue V : A case series. Asia Pac Allergy 2012;2:
86-9.
8 * Scherer K, Studer W, Figueiredo V, Bircher AJ.
Anaphylaxis to isosulfan blue and cross-reactivity to
patent blue V : Case report and review of the nomen- clature of vital blue dyes. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:497-500.
9 Johansson SG, Nopp A, Oman H, et al. Anaphylaxis to Patent Blue V. II. A unique IgE-mediated reaction.
Allergy 2010;65:124-9.
10 Barthelmes L, Goyal A, Newcombe RG, et al. Ad- verse reactions to patent blue V dye – The NEW START and ALMANAC experience. Eur J Surg Oncol 2010;36(4):399-403.
11 Mansouri R, Chicken DW, Keshtgar MR. Allergic reactions to patent blue dye. Surg Oncol 2006;15:58.
12 Kalimo K, Jansen CT, Kormano M. Sensitivity to patent Blue dye during skin-prick testing and lympho- graphy. A retrospective and prospective study. Radio- logy 1981;141:365-7.
13 Pinero A, Illana J, Garcia-Palenciano C, et al. Effect on oximetry of dyes used for sentinel lymph node biopsy.
Arch Surg 2004;139:1204-7.
14 Haque SH, Nossaman BD. Dyed but not dead.
Ochsner J 2012;12:135-40.
15 ** Mertes PM, Malinovsky JM, Mouton-Faivre C, et al. Anaphylaxis to dyes during the perioperative period : Reports of 14 clinical cases. J Allergy Clin Im- munol 2008;122:348-52.
16 Dewachter P, Mouton-Faivre C, Trechot P, Lleu JC, Mertes PM. Severe anaphylactic shock with methylene blue instillation. Anesth Analg 2005;101:149-50.
17 Ramin S, Azar FP, Malihe H. Methylene blue as the safest blue dye for sentinel node mapping : emphasis on anaphylaxis reaction. Acta Oncolog 2011;50:729-31.
18 Salhab M, Al Sarakbi W, Mokbel K. Skin and fat necrosis of the breast following methylene blue dye in- jection for sentinel node biopsy in a patient with breast cancer. Int Sem Surg Oncol 2005;2:26.
19 Stradling B, Aranha G, Gabram S. Adverse skin lesions after methylene blue injections for sentinel lymph node localization. Am J Surg 2002;184:350-2.
20 ** Haque RA, Wagner A, Whisken JA, Nasser SM, Ewan PW. Anaphylaxis to patent blue V : A case series and proposed diagnostic protocol. Allergy 2010;65:
396-400.
21 Goyal A, Newcombe RG, Chhabra A, Mansel RE, Group AT. Factors affecting failed localisation and false- negative rates of sentinel node biopsy in breast cancer – results of the ALMANAC validation phase. Breast Can- cer Res Treat 2006;99:203-8.
22 Raut CP, Hunt KK, Akins JS, et al. Incidence of ana- phylactoid reactions to isosulfan blue dye during breast carcinoma lymphatic mapping in patients treated with preoperative prophylaxis : Results of a surgical pros- pective clinical practice protocol. Cancer 2005;104:
692-9.
* à lire
** à lire absolument
Bibliographie
Drs Felicitas Langner-Viviani, Samuel Chappuis et Camillo Ribi
Service d’immunologie et d’allergie CHUV, 1011 Lausanne
[email protected] [email protected] [email protected] Dr Marcel M. Bergmann Unité d’allergologie pédiatrique
Département de l’enfant et de l’adolescent HUG, 1211 Genève 14
Adresses
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
