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Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine ; Dan M. Roden, M.D., Vanderbilt University School of Medicine ; F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba ; Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Harvard Medical School ; Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine ; Arthur M.F.Yee, M.D., Ph.D., F.A.C.R., Weil Medical College of Cornell University. SENIOR ASSOCIATE EDITORS : Donna Goodstein, Amy Faucard. ASSOCIATE EDITOR : Cynthia Macapagal Covey. EDITORIAL FELLOW : Esperance A.K.Schaefer, M.D., M.P.H., Harvard Medical School. MANAGING EDITOR : Susie Wong. ASSISTANT MANAGING EDITOR : Liz Donohue.
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TRADUCTION ET ADAPTATION DE L’ÉDITION FRANÇAISE : Dr Pierre-Alain Plan, Grandson.
Egalement dans ce numéro :
Formulations d’opioïdes dotés de propriétés dissuasives d’abus ... p. 107
Médicaments pour traiter le trouble de consommation d’opioïdes
Le trouble de consommation d’opioïdes et une maladie chronique et récidivante possédant des composantes à la fois physique et psychia- trique. Il est associé à une précarité économique, un isolement social, des incarcérations, des taux augmentés d’infections transmises par le sang comme le VIH et les hépatites virales, des grossesses difficiles et une mortalité augmentée. Selon les CDC, en 2015 aux Etats-Unis, il y a eu 33 091 décès liés à des surdoses d’opioïdes, soit davantage que les années précédentes.1 Plusieurs directives pour la prise en charge du trouble de consommation d’opioïdes ont été publiées récemment.2-5
Traitement d’entretien
MÉTHADONE – La méthadone (Méthadone AP-HP – F ; Ketalgine et autres – CH ; Mephenon – B) a été le premier traitement efficace de la dépendance aux opioïdes ; c’est un agoniste synthétique du récepteur opioïde mu avec un début d’action lent et une demi-vie d’élimination variable. A hautes doses, la méthadone induit une tolérance croisée avec les autres agonistes des récepteurs opioïdes. Cependant, les pa- tients tolérants aux autres agonistes des récepteurs opioïdes peuvent présenter une tolérance croisée incomplète à la méthadone.6 Disponibilité – Aux Etats-Unis, la méthadone fait partie de l’an- nexe II des substances contrôlées (potentiel d’abus maximal ; utilisa- tion médicale reconnue). Le traitement d’entretien avec la méthadone y est seulement disponible dans le cadre d’un programme de traite- ment opioïde sous contrôle gouvernemental qui permet l’administra- tion du médicament sous supervision. La méthadone est disponible sous forme de comprimés oraux, de comprimés pour suspension orale, de solution orale et de concentré oral. Pour réduire le risque de détournement du traitement, le programme thérapeutique n’utilise généralement pas les comprimés.7
Efficacité – La thérapie d’entretien avec la méthadone peut amé- liorer la rétention en traitement, la productivité et l’engagement social ; elle peut aussi diminuer le taux de criminalité, l’utilisation d’héroïne, les comportements risqués liés aux injections, le taux de mortalité et la propagation des maladies transmises par le sang
comme l’hépatite C et le VIH.8-11 L’utilisation de doses plus élevées (≥ 100 mg/jour) de méthadone chez les patients présentant un trouble de consommation d’opioïdes et une infection par le VIH a été associée à une meilleure observance du traitement antirétro- viral, à une charge virale plus basse et à une numération plus élevée de lymphocytes CD4.12
Sécurité d’emploi – Le risque de mortalité associée à l’usage de la méthadone est le plus élevé pendant la première semaine suivant le début ou la fin du traitement.13 Le médicament s’accumule pendant la phase d’induction ; 4-7 jours sont nécessaires pour obtenir une dose stable. En cas de surdosage, ou si la dose est augmentée trop rapidement pendant le traitement initial, la méthadone peut provo- quer une sédation et une dépression respiratoire. L’effet dépresseur sur la respiration de la méthadone atteint son maximum plus tard et persiste plus longtemps que celui de la buprénorphine et des autres
Vol. 39 No 14 (ML USA No 1522) 30 juin 2017
Tableaux dans ce numéro :
Quelques médicaments pour le traitement d’entretien du trouble de consommation d’opioïdes ... p. 104 Recommandations pour passer d’un traitement du trouble de consommation d’opioïdes à un autre ... p. 105 Quelques formulations de naloxone ... p. 106 Quelques formulations d’opioïdes dotés de propriétés dissuasives d’abus ... p. 108
Recommandations pour le traitement du trouble de consommation d’opioïdes
• Le traitement d’entretien pharmacologique est plus efficace que le trai- tement des symptômes de sevrage seul.
• Le traitement d’entretien avec la méthadone a montré qu’il réduisait la mortalité, mais les effets indésirables du médicament et les interactions médicamenteuses potentielles posent problème. La méthadone doit être utilisée chez les patients qui n’ont pas accès à la buprénorphine, ceux dont la maladie ne répond pas à la buprénorphine ainsi que chez les personnes qui bénéficieraient d’une administration quotidienne sous supervision.
• La buprénorphine, avec ou sans naloxone, est le traitement d’entretien préféré pour la plupart des patients. Elle est plus sûre que la métha- done, peut être prescrite en ambulatoire et semble avoir une efficacité similaire aux doses les plus élevées.
• La naltrexone à libération prolongée est une autre possibilité pour les patients très motivés qui n’ont pas accès à la buprénorphine ni à la méthadone ou qui ne souhaitent pas prendre un opioïde, ainsi que pour ceux qui abusent aussi de l’alcool. La naltrexone n’a pas montré qu’elle abaissait la mortalité.
• Chez les femmes enceintes ou qui allaitent, un traitement d’entretien avec la méthadone ou la buprénorphine (sans naloxone) est recommandé.
• La naloxone est le médicament de choix pour le traitement d’urgence d’une surdose d’opioïde. Les nouvelles lois ont élargi sa disponibilité aux proches et aux amis des utilisateurs d’opioïdes, ainsi qu’aux inter- venants de première ligne.
agonistes des récepteurs opioïdes ; il persiste également plus long- temps que l’effet analgésique du médicament.
La méthadone peut allonger l’intervalle QT et provoquer des aryth- mies cardiaques telles que des torsades de pointes, en particulier chez les patients qui reçoivent d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT14 ainsi que chez ceux avec un syndrome congénital du QT long ou des antécédents d’allongement de l’intervalle QT.15 Interactions médicamenteuses – La méthadone est un substrat des CYP3A4 et 2B6 ; les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent aug- menter les concentrations sériques de la méthadone, et les inducteurs peuvent les réduire.16 L’utilisation concomitante de méthadone et d’autres médicaments allongeant l’intervalle QT doit si possible être évitée.14 Comme avec tous les opioïdes, l’utilisation concomitante de méthadone et d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), d’inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradré- naline (IRSN), d’antidépresseurs tricycliques ou d’autres médicaments sérotoninergiques peut induire un syndrome sérotoninergique. L’utili- sation concomitante de méthadone et de benzodiazépines ou d’autres médicaments sédatifs peut avoir des effets additifs sur le SNC.
Posologie et administration – En raison de la longue demi-vie de la méthadone, la dose doit être augmentée lentement au début du traitement. La loi fédérale américaine interdit l’administration d’une dose initiale de méthadone >30 mg ou d’une première dose quoti- dienne > 40 mg.17 Pour la plupart des patients, une dose d’entretien de 60-120 mg/jour peut supprimer les envies irrépressibles (craving) et bloquer les effets euphorisants des autres agonistes des récep- teurs opioïdes.18
BUPRÉNORPHINE – La buprénorphine et un agoniste partiel du récepteur opioïde mu et un antagoniste du récepteur opioïde kappa.
Elle est disponible seule ou en combinaison avec la naloxone, un antagoniste des récepteurs opioïdes.19-22 Prise oralement, la na- loxone est peu absorbée et n’a généralement pas d’effets cliniques ; sa combinaison avec la buprénorphine dans les formulations sublin- guales ou buccales vise à empêcher l’abus par voie intraveineuse ou intranasale.
Disponibilité – Aux Etats-Unis, la buprénorphine fait partie de l’an- nexe III des substances contrôlées (moins grand potentiel d’abus que les substances de l’annexe II ; utilisation médicale reconnue). Les prescripteurs qui ont suivi une formation et obtenu un numéro spé- cial de la part de la DEA (Drug Enforcement Agency) peuvent traiter ambulatoirement avec la buprénorphine un nombre limité de patients atteints du trouble de consommation d’opioïdes ; les lois en vigueur relatives à la prescription de la buprénorphine sont accessibles sur le site de l’administration des services de toxicomanie et de santé men- tale (Substance Abuse and Mental Health Services Administration).23 Efficacité – La buprénorphine améliore de manière significative la rétention en traitement et diminue la consommation illicite d’opioïdes en comparaison d’un placebo.24 Elle semble au moins aussi efficace que la méthadone pour réduire la mortalité.13 Il a été démontré qu’un traitement d’entretien de buprénorphine/naloxone au cabinet améliorait le taux d’abstinence, la stabilité profession- nelle et les issues psychosociales.25
Sécurité d’emploi – Même sans la naloxone, la buprénorphine est plus sûre que la méthadone parce que son effet dépresseur sur la respiration est plafonné. En tant qu’agoniste partiel, elle possède également un potentiel d’abus plus faible que la méthadone ; la pré- sence de naloxone peut réduire encore plus le potentiel d’abus des produits à base de buprénorphine.
Dans une étude rétrospective portant sur environ 5 millions d’effets indésirables des médicaments rapportés à la FDA des Etats-Unis sur 42 ans, les événements liés à la méthadone, mais pas à la bupré- norphine, étaient associés de manière disproportionnée à des allon- gements de l’intervalle QT, des arythmies ventriculaires ou des arrêts cardiaques.26
Dans une étude rétrospective menée au Royaume-Uni portant sur environ 20 millions d’ordonnances de méthadone ou de buprénor- phine sur une période de 6 ans, les ordonnances de méthadone étaient associées à environ 6,3 fois plus de décès ultérieurs par surdose que les ordonnances de buprénorphine avec ou sans naloxone.27
Quelques médicaments pour le traitement d’entretien du trouble de consommation d’opioïdes
Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie habituelle
adulte France
€
Coût 1 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Buprénorphine
Subutex et autres – F, CH, B Comprimés sublinguaux à 0,4 mg, 2 mg et 8 mg 16 mg 1 ×/jour 407.32 809.05 (735.49) 597.09 Probuphine – USA ; non commercialisé
dans cette forme galénique – F, CH, B Implants sous-cutanés à 74,2 mg 4 implants pour 6 mois2 – – – Transtec – CH, B ; non commercialisé
dans cette forme galénique – F Systèmes transdermiques matriciels à 35 µg/h,
52,5 µg/h et 70 µg/h 1 dispositif 2 ×/semaine – 540.90
(491.74) 429.93 Buprénorphine/naloxone
Bunavail – USA ; non commercialisé
dans cette forme galénique – F, CH, B Films buccaux à 2,1/0,3 mg, 4,2/0,7 mg et
6,3/1 mg 8,4/1,4 mg 1 ×/jour – – –
Suboxone – F, B ; non commercialisé
dans cette association – CH Comprimés sublinguaux à 2/0,5 mg et 8/2 mg 16/4 mg 1 ×/jour 821.57 – 840.00 Zubsolv – USA ; non commercialisé
dans cette forme galénique – F, CH, B Comprimés sublinguaux à 1,4/0,36 mg et 5,7/1,4 mg 11,4/2,8 g 1 ×/jour – – – Méthadone
Méthadone AP-HP – F ; Ketalgine
et autres – CH ; Mephenon – B Gélules (F) ou comprimés (CH) à à 1, 5, 10, 20 et 40 mg
F : sirop à 5 mg/3,75 ml, 10 mg/7,5 ml,
20 mg/15 ml, 40 mg/15 ml et 60 mg/15 ml en réci- pients unidoses3
CH : solution buvable à 1, 2, 5 et 10 mg/ml3 B : comprimés à 5 mg
80-120mg 1 ×/jour4 348.69 ND 1’124.74
Naltrexone
Revia et autres – F ; Naltrexin – CH ;
Nalorex et autre – B Comprimés pelliculés sécable à 50 mg 50 mg 1 ×/jour 211.19 678.20
(616.56) 452.38 Forme à libération prolongée
Vivitrol – USA ; non commercialisé dans cette forme galénique – F, CH, B
Suspension de microsphère à libération prolongée pour injections à 380 mg/4 ml en flacons conte- nant la substance sèche et le solvant.
380 mg IM toutes les
4 semaines ou 1 ×/mois – – –
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone. ND = Non disponible. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.
1. Prix pour un traitement de 6 mois à la posologie d’entretien la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.
2. Les implants sous-cutanés sont approuvés pour le traitement de 6 ou 12 mois chez les patients avec un trouble de consommation d’opioïdes chez qui une stabilité clinique prolongée a été obtenue et maintenue avec des posologies transmuqueuses de buprénorphine ≤8 mg/jour. Ils ne sont pas approuvés pour le traitement initial ou pour plus de 12 mois d’utilisation. Les taux de buprénorphine après la mise en place de 4 implants de Probuphine sont comparables à ceux obtenus avec 8 mg/jour de buprénorphine sublinguale.
3. Pour diminuer le risque de détournement du médicament, la forme liquide diluée dans de l’eau colorée ou du jus de fruit est généralement utilisée dans les programmes de sevrage.
4. Certains métaboliseurs rapides peuvent nécessiter des doses plus fréquentes.
L’insuffisance hépatique diminue la clairance de la naloxone de ma- nière plus importante que celle de la buprénorphine. L’utilisation de combinaisons à doses fixes de buprénorphine/naloxone chez les pa- tients avec une insuffisance hépatique sévère peut induire des symptômes de sevrage au début du traitement et peut diminuer l’ef- ficacité du traitement d’entretien de buprénorphine.
Les implants sous-cutanés de buprénorphine (Probuphine – USA ; non commercialisé – F, CH, B), comme les autres implants à élution de médicaments, peuvent provoquer des effets indésirables tels que douleurs, prurit et érythème au point d’insertion, et leur mise en place ainsi que leur retrait ont été associés à des lésions nerveuses ainsi qu’à des migrations et extrusions d’implants. Les soignants doivent suivre une formation personnelle et être certifiés dans le cadre d’un programme REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) avant de pouvoir prescrire, insérer ou retirer des implants de buprénorphine.22 Interactions médicamenteuses – La buprénorphine est principa- lement métabolisée par le CYP3A4 ; l’utilisation concomitante avec un inducteur du CYP3A4 peut diminuer les concentrations sériques de buprénorphine et l’utilisation d’un inhibiteur du 3A4 peut les aug- menter.16 Comme avec la méthadone ou n’importe quel autre opioïde, l’utilisation de buprénorphine avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recap- ture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des antidépres- seurs tricycliques ou d’autres médicaments sérotoninergiques, peut provoquer un syndrome sérotoninergiques, et la prise de benzodia- zépines ou d’autres médicaments sédatifs avec la buprénorphine peut avoir des effets additifs.
La buprénorphine peut interférer avec l’efficacité analgésique des agonistes complets des récepteurs opioïdes. Elle doit généralement être arrêtée 24-36 heures avant une intervention chirurgicale non urgente (sauf pour les césariennes, car l’interruption de la buprénor- phine peut provoquer un syndrome de sevrage fœtal).
Posologie et administration – La buprénorphine possède une plus forte affinité pour les récepteurs opioïdes que les agonistes complets comme l’héroïne, et elle peut les déloger, provoquant ainsi un syn- drome de sevrage. Le risque de sevrage peut être réduit en ne com- mençant pas le traitement tant que le patient ne présente pas des symptômes de sevrage légers à modérés (score de ~11-12 à l’échelle Clinical Opiate Withdrawal)28 et en utilisant une faible dose initiale de buprénorphine (2-4 mg de Suboxone [F, B ; non commercialisé – CH]
ou l’équivalent). La dose quotidienne doit être progressivement aug- mentée, habituellement jusqu’à au moins 8 mg ; la plupart des pa- tients peuvent facilement atteindre leur dose cible en 2 ou 3 jours.
Des doses plus élevées (12-16 mg/jour) peuvent être envisagées si le mauvais usage ou l’abus d’opioïdes persiste. Les données suppor- tant une meilleure efficacité avec des doses entre 16 mg/jour et la dose maximale recommandée de 24 mg/jour sont limitées.
NALTREXONE – La naltrexone, un antagoniste du récepteur opioïde mu, est disponible sous forme de comprimés oraux à administration uniquotidienne (Revia et autres – F ; Naltrexin – CH ; Nalorex et autre – B) et de suspension de microsphères à libération prolongée (Vivitrol – USA ; non commercialisé dans cette forme galénique – F, CH, B) s’administrant en injections intramusculaires (IM) une fois par mois. Elle n’induit pas de dépendance et il est difficile d’en faire un usage abusif ; aucune tolérance à ses effets ne se manifeste lors d’une utilisation à long terme. Les formes orales et IM à libération prolongée de naltrexone sont toutes deux homologuées pour le trai- tement du trouble de consommation d’alcool.29
Disponibilité – La naltrexone n’est pas une substance contrôlée et sa prescription n’est soumise à aucune restriction particulière.
Efficacité – L’observance et les résultats du traitement de nal- trexone ont été meilleurs avec la formulation IM à libération pro- longée en comparaison de la forme orale ; toutefois aucune des deux formulations n’a démontré de manière convaincante un bénéfice sur la mortalité. Dans une étude randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo de 24 semaines portant sur 250 patients dé- pendants des opioïdes, l’ajout de la naltrexone injectable aux conseils dispensés toutes les deux semaines a significativement augmenté la probabilité d’abstinence des opioïdes, amélioré la ré- tention dans le programme de traitement et diminué les envies irré- pressibles (craving) et les rechutes de la dépendance physiologique aux opioïdes en comparaison d’un placebo.30 Dans une étude rando- misée ouverte de 24 semaines portant sur 308 patients avec des an- técédents de dépendance aux opioïdes qui étaient abstinents au moment de l’inclusion, le délai médian avant la rechute a été signifi- cativement plus long (10,5 vs 5,0 semaines) et les taux de rechute significativement plus bas (43 vs 64 %) chez ceux qui avaient reçu la naltrexone IM à libération prolongée en comparaison de ceux qui
avaient bénéficié de la prise en charge habituelle consistant en de brefs conseils et la recommandation à des programmes de traite- ment communautaires.31
Dans une méta-analyse de 13 études, la naltrexone orale ne s’est pas montrée plus efficace qu’un placebo, un traitement non pharmaco- logique, les benzodiazépines ou la buprénorphine pour diminuer la consommation d’opioïdes, et la rétention dans les programmes de traitement était mauvaise.32 La naltrexone orale était plus efficace qu’un placebo pour prolonger l’abstinence dans les études lors des- quelles les patients étaient autorisés par la loi à prendre le médica- ment.31-33
Sécurité d’emploi – La naltrexone est généralement bien tolérée.
Les effets indésirables rapportés chez les patients dépendants des opioïdes traités avec la naltrexone IM ont inclus des réactions au point d’injection, des rhinopharyngites, des insomnies, des cépha- lées, des nausées et des douleurs dentaires. Une humeur dépressive et des idées suicidaires ont été observées rarement ; une relation de cause à effet n’a pas été établie. Des élévations des enzymes hépa- tiques et une toxicité hépatique ont été rapportées lors de l’utilisation de la naltrexone, mais ces observations sont fréquentes chez les pa- tients dépendants des opioïdes et de l’alcool. L’utilisation de la nal- trexone peut diminuer la tolérance aux opioïdes ; les patients qui rechutent après avoir reçu la naltrexone pourraient présenter un risque augmenté de surdose grave et potentiellement mortelle d’opioïdes.
Interactions médicamenteuses – La naltrexone bloque les effets des doses usuelles d’opioïdes, y compris les dérivés opioïdes utilisés comme antidiarrhéiques et antitussifs.34 Elle ne doit pas être utilisée chez les patients qui reçoivent un opioïde pour traiter des douleurs. La naltrexone orale doit être arrêtée 72 heures avant une intervention chirurgicale non urgente ; pour la naltrexone IM, ce délai est de 30 jours.
Posologie et administration – L’administration de naltrexone à un patient présentant une dépendance physiologique aux opioïdes peut induire un syndrome de sevrage sévère ; la dépendance des patients aux opioïdes doit avoir disparu pendant au moins 7 jours avant le début du traitement de naltrexone. Un test de provocation à la na- loxone peut être utilisé pour confirmer l’absence de dépendance physiologique aux opioïdes, mais il est contre-indiqué chez les femmes enceintes parce qu’il peut provoquer des contractions pré- maturées ou induire une détresse fœtale.
Le Vivitrol est fourni en cartons à usage unique contenant un flacon de microsphères, un solvant pour la suspension, des aiguilles et une seringue. Il doit être administré en injection glutéale IM de 380 mg une fois toutes les 4 semaines ou une fois par mois en alternant le côté. L’emballage doit être conservé au frigo ; s’il n’est pas réfrigéré, il peut être utilisé pendant 7 jours pour autant qu’il n’ait pas été exposé à des températures > 25 °C.
Recommandations pour passer d’un traitement du trouble de consommation d’opioïdes à un autre
Passage de la méthadone à la buprénorphine
• Utiliser la buprénorphine sans naloxone lors du changement initial de traitement
• Réduire la dose de méthadone à 30-40 mg/jour avant la transition peut diminuer l’inconfort du patient
• Administrer la première dose (2-4 mg de Suboxone ou l’équivalent) ≥24 heures après la dernière dose de méthadone
• Surveiller le patient pendant 1 heure après la première dose
• Si les symptômes de sevrage disparaissent, donner deux doses supplé- mentaires (2-4 mg) à prendre selon les besoins plus tard dans la journée Passage de la méthadone ou la buprénorphine à la naltrexone
• Les patients doivent avoir complètement arrêté la méthadone ou la buprénorphine avant de commencer à prendre la naltrexone (cela peut demander jusqu’à 14 jours)
• Envisager un test de provocation à la naloxone (0,4-0,8 mg) pour confir- mer l’absence de dépendance physiologique, sauf chez les femmes enceintes
Passage de la buprénorphine à la méthadone
• Aucun délai particulier ni aucune précaution ne sont nécessaires Passage de la naltrexone à la méthadone ou la buprénorphine
• L’utilisation de la naltrexone peut diminuer la tolérance aux opioïdes
• Administrer la première dose de méthadone ou de buprénorphine envi- ron 1 jour après la dernière dose orale de naltrexone ou 30 jours après la dernière dose de naltrexone IM
1. Adapté de : American Society of Addiction Medicine. National practice guideline for the use of medications in the treatment of addiction invol- ving opioid use. 2015. Accessible à : www.asam.org/docs/default-source/
practice-support/guidelines-and-consensus-docs/asam-national-prac- tice-guideline-supplement.pdf. Consulté le 25 mai 2017.
Les patients qui commencent un traitement de naltrexone orale doivent recevoir une dose initiale de 25 mg. Si aucun symptôme de sevrage ne se manifeste, ils peuvent recevoir une dose d’entretien de 50 mg une fois par jour.
AUTRES TRAITEMENTS – Des données limitées suggèrent que la morphine orale à libération prolongée sur 24 heures (Mos- contin LP et autres – F ; MST Continus et autres – CH ; MS Contin et autre – B) peut être efficace pour le traitement d’entretien du trouble de consommation d’opioïdes. La morphine peut être mieux tolérée et plus efficace que la méthadone chez certains patients ; elle a moins d’effet sur l’intervalle QT, mais le risque de survenue d’effets indésirables typiques des opioïdes est plus important.35 Dans une étude croisée, randomisée et ouverte de 22 semaines portant sur 157 patients traités dans des cliniques de traitement d’entretien par la méthadone, la morphine orale à libération prolongée a été non in- férieure à la méthadone pour prévenir la positivité des tests d’urine de détection d’héroïne. Les effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes de traitement.36
L’ajout, sous supervision, d’injections d’héroïne à un traitement uti- lisant des doses flexibles de méthadone a montré pouvoir améliorer la rétention en traitement et le fonctionnement social et pouvoir aussi diminuer l’activité criminelle et les taux d’incarcération, mais a aussi montré augmenter le risque d’effets indésirables.37
Dans une étude randomisée de 12 semaines en double aveugle por- tant sur 196 patients dépendants des opioïdes, l’ajout de 60 mg/jour de dextrométhorphane (Tussidane et autres – F ; Bexine et autres – CH ; Actifed New et autres – B), un antitussif, au traitement d’entretien de méthadone augmentait de manière significative la ré- tention dans le programme de traitement et diminuait les taux plas- matiques de morphine en comparaison d’un placebo, mais l’ajout de 120 mg/jour de dextrométhorphane n’avait pas cet effet.38
Dans une étude randomisée de 24 semaines chez 141 patients avec une dépendance aux opioïdes, l’ajout d’une thérapie cognitivo- comportementale au traitement d’entretien en soins de première ligne avec la buprénorphine n’a pas modifié la consommation d’opioïdes ni l’abstinence auto-rapportées par les patients.
GROSSESSE – L’utilisation d’opioïdes pendant la grossesse est asso- ciée à un risque augmenté de complications telles que prééclampsie, fausse couche, retard de croissance fœtale, décès fœtal et accouche- ment prématuré.40 Les femmes enceintes avec une dépendance phy- sique aux opioïdes ou susceptibles de recommencer à abuser des opioïdes doivent recevoir un agoniste des récepteurs opioïdes comme traitement d’entretien ; cela est plus sûr qu’une désintoxication seule.41 La méthadone est utilisée depuis longtemps pendant la grossesse et elle est généralement considérée comme la norme de soins chez les femmes enceintes présentant un trouble de consommation d’opioïdes. Plus récemment, la buprénorphine (sans naloxone) a été utilisée comme une alternative sûre et efficace. Dans une étude randomisée, en double aveugle avec double placebo portant sur 175 femmes enceintes dépendantes des opioïdes, les nouveau-nés dont la mère avait reçu la buprénorphine pendant la grossesse ont néces- sité moins de morphine et la durée du traitement du syndrome d’abs- tinence néonatal et de l’hospitalisation a été plus courte en comparaison de ceux dont la mère avait reçu la méthadone, mais la rétention dans le programme de traitement était significativement plus longue chez les femmes traitées par la méthadone.42
Les produits contenant une combinaison de buprénorphine/na- loxone sont considérés comme sûrs pendant la grossesse, mais les données concernant leur efficacité chez les femmes enceintes sont limitées.43 La buprénorphine sans naloxone est préférable.
Les données relatives à la sécurité d’emploi et à l’efficacité de la nal- trexone pendant la grossesse sont limitées. En général, les femmes prenant de la naltrexone qui débutent une grossesse et qui présentent un risque élevé de rechute peuvent continuer leur traitement.
LACTATION – L’utilisation d’une monothérapie de méthadone ou de buprénorphine chez les femmes qui allaitent est généralement considérée comme sûre. Les femmes prenant la naltrexone ne doivent pas allaiter parce que le médicament et son métabolite prin- cipal peuvent passer dans le lait maternel dans une proportion clini- quement significative.
Traitement des surdoses d’opioïdes
NALOXONE – La naloxone est le médicament de choix pour le traite- ment d’urgence des surdoses d’opioïdes. Elle est disponible sous di- verses formes pour administration intraveineuse (IV), intramusculaire (IM), sous-cutanée (SC) ou intranasale (voir tableau page 106).44,45 Disponibilité – De nombreuses juridictions se sont maintenant dotées de lois rendant le médicament accessible aux intervenants de première ligne ainsi qu’aux proches et aux amis des usagers d’héroïne ou rece- vant des opioïdes sur ordonnance. Ces lois peuvent conférer une immu- nité civile et pénale aux profanes qui transportent ou administrent la naloxone, aux professionnels de la santé qui prescrivent ou admi- nistrent le médicament aux profanes, et aux personnes qui appellent les services d’urgence médicale de bonne foi afin de traiter une surdose.
Aux Etats-Unis, il existe une base de données régulièrement mise à jour à propos des lois étatiques permettant l’accès à la naloxone (http ://
lawatlas.org/datasets/laws-regulating-administration-of-naloxone).
Pharmacologie – La naloxone est un antagoniste compétitif du ré- cepteur opioïde mu et elle ne possède pas d’effet agoniste. En cas de surdose d’opioïde, la naloxone commence à supprimer la sédation, la dépression respiratoire et l’hypotension dans les 1-2 minutes qui suivent son administration IV, 2-5 minutes après injection IM ou SC, et 8-13 minutes après administration intranasale.
La demi-vie de la naloxone est beaucoup plus courte que celle de la plupart des opioïdes et une administration répétée peut être néces- saire, en particulier pour les surdoses avec des agonistes opioïdes à longue durée d’action comme la méthadone ou les formes à libération retardée des agonistes à courte durée d’action comme l’oxycodone.
L’héroïne pure a une plus courte demi-vie que la naloxone (2-6 mi- nutes), mais l’héroïne est rapidement métabolisée en 6-acétylmor- phine et en morphine. Le risque de dépression respiratoire est lié à ces métabolites actifs, et il peut persister bien au-delà de la clairance san- guine de l’héroïne. Les autres substances utilisées pour « couper » l’héroïne peuvent avoir des demi-vies plus longues.46 S’ils ne sont pas déjà sur place, les services d’urgence médicale doivent toujours être appelés immédiatement après l’administration de la naloxone.
Effets indésirables – On ne sait pas si la naloxone elle-même pos- sède une quelconque toxicité, mais elle peut précipiter la survenue de symptômes de sevrage aigus chez les patients présentant une dépen- dance aux opioïdes. Le sevrage aigu d’opioïdes est associé à une
Quelques formulations de naloxone
Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie habituelle
adulte France
€
Coût 1 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Formes parentérales
Narcan et autres – F ; Naloxon OrPhan – CH ;
Naloxon B. Brown – B Solution injectable à 0,4 mg/ml
en ampoules de 1 ml. 0,4 ou 2 mg IM ou SC2 NR ND 3.893
Evzio – USA ; non commercialisé
dans cette forme galénique – F, CH, B Solution injectable en seringues préremplies
et auto-injecteurs à 0,4 et 2 mg/0,4 ml 0,4 ou 2 mg IM ou SC4 – – – Forme intranasale
Nalscue – F ; non commercialisé dans cette
forme galénique – CH, B Solution en spray nasal à 4 mg/0,1 ml5 4 mg intranasal4 – – –
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone. NR= Non remboursé. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.
1. Coût pour une dose unique à la posologie la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.
2. La dose peut être répétée toutes les 2-3 minutes jusqu’à un total de 10 mg.
3. Coût d’un flacon de 1 ml.
4. La dose peut être répétée toutes les 2-3 minutes jusqu’à ce que le patient réponde ou que les ambulanciers arrivent.
5. Aux Etats-Unis, la naloxone en vaporisateur nasal à 2 mg/0,1 ml a été approuvée par la FDA mais n’est pas encore disponible.
anxiété, une piloérection, des bâillements, des éternuements, une rhi- norrhée, des nausées, des vomissements, des diarrhées et des crampes abdominales ou musculaires, qui sont inconfortables mais ne menacent généralement pas la vie, sauf chez les nouveau-nés. Dans une étude pharmacocinétique portant sur l’administration intranasale de naltrexone (Nalscue – F ; non commercialisé dans cette forme galé- nique – CH, B), les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été une élévation de la tension artérielle, une constipation, des dou- leurs dentaires, des spasmes musculaires, des douleurs musculosque- lettiques, des céphalées, des rhinalgies, une xérodermie et des effets intranasaux tels que sécheresse, œdème, congestion et inflammation.
Grossesse – Aucun effet embryotoxique ou tératogène n’a été ob- servé chez des souris et des rates gravides ayant reçu de fortes doses de naloxone. La naloxone traverse le placenta cependant, et elle peut induire un syndrome de sevrage néonatal ou un accouche- ment prématuré.
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Formulations d’opioïdes dotées de propriétés dissuasives d’abus
Aux Etats-Unis, le développement de produits opioïdes dotés de pro- priétés dissuasives d’abus, y compris la reformulation des produits existants, est devenu une priorité pour les fabricants de médica- ments et les défenseurs de la santé publique. Depuis notre dernier article sur le sujet,1 plusieurs nouvelles formulations d’opioïdes avec des propriétés dissuasives d’abus ont été approuvées par la FDA,2,3 y compris une forme de comprimés d’oxycodone (Roxybond – USA ; non commercialisé – F, CH, B) qui est le premier opioïde à libération immédiate autorisé par la FDA à revendiquer la dissuasion d’abus dans sa monographie.4 Aucune formulation d’opioïde ne prévient la consommation de grandes quantités d’unités posologiques intactes, qui représente la méthode la plus répandue d’abus. Les formulations dissuasives d’abus possèdent une ou plusieurs propriétés qui
rendent leur utilisation non thérapeutique intentionnelle plus diffi- cile, moins attirante ou moins satisfaisante.5
EXIGENCES D’ÉTIQUETAGE – Pour pouvoir revendiquer des pro- priétés dissuasives d’abus dans la monographie d’une formulation d’opioïde, la FDA exige que des tests de laboratoire soient d’abord effectués pour évaluer si les propriétés dissuasives d’abus de la for- mulation peuvent être facilement compromises. Des études in vivo comparant les profils pharmacocinétiques de la formulation avant et après manipulation doivent ensuite être menées. Sur la base de ces résultats, une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par témoins actif et placebo doit évaluer les effets subjectifs de la formu- lation comme les différences de l’« effet agréable » ressenti par les usagers récréatifs.
Des études épidémiologiques de pharmacovigilance évaluant si une formulation a été associée à une réduction pertinente des issues cli- niques indésirables en relation avec un abus ou une mauvaise
