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N-hétérocycliques fusionnés à des porphyrines
Jean-François Longevial
To cite this version:
THÈSE POUR OBTENIR LE GRADE DE DOCTEUR
DE L’UNIVERSITÉ DE MONTPELLIER
En Sciences Chimiques
École Doctorale Sciences Chimiques Balard - ED 459
Unité de Recherche UMR 5253
Présentée par Jean-François Longevial
Le 22 septembre 2017
Sous la direction de Sébastien Richeter
Devant le jury composé de
Synthèse et Propriétés de Complexes d’Or(I) de
Carbènes N-hétérocycliques Fusionnés à des
Porphyrines
Mme. Valérie Heitz Professeur Université de Strasbourg Rapporteur
M. Vincent Sol Professeur Université de Limoges Rapporteur
M. Olivier Siri Directeur de Recherche CINaM, UMR 73 25 Examinateur
M. Sébastien Clément Maître de Conférences HDR Université de Montpellier Examinateur
Mme. Magali Gary-Bobo Chargée de Recherche IBMM, UMR 52 47 Examinateur
Je tiens à remercier le Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche pour le financement de cette thèse via une bourse MESR.
Je souhaite également remercier M. Jean-Marie Devoisselle, directeur de l’Institut Charles Gerhardt de Montpellier pour m’avoir accueilli au sein de l’institut, et Messieurs Hubert Mutin et Yannick Guari pour m’avoir respectivement accueilli dans les équipes CMOS et IMNO. Je voudrais aussi remercier M. Marcel Garcia de l’Institut des Biomolécules Max Mousseron pour m’avoir accueilli au sein de l’équipe Glyco et Nano-vecteurs pour le Ciblage Thérapeutique.
Je remercie les différents membres du jury d’avoir accepté d’examiner mon travail de thèse. Merci à Mme Valérie Heitz, professeur à l’Université de Strasbourg et directrice du LSAMM, et à M. Vincent Sol, professeur à l’Université de Limoges et directeur du LCSN d’avoir accepté le rôle de rapporteur. Merci à M. Olivier Siri, directeur de recherche C.N.R.S au sein de l’UMR 7325 à Marseille d’avoir accepté le rôle d’examinateur et de président du jury.
Tout d’abord, merci à ma famille. Une dédicace spéciale pour mes parents et ma sœur, qui ont toujours regardé avec intérêt ce travail, et m’ont toujours soutenu. Vous méritez donc ce MERCI. Merci également à tous les autres membres de la famille.
Merci à ce prof. si particulier, « un enfoiré d’espagnol », Xavier Salom Roig, sans qui cette aventure n’aurait pas eu lieu. Parfois, ça se joue à un coup de fil…
Ça y est, on y arrive, il est à présent temps de remercier mes trois encadrants principaux, qui ont contribué à mener à bien ce travail de thèse, avec ses hauts, ses bas, ses moments d’euphorie et ses moments… plus difficiles dirais-je. Pour être totalement honnête, et même si l’on se plaint tout le temps que nos chefs pourraient être mieux sur ce point, que ceci, que cela, que bla bla bla, il n’en demeure pas moins, Magali, Sébastien et Sébastien, que je pense, si cela s’appelle ainsi, avoir eu la chance de vous avoir eu en tant qu’encadrants.
Alors,
Que faire, si je remercie encore Sébastien, les gens ne comprendront pas, alors Sébastien, si tu me le permets, je vais remercier Magali juste avant.
Bien sûr, tous ces travaux de thèse n’auraient pas été possibles sans l’aide de Magali, ou Magali Gary-Bobo chargée de recherche C.N.R.S au sein de l’UMR 5247 de Montpellier (dite la Gitane) d’avoir co-encadrée cette thèse. Merci Magali pour m’avoir initié aux tests biologiques. Merci pour ta disponibilité et ton aide durant les coups de bourre. Merci pour ta bonne humeur et ton optimisme qui ont su recharger mes batteries quand il n’y avait plus de jus. Merci d’y avoir cru. Je retiendrai ces parties de tennis, avec Dina, et tes fous rires quand je suis à la volée, je sais quoi faire pour te battre, il suffit de te faire rire. J’espère avoir été biologiquement à la hauteur.
Enfin, un grand merci à grand Sébastien, (non ! pas Richeter, le grand !), Grand Séb quoi, ou Sébastien Clément, maître de conférences à l’Université de Montpellier (Haut-Saônois avant tout) d’avoir co-encadré cette thèse. Sébastien, même si tu as un emploi du temps chargé et que tu fais 150 000 choses en même temps, tu as toujours trouvé le temps pour m’aider quand j’en avais besoin, alors merci. Merci pour tes conseils scientifiques, et ton investissement dans la vie du laboratoire, pour la sécurité, et surtout pour le matériel. C’est pour tout ce travail de l’ombre que je te remercie, car cela a grandement participé à ce travail de thèse. Merci pour ta confiance et tes encouragements, et merci d’avoir pris Michèle comme thésarde !
Dina je te remercie ! Dina est une Constantinoise comme on en fait plus, bourrée de second degré. Merci pour ta confiance, ton aide, ta disponibilité et surtout ton soutien sans faille. Tu as toujours essayé de trouver une solution aux problèmes bio que j’ai rencontrés, et ce même dans l’urgence pour des séances de microscopie à 20h ou le prêt du badge pour préparer des expériences infructueuses à 5h du mat’ en pharma ! La rencontre avec ton incroyable optimisme et ton dynamisme n’a fait qu’augmenter ma motivation. Merci pour tous ces moments tennistiques. C’était juste génial de travailler avec toi !
Wahouuu, maintenant, il faut remercier tout le labo de pharma… Cette équipe est d’une remarquable bonne humeur et impressionnante par son nombre de « pause-café » ! Alors merci Laure Lichon ! Merci pour ton sourire, toi qui est toujours prête à déconner. Et merci pour ta sollicitude. Merci Marie pour le sale coup que tu m’as fait, me faire porter le chapeau à moi ! C’est abusé ! Tu me le paieras… Merci Illaria pour les conseils en bio quand personne n’était là, et merci aux deux petites nouvelles, Morgane et Anastasia, enfin, elles ne m’ont jamais aidé ces deux-là. Mais je les aime bien, je vous souhaite le meilleur pour votre thèse. Khaled, merci pour la chimie des sucres et ta sympathie. Tant que j’y suis, j’aimerais également remercier Alain. Merci à vous deux, sans qui une bonne partie du projet n’aurait jamais été possible.
J’aimerais remercier Charles Devillers qui a eu la gentillesse d’analyser certains de mes échantillons en électrochimie et en spectrométrie de masse haute résolution.
Merci à une collègue de paillasse plutôt difficile à gérer tellement elle met un bordel partout ! Tu t’es reconnue, c’est sûr, merci Michèle, on ne parlait pas beaucoup science mais qu’est ce qu’on rigolait ! Merci également à « ce qui te sert de mec », oui tu vois très bien de qui je parle, merci JB (même si tu as failli nous tuer avec une solution piranha !).
Alors je voudrais à présent remercier les deux stagiaires qui ont eu la chance de travailler avec moi, et je l’avoue la réciproque est vraie ! Merci à Marjorie Deligne, qui en a bavé pour adapter la stratégie de synthèse sur la tétraphényle ! Ma pauvre, c’était dur, surtout pour la solubilité ! Mais j’ai grandement apprécié de travailler avec toi.
Kimberley, enfin Kimberly, pardon ! Kim ! Une stagiaire comme on en rêve, super enthousiaste, motivée et curieuse. Le destin peut-être, en tout cas merci Kim, vraiment ça a été génial de partager deux petits mois avec toi à la paillasse. Je te souhaite un avenir radieux et entouré de plantes.
Ah oui, je dois forcément remercier Maëlle ! Maëlle ne fut pas ma stagiaire, mais une stagiaire voisine de paillasse. Quelle bonne humeur, une fille du Sud, grande gueule mais attachante ! Merci de m’avoir fait rire avec ton millipore, et de m’avoir fait supporter Marjorie quand elle était…
Merci Pierre, un stagiaire que j’ai peu connu mais très sympathique. Tu as fait des expériences dernières minutes pour le papier, et ça nous a bien servi. Merci aux autres stagiaires de cette année Cyrielle, Ada, et Matthias pour leur bonne humeur et leur sollicitude.
Danielle, merci, nous n’avons pas discuté plus que ça de mon projet ensemble, mais tu es venue deux fois prendre un café, et tu as résolu deux problèmes, ça c’est de l’efficacité ! Merci pour les analyses en RMN du solide et de la grande pédagogie dont tu as fait preuve avec moi. Tous mes vœux de réussite.
Merci à Aurélien, du laboratoire d’analyses et de mesures physiques. Merci pour toutes ces magnifiques DOSY. Merci également pour ta disponibilité, je n’ai presque jamais attendu pour passer mes échantillons, j’espère ne pas avoir abusé de ta gentillesse.
À présent je vais remercier la « team » du midi, ça en fait du monde… la « team » du midi c’est : Franck, Karim (quand il était présent), Seb2, Laurence, Michel, Sylvain, Xavier, Christian, Jérôme et JOD (allias «scrounch» ou la fusée). Merci Franck d’avoir eu la patience de m’attendre au CAS, j’ai vraiment dû vous saouler au début. Merci à tous pour la bonne humeur durant les repas !
Merci aux personnes de l’équipe pédagogique du département Chimie, Béatrice Roy, Sonia Cantel, Emmanuelle Rémond et Jean-Yves Winum, avec qui j’ai travaillé pour la direction de séances de travaux pratiques. Merci Marianne.
Acac acétylacétonate
ADN acide désoxyribonucléique
An anisole
Ar aromatique
ATR attenuated total reflectance
BET Brunauer-Emmet-Teller
Caco 2 cellules tumorales d’origine intestinale (adénocarcinome colique)
CCM chromatographie sur couche mince
CP-MAS cross-polarization magic angle spinning
CP 70 cis-platin 70, lignée cellulaire tumorale résistante au cis-platine
CO monoxyde de carbone
COD 1,5-cyclooctadiène
COMPs main-chain organometallic polymers
d déplacement chimique en spectroscopie RMN (en ppm)
DCF 2’-7’-dichlorofluorescéine
DCFH2-DA diacétate de 2’,7’-dichlorodihydrofluorescéine
DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone
DFT density functional theory
DMF N,N-diméthylformamide
DMSO diméthylsulfoxyde
DOSY diffusion ordered spectroscopy
DPBF 1,3-diphénylisobenzofurane
DRX diffraction des rayons X
e coefficient d’extinction molaire (en L. mol-1. cm-1)
ECS électrode au calomel saturé
EPR enhanced permeability retention effect
EDX energy-dispersive X-ray spectroscopy
EI electronic impact
ESI-TOF electrospray ionisation-time of flight
et al. et alii
eV électron-volt
Fc+/Fc couple redox ferroccinium/ferrocène
GM Goeppert Mayer
H2TPP meso-tétraphénylporphyrine base libre
H2TPPtBu meso-tétra(4-tert-butylphényl)porphyrine base libre
HOMO/LUMO highest occupied molecular orbital/lowest unoccupied molecular orbital
IUPAC international union for pure and applied chemistry
IR infrarouge
J constante de couplage en spectroscopie RMN (en Hz)
J intégrale de recouvrement spectral
l longueur d’onde (en nm)
MALDI-TOF matrix assisted laser desorption ionisation – time of flight
MCF-7 Michigan Cancer Fundation-7, lignée cellulaire tumorale cancer du sein
MHz mega Hertz
MOFs metal organic frameworks
MOMs metal organic materials
MTT bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltétrazolium
NCN ligand pince de type azote-carbone-azote
NHC N-heterocyclic carbene – carbène N-hétérocyclique
OAc groupement acétate
PCP ligand pince de type phosphine-carbone-phosphine
PDT photodynamic therapy – thérapie photodynamique
Ph phényle
ppm parties par million
PS photosensibilisateur
RMN résonnance magnétique nucléaire
ROESY rotating frame overhauser effect spectroscopy
ROS reactive oxygen species – espèces réactives de l’oxygène
SEM scanning electron microscopy – microscopie électronique à balayage
SM spectrométrie de masse
tBu tert-butyle
TFA acide trifluoroacétique
tht tétrahydrothiophène
TON turn over number
TPA two photon absorption
Dans ce travail, la nomenclature adoptée pour les sels d’imidazolium conjugués à des porphyrines est la suivante :
CHAPITRE 1 Introduction générale _________________________________________ 3
I Généralités sur les porphyrines_______________________________________________ 3
I.1 Structure et description des porphyrines _______________________________________________ 3 I.2 Propriétés des porphyrines _________________________________________________________ 4 Propriétés optiques et électroniques des porphyrines _________________________________ 4 Caractérisation par spectroscopie RMN 1H _________________________________________ 7
I.3 Méthodes de synthèse des porphyrines ________________________________________________ 7 Synthèse de porphyrines symétriques ____________________________________________ 7 Synthèse de porphyrines asymétriques____________________________________________ 8 I.3.2.1 La méthode des aldéhydes mixtes ___________________________________________ 8 I.3.2.2 La méthode de Lindsey ___________________________________________________ 9
II Porphyrines et complexes métalliques périphériques ____________________________ 9
II.1 Synthèse de porphyrines métallées à leur périphérie par condensation du pyrrole et d’un aldéhyde comportant un complexe métallique ______________________________________________________ 10 II.2 Synthèse de porphyrines métallées à leur périphérie par métallation directe des positions meso ou b-pyrroliques du macrocycle ____________________________________________________________ 10 II.3 Synthèse de porphyrines métallées à leur périphérie à l’aide de ligands externes : métallation périphérique par formation de métallacycles _______________________________________________ 12 II.4 Métallation périphérique par utilisation de ligands pinces NCN / PCP ______________________ 13 II.5 Métallation périphérique à l’aide de sites chélatants périphériques ________________________ 15 II.1 Métallation périphérique par complexation de ligands externes : applications biomédicales _____ 15 Ligands externes de type carboxylate ____________________________________________ 15 Ligands externes de type pyridine _______________________________________________ 16 Ligands externes de type phosphine _____________________________________________ 17
III Les carbènes N-hétérocycliques _____________________________________________ 18
III.1 Qu’est-ce qu’un carbène ? Structure, diversité et propriétés des carbènes __________________ 18 III.2 Propriétés des carbènes N-hétérocycliques _________________________________________ 18
IV Systèmes hybrides « porphyrines - carbènes N-hétérocycliques » ________________ 21
IV.1 Coordination des ligands carbènes N-hétérocycliques sur le métal central __________________ 21 IV.2 Carbènes N-hétérocycliques en positions meso ______________________________________ 22 IV.3 Carbènes N-hétérocycliques au cœur du macrocycle porphyrinique _______________________ 23 IV.4 Carbènes N-hétérocycliques fusionnés aux positions b-pyrroliques _______________________ 24
CHAPITRE 2 Porphyrines conjuguées à un ligand carbène N-hétérocyclique :
synthèse et caractérisation de complexes d’Or(I) _____________________________ 27
I Les complexes de carbènes N-hétérocycliques d’Au(I) __________________________ 27
I.1 Synthèse des complexes d’Au(I) mono-(NHC) par complexation du NHC libre _________________ 27 I.2 Synthèse des complexes d’Au(I) mono-(NHC) par complexation du NHC généré in situ _________ 27 I.3 Synthèse des complexes d’Au(I) mono-(NHC) par complexation de l’Ag(I) suivie d’une réaction de transmétallation______________________________________________________________________ 28 I.4 Synthèse des complexes bis-(NHC) d’Au(I) de type [(NHC)Au(NHC)]+ _______________________ 30
II Analogie avec les carbènes N-hétérocycliques conjugués aux porphyrines : les objectifs du chapitre ___________________________________________________________________ 31 III Synthèse des sels d’imidazolium conjugués aux porphyrines ____________________ 32
III.1 Synthèse de la meso-tétra-(4-tert-butylphényl)porphyrine de nickel(II) _____________________ 32 III.2 Synthèse du cycle imidazole conjugué à la porphyrine _________________________________ 33 III.3 Synthèse des sels d’imidazolium par alkylation du cycle imidazole conjugué à la porphyrine ____ 33 III.4 Réactions d’échanges d’anions sur les sels d’iodure d’imidazolium _______________________ 36
IV Synthèse des complexes d’Au(I) mono- et bis-(NHC) conjugués à des porphyrines de type [MAuCl] et [MAuM]X _______________________________________________________ 37
IV.1 Synthèse des complexes d’Au(I) mono-(NHC) de type [MAuCl] __________________________ 37 Synthèse des complexes d’Au(I) mono-(NHC) de type [MAuCl] par réaction de
transmétallation ___________________________________________________________________ 37 Synthèse du complexe [FbAuCl] par démétallation de [ZnAuCl] ____________________ 39 Synthèse des complexes d’Au(I) mono-(NHC) de type [MAuCl] par complexation du NHC généré in situ _____________________________________________________________________ 41
Modulation de la réactivité du NHC périphérique par déprotonation des NH internes de Fb-BF4
_______________________________________________________________________ 42 IV.1 Synthèse des complexes d’Au(I) bis-(NHC) de type [MAuM]BF4 _________________________ 44
Synthèse des complexes homoleptiques de type [MAuM]BF4 _______________________ 44
Synthèse des complexes hétéroleptiques de type [M1AuM2]BF
4 _____________________ 46
V Étude des propriétés des complexes d’Au(I) mono- et bis-(NHC) de type [MAuCl] et [MAuM]BF4 ___________________________________________________________________ 47
V.1 Étude par spectroscopie d’absorption UV-visible ______________________________________ 47 V.2 Étude des propriétés électrochimiques par voltampérométrie cyclique _____________________ 48 V.3 Étude par calculs DFT (Density Functional Theory) ___________________________________ 49
VI Propriétés photophysiques des complexes [MAuCl] et [MAuM]BF4 ________________ 50
VI.1 Transfert d’énergie entre deux chromophores ________________________________________ 50 Transfert d’énergie de type Dexter ____________________________________________ 50 Transfert d’énergie de type Förster ____________________________________________ 51 VI.2 Étude de la vitesse de transfert d’énergie dans le complexe [ZnAuFb]BF4 _________________ 52
Les données photophysiques du complexe [ZnAuFb]BF4 __________________________ 52
Calcul de la vitesse du transfert d’énergie dans le complexe [ZnAuFb]BF4 _____________ 54
Comparaison de la vitesse du transfert d’énergie dans le complexe [ZnAuFb]BF4 à d’autres
systèmes de la littérature ____________________________________________________________ 55
CHAPITRE 3 Étude des propriétés photodynamiques des porphyrines conjuguées à des complexes de carbènes N-hétérocycliques d’Or(I) _________________________ 57
I Introduction sur la thérapie photodynamique __________________________________ 57
I.1 Le principe de la thérapie photodynamique ____________________________________________ 57 I.2 Propriétés et caractéristiques des photosensibilisateurs utilisés en thérapie photodynamique _____ 57 I.3 Les processus photochimiques associés à la PDT ______________________________________ 58
II Étude de la génération d’oxygène singulet par le complexe d’Au(I) mono-(NHC) de type [MAuCl] ______________________________________________________________________ 59
II.1 Effet d’atome lourd _____________________________________________________________ 59 II.2 Test d’oxydation du 1,3-diphénylisobenzofurane (DPBF) _______________________________ 59 II.3 Test d’oxydation du cholestérol ___________________________________________________ 60
III Synthèse de porphyrines glycosylées de type [MAuXcarbohydrate] _______________ 61
III.1 Introduction sur la vectorisation des photosensibilisateurs et objectif du chapitre _____________ 61 III.2 Synthèse de porphyrines glycosylées de type [MAuC≡Ccarbohydrate] ___________________ 63 Introduction sur les complexes d’Au(I) mono-(NHC) acétylures ______________________ 63 Synthèse d’un complexe d’Au(I) mono-(NHC) acétylure : le composé modèle [NiAuC≡CPh] 65 Synthèse de complexes d’Au(I) mono-(NHC) acétylure de type [MAuC≡CMan] _________ 67 III.3 Synthèse de porphyrines glycosylées de type [MAuScarbohydrate] ______________________ 68 Introduction sur les complexes d’Au(I) mono-(NHC) thiolates ________________________ 68 Synthèse de complexes d’Au(I) mono-(NHC) thiolate : les composés modèles
[MAuSCH2CH2OH]_________________________________________________________________ 68
Synthèse des complexes d’Au(I) mono-(NHC) thiolate de type [MAuSMan] ____________ 70 Caractérisation des complexes d’Au(I) mono-(NHC) thiolates [MAuSMan] par spectroscopie
RMN 72
III.4 Stabilité des complexes d’Au(I) mono-(NHC) thiolate [MAuSMan] sous irradiation lumineuse ___ 74 Stabilité du complexe [NiAuSMan] ____________________________________________ 74 Stabilité du complexe [FbAuSMan] ___________________________________________ 75 Calculs des énergies de liaisons Au-S _________________________________________ 77
IV Tests de thérapie photodynamique sur cultures cellulaires (in vitro) _______________ 77
IV.1 Principe des tests de thérapie photodynamique in vitro _________________________________ 77 IV.2 Résultats des tests de thérapie photodynamique in vitro sur cellules MCF-7 ________________ 78 Temps d’incubation des photosensibilisateurs de 4 heures _________________________ 78 Temps d’incubation des photosensibilisateurs de 24 heures ________________________ 80 Éxpérience de réversion au mannose et mise en évidence de la formation d’espèces réactives de l’oxygène ______________________________________________________________________ 81
CHAPITRE 4 Porphyrines conjuguées à deux ligands carbènes N-hétérocycliques : synthèse et caractérisation des complexes d’or(I) et de Rhodium(I) ______________ 85
I Synthèse de porphyrines conjuguées à deux cycles imidazoles __________________ 85
I.1 Nitration de la porphyrine 4-Ni ______________________________________________________ 85 I.2 Amination des b-nitro porphyrines ___________________________________________________ 86 I.3 Réduction des fonctions nitro et formation du cycle imidazole ______________________________ 87 I.4 Synthèse de porphyrines conjuguées à deux cycles imidazolium ___________________________ 89 Porphyrines de nickel(II) ______________________________________________________ 89 Porphyrines de zinc(II) et porphyrines bases libres __________________________________ 91 Réactions d’échanges d’anions _________________________________________________ 93
II Synthèse des complexes d’Au(I) conjugués à des porphyrines de type cis/trans
[M(AuCl)2] ____________________________________________________________________ 95
II.1 Synthèse des complexes cis [Ni(AuCl)2] et trans [Ni(AuCl)2] ___________________________ 95
II.2 Synthèse des complexes cis [Zn(AuCl)2] et trans [Zn(AuCl)2] __________________________ 96
II.3 Synthèse des complexes cis [Fb(AuCl)2] et trans [Fb(AuCl)2] __________________________ 98
III Etudes des propriétés photodynamiques des porphyrines conjuguées à deux
complexes de carbènes N-hétérocycliques d’Au(I) __________________________________ 99
III.1 Intérêt d’utiliser les porphyrines conjuguées à deux complexes d’Au(I) pour des applications PDT 99 III.2 Synthèse des porphyrines glycosylées par substitution des ligands chlorures ______________ 100 III.3 Évaluation des propriétés photodynamiques sur cellules cancéreuses MCF-7 ______________ 101 III.4 Démétallation du sel d’imidazolium cis Ni-I _________________________________________ 103
IV Synthèse de polymères organométalliques incorporant les porphyrines conjuguées à deux ligands carbènes N-hétérocycliques périphériques ___________________________ 105
IV.1 Introduction sur les polymères de coordination et les polymères organométalliques _________ 105 IV.2 Polymères organométalliques incorporant des complexes d’Au(I) NHC et des ligands acétylures 106 IV.3 Réactivité des complexes d’Au(I) de carbènes N-hétérocycliques vis-à-vis de ligands acétylures 108 Réactivité des complexes [MAuCl] vis-à-vis de ligands polyacétylures _______________ 108 Réactivité des complexes [M(AuCl)2] vis-à-vis du phénylacétylène __________________ 110
IV.4 Synthèse de polymères organométalliques à partir des complexes [M(AuCl)2] _____________ 110
Polymère organométallique à base de porphyrines de nickel(II) _____________________ 110 Polymère organométalliques à base de porphyrines de zinc(II) _____________________ 112
V Vers la synthèse de complexes de rhodium(I) _________________________________ 117 VI Conclusion ______________________________________________________________ 119
Conclusion générale 121
Bibliographie 123
Partie expérimentale 129
CHAPITRE 1 : INTRODUCTION GÉNÉRALE
Figure 1. 1 a. et b. Nomenclature officielle IUPAC des porphyrines. c. en gras : système aromatique à 18
électrons p, en rouge :doubles liaisons croisées. ... 3
Figure 1. 2 Les différentes géométries des complexes de porphyrines métallées. ... 3 Figure 1. 3 Différentes conformations adoptées à l'état solide par les porphyrines (figure extraite de la publication
de Mathias Senge et al.)[3] ... 4
Figure 1. 4 Les différents types d’aggrégats porphyriniques... 4 Figure 1. 5 Gauche: spectre d’absorption UV-visible normalisé d'une porphyrine base libre. Droite: spectre
d’absorption UV-visible normalisé d'une porphyrine métallée ... 5
Figure 1. 6 Diagramme de Jablonski. ... 5 Figure 1. 7 Voltamogramme d'une porphyrine (haut) et d'un dimère conjugué de porphyrines (bas) obtenus par
voltampérométrie cyclique[6b] ... 6
Figure 1. 8 Courant de cycle induit par un champ magnétique extérieur dans une porphyrine ... 7 Figure 1. 9 Représentation des trois grandes méthodes d’introduction d’un complexe métallique à la périphérie
d’une porphyrine[14] ... 9
Figure 1. 10 Assemblages porphyriniques obtenus à l’aide des meso-h1−platinoporphyrines ... 12
Figure 1. 11 Autres exemples de ligands pinces périphériques à une porphyrine pour la synthèse de systèmes
multiporphyriniques par Osuka et al.[21] ... 14
Figure 1. 12 Autres exemples de porphyrines utilisant le ligand pyridine en position meso par Therrien et al. [25] et
Spingler et al. [26] ... 17
Figure 1. 13 Gauche : Représentation classique du carbène et de son état d'hybridation sp2. Droite :
représentations des états triplet et singulet des carbènes. ... 18
Figure 1. 14 Estimation du pouvoir donneur s des NHCs par mesure de la fréquence moyenne de vibration des ligands CO. ... 20
Figure 1. 15 Exemples de NHCs coordinés au métal interne de la porphyrine par Chi-Ming Che et al. [40c] ... 21
Figure 1. 16 NHC liés à une porphyrine par liaisons covalentes en position meso par Zhang et al. [41] ... 22
Figure 1. 17 Synthèse d’un dimère de porphyrines reliées entre elles par un pont PdI2(NHC)2 par Ruppert et al. [42][43] ... 23
Figure 1. 18 Synthèse d’un NHC emprisonné dans la porphyrine par Furuta et al.[44, 46] ... 23
Figure 1. 19 Utilisation des NHC fusionnés à des porphyrines pour organocatalyser la polymérisation de L-lactide
par Richeter et al. [49] ... 24
Schéma 1. 1 Synthèse des meso-tétra-arylporphyrines de type (A4) par Adler et Longo et al.[9] et Lindsey et al.[11]
... 8
Schéma 1. 2 Synthèse de porphyrines asymétriques par la méthode dite des aldéhydes mixtes développée par
Little et al.[12] ... 8
Schéma 1. 3 Synthèse de porphyrines asymétriques par l’intermédiaire d’un dipyrrométhane par Lindsey et al.[13]
... 9
Schéma 1. 4 Synthèse de complexes porphyrine-métallocène par Sokolov et al.[15] ... 10
Schéma 1. 5 Synthèse de porphyrines mercurées en position b par Langry et al.[16] ... 11
Schéma 1. 6 Synthèse de meso-h1−palladoporphyrines par Arnold et al.[17] ... 11
Schéma 1. 7 Synthèse d’un dimère de porphyrines reliées par un phosphométallacycle périphérique par Imahori
et al.[18] ... 12
Schéma 1. 8 Synthèse d’un dimère de porphyrines cofaciales par Osuka et al. et Shinokubo et al.[19] ... 13
Schéma 1. 9 Synthèse d’un complexe périphérique à l’aide de ligands pinces NCN ou PCP par Osuka et al. .... 13 Schéma 1. 10 Synthèse de dimères de porphyrines liées par un cation métallique par Callot et al. [6b, 22] ... 15
Schéma 1. 11 Synthèse d’un complexe de Pt(II) à la périphérie d’une hématoporhyrine modifiée par Brunner et
al. [23] ... 16
Schéma 1. 12 Synthèse d’un complexe de ruthénium à la périphérie d’une porphyrine par Thérrien et al. [24] ... 16
Schéma 1. 13 Synthèse d’un complexe d’Au(I) à la périphérie d’une porphyrine par Bodio et al. [27 ... 17
CHAPITRE 2
Figure 2. 1 Spectre RMN 1H de Fb-I dans le CD
2Cl2 à 298 K (300 MHz) ... 35
Figure 2. 2 Superposition des spectres RMN 1H de Fb-I (rouge) et Fb-BF4 (bleu) dans le CD
2Cl2 à 298 K (300
MHz) ... 37
Figure 2. 3 a. Superposition des spectres RMN 1H de Ni-I (rouge) et [NiAuCl] (bleu) dans le CD
2Cl2, 298 K (300
MHz), b. Superposition des spectres RMN 13C{1H}[17a] de Ni-I (rouge) et [NiAuCl] (bleu) dans le CD
2Cl2, 298 K
(300 MHz) ... 38
Figure 2. 4 Représentation de la structure RX de [ZnAuCl] a. vue du dessus, hydrogènes et aryles meso omis
pour plus de clarté, b.et c. vue de l'empilement cristallin, atomes d’hydrogène et aryles meso omis pour plus de clarté ... 39
Figure 2. 5 Synthèse du complexe [FbAuCl] par démétallation de [ZnAuCl] et suivi de l’avancement de la
réaction par spectroscopie d’absorption UV-visible (absorbances normalisées) bleu : [ZnAuCl], rouge :
porphyrine intermédiaire protonée, noir : [FbAuCl]. ... 40
Figure 2. 6 Spectre RMN 1H du complexe [FbAuCl] dans le CD
2Cl2 à 298 K (300 MHz) ... 41
Figure 2. 7 Les différentes fréquences de vibration de la liaison CO en fonction de l’état de
protonation/déprotonation de la porphyrine base libre ... 44
Figure 2. 8 Superposition des spectres RMN 2D 1H DOSY des complexes [FbAuCl] et [FbAuFb]BF4 dans le
CD2Cl2 à 298 K (400 MHz) ... 45
Figure 2. 9 Spectre RMN 1H du complexe [NiAuFb]BF4 dans le CD
2Cl2 à 298 K (300 MHz) ... 47
Figure 2. 10 a: Superposition des spectres d’absorption UV-visible des complexes [FbAuCl] (violet) et [FbAuFb]BF4 (noir). b: Superposition des spectres d’absorption UV-visible des complexes [NiAuCl] (bleu),
[FbAuCl] (violet) et [NiAuFb]BF4 (noir) ... 48
Figure 2. 11 a. Superposition des voltamogrammes des complexes [FbAuCl] et [FbAuFb]BF4 b. Superposition des voltamogrammes des complexes [NiAuCl], [FbAuCl] et [NiAuFb]BF4 ... 49
Figure 2. 12 Représentation des orbitales moléculaires frontières et de leur énergie correspondante pour a. [FbAuCl] et b. [FbAuFb]+ ... 50
Figure 2. 13 Représentation schématique du transfert d’énergie de type Dexter entre deux chromophores (D =
donneur, A = accepteur) ... 51
Figure 2. 14 Représentation schématique du transfert d’énergie de type Förster entre deux chromophores ... 51 Figure 2. 15 Le complexe hétéroleptique [ZnAuFb]BF4 comme système Donneur-Accepteur ... 52
Figure 2. 16 Spectres d'émission de fluorescence à 298 K (gauche) et à 77 K (droite) des complexes : a.
[FbAuFb]BF4, b. [ZnAuZn]BF4 et c. [ZnAuFb]BF4. noir : absorption, bleu : excitation et rouge : émission ... 53
Figure 2. 17 Représentation de certains dimères de porphyrines de type donneur-accepteur et des vitesses de
transfert d'énergie associées. ... 55
Schéma 2. 1 Synthèse d’un complexe [(NHC)AuCl] à partir du carbène libre[50] ... 27
Schéma 2. 2 Synthèse d'un complexe [(NHC)AuCl] par réaction de transmétallation. [51] ... 28
Schéma 2. 3 Synthèse d’un complexe [(NHC)AuCl] par génération du NHC généré in situ décrit par Gimeno et al.
[52] ... 28
Schéma 2. 4 Synthèse d’un complexe mono-(NHC) d’Au(I) [(NHC)AuX] (X = Cl, Br, I) par génération du NHC in situ décrit par Nolan et al. [53] ... 29
Schéma 2. 5 Synthèse améliorée d’un complexe mono-(NHC) d’Au(I) [(NHC)AuCl] par génération du NHC in situ.
[54] ... 29
Schéma 2. 6 Synthèse d’un complexe bis-(NHC) d’Au(I) homoleptique décrit par Cortes-Llamas et al. [57] ... 30
Schéma 2. 7 Synthèse d’un complexe bis-(NHC) d’Au(I) homoleptique décrit par Richeter et al. [58] ... 30
Schéma 2. 8 Synthèse d’un complexe bis-(NHC) d’Au(I) hétéroleptique décrit par Vinh Huynh et al. [59] ... 31
Schéma 2. 9 Objectifs du Chapitre 2 ... 31 Schéma 2. 10 Synthèse de la meso-tétra-(4-tert-butylphényl)porphyrine 1-Ni ... 32 Schéma 2. 11 Synthèse de 4-Ni possédant un cycle imidazole fusionné à la porphyrine ... 33 Schéma 2. 12 Gauche :synthèse de Ni-I, Zn-I et Fb-I. Droite : structure radiocristallographique du complexe Fb-I.
Schéma 2. 13 Échange d’anion permettant la synthèse des composés Ni-BF4, Zn-BF4 et Fb-BF4 ... 36
Schéma 2. 14 Synthèse des complexes mono-(NHC) d’Au(I) [MAuCl] ... 37 Schéma 2. 15 Synthèse du complexe [FbAuI] par génération du NHC in situ. ... 42 Schéma 2. 16 Synthèse des complexes [MAuCl] par génération du NHC in situ. ... 42 Schéma 2. 17 Synthèse des complexes [MAuCl] par génération du NHC in situ à l’aide d’un excès de base. ... 43 Schéma 2. 18 Synthèse des complexes homoleptiques [MAuM]BF4 ... 45
Schéma 2. 19 Synthèse des complexes hétéroleptiques [M1AuM2]BF
4 ... 46
CHAPITRE 3
Figure 3. 1 Cycle clinique en quatre étapes d'un traitement d'une tumeur cancéreuse par thérapie
photodynamique. Image issue de L’institut National du Cancer (http://www.e-cancer.fr/) ... 57
Figure 3. 2 Représentation de photosensibilisateurs commerciaux ou en phase clinique et de leurs spectres
d’absorption UV-visible dans CHCl3 ... 58
Figure 3. 3 Diagramme de Jablonski et réaction de type I et II rencontré en PDT après activation du PS ... 58 Figure 3. 4 Gauche : Résultats du test de photooxydation du DPBF dans le toluène. p: sans PS ®: Fb-I, Ñ
:H2TPPtBu,É: H2TPP ¡: [FbAuCl], (concentrations finales en PS et en DPBF de 1 et de 100 µM). Droite : Réaction de photo-oxydation du DPBF en présence d’1O
2. ... 60
Figure 3. 5 Superposition des spectres RMN 1H du cholestérol (rouge) et du cholestérol oxydé (bleu) et réaction
d’oxydation du cholestérol. Droite : tableau regroupant les TON des différents composés ... 61
Figure 3. 6 Exemples de porphyrines glycosylées utilisées pour des tests PDT[77] ... 62
Figure 3. 7 Molécules cibles du Chapitre 3 ... 63 Figure 3. 8 Exemples de métallodrogues utilisant un complexe d'Au(I) acétylure[51, 82-83] ... 64
Figure 3. 9 Haut : synthèse du complexe [NiAuC≡CPh]. Bas : superposition des spectres RMN 1H des
composés [NiAuCl] (rouge) et [NiAuC≡CPh] (bleu) dans le CD2Cl2 à 298 K (300 MHZ) ... 65
Figure 3. 10 Superposition des spectres RMN 13C{1H} des complexes [NiAuCl] (rouge) et [NiAuC≡CPh] (bleu)
dans CD2Cl2 à 298K (400 MHz)... 66
Figure 3. 11 Exemples de complexes d’Au(I) mono-(NHC) thiolate et de leurs conditions de synthèse ... 68 Figure 3. 12 Haut : synthèse des complexes [MAuCH2CH2OH] ; Bas : spectre RMN 1H du complexe
[NiAuCH2CH2OH] dans le CD2Cl2 à 298 K (300 MHz) ... 69
Figure 3. 13 Spectre RMN 2D 1H DOSY du complexe [NiAuCH2CH
2OH] dans le CD2Cl2 à 298 K (400 MHz) .... 70
Figure 3. 14 Spectre RMN 1H du complexe [FbAuSMan] dans le DMSO-d
6 à 298 K (300 MHz) ... 72
Figure 3. 15 Spectre RMN 2D 1H DOSY du complexe [FbAuSMan] dans le DMSO-d
6 à 298 K (600 MHz) ... 73
Figure 3. 16 Superposition des spectres RMN 1H de [FbAuSMan] à différentes températures dans le DMSO-d 6
(400 MHz) ... 74
Figure 3. 17 Superposition des spectres RMN 1H de [NiAuSMan] à t = 0 (rouge) et t = 72 heures (bleu) dans le
CD2Cl2 à 298 K (300 MHz) ... 75
Figure 3. 18 Superposition des spectres RMN 1H de [FbAuSMan] à t = 0 (rouge) et t = 72 heures (bleu) dans le
CD2Cl2 à 298 K (300 MHz) ... 75
Figure 3. 19 Mécanisme d'oxydation du complexe [FbAuSMan] sous irradiation. ... 76 Figure 3. 20 Haut : modèle simplifié de [FbAuSMan]. Droite : représentation des énergies des liaisons Au-Cl et
Au-S dans l'eau et le vide. ... 77
Figure 3. 21 Résultats des tests PDT avec les cellules MCF-7 à 1, 5 et 10 µM, 4 heures d'incubation. Haut :
résultats sans irradiation, Bas: résultats après irradiation de 10 minutes à l = 405 nm (18,75 J/cm2) ... 79
Figure 3. 22 Résultats des tests PDT avec les cellules MCF-7 à 1, 5 et 10 µM, 24 heures d'incubation. Haut :
résultats sans irradiation, Bas: résultats après irradiation de 10 minutes (18.75 J/cm2) ... 81
Figure 3. 23 Expérience de réversion au mannose après irradiation. a. Résultats en présence de mannose (10
Schéma 3. 1 Schéma de synthèse des complexes d'Au(I) acétylures.[84-85] ... 64
Schéma 3. 2 Synthèse des complexes [MAuC≡CMan]. ... 67 Schéma 3. 3 Synthèse de Man-SH par le Dr. Kahled El Cheick de l’IBMM. ... 71 Schéma 3. 4 Synthèse des complexes [MAuSMan]. ... 71
CHAPITRE 4
Figure 4. 1 Fonctionnalisation possible de la porphyrine 4-Ni sur les pyrroles B et C par un deuxième cycle
imidazole et synthèse des complexes d’Au(I) correspondants ... 85
Figure 4. 2 Superposition des spectres RMN 1H du mélange d'isomères cis 13-Ni (rouge) et trans 13-Ni (bleu)
dans CDCl3 à 298 K (300 MHz) ... 87
Figure 4. 3 Synthèse des sels d'iodure d'imidazolium cis 14-Ni et trans 14-Ni et leurs spectres d'absorptions
UV-visibles normalisés ... 89
Figure 4. 4 Superposition des spectres RMN 1H des composés cis Ni-I (rouge) et trans Ni-I (bleu) dans le
CD2Cl2 à 298 K (300 MHz) ... 90
Figure 4. 5 Déviation linéaire des 24 atomes du squelette macrocyclique des composés cis 14-Ni (gauche) et cis Ni-I par rapport au plan moyen calculé selon ces mêmes 24 atomes ... 94 Figure 4. 6 Figure montrant la déformation du macrocycle rendant les azotes internes accessibles à l'alkylation
... Erreur ! Signet non défini.
Figure 4. 7 Gauche : Résultats du test de photo-oxydation du DPBF dans le toluène. ®: sans PS, ¡: H2TPP, Ñ:
[ZnAuCl], p: trans [Zn(AuCl)2], (concentrations finales en PS et en DPBF de 1 et 100 µM. ... 97 Figure 4. 8 Spectre RMN 1H du complexe trans [Fb(AuCl)2], dans le CD
2Cl2 à 298 K (300 MHz) ... 99
Figure 4. 9 Comparaison entres récepteurs monovalents et multivalents ... 100 Figure 4. 10 Structure des complexes [ZnAuSMan], cis [Zn(AuSMan)2] et trans [Zn(AuSMan)2] ... 101
Figure 4. 11 Résultats des tests PDT effectués à 10 µM avec des temps d'incubation de 4 heures et une
irradiation de 10 min à l = 405 nm (18.75 J/cm2) ... 102
Figure 4. 12 Démétallation de cis Ni-I et spectre RMN 1H tronqué de 15-Fb dans CD
2Cl2 à 298K (400 MHz) .. 103
Figure 4. 13 Spectre RMN 2D 1H ROESY de 15-Fb dans CD
2Cl2 à 298 K (400 MHz) ... 104
Figure 4. 14 Les différentes connectivités rencontrées dans les polymères de coordination... 106 Figure 4. 15 Les différents types de polymères organométalliques existant ... 106 Figure 4. 16 Synthèse et étude des propriétés catalytiques d’un polymère organométallique construit à partir d’un
complexe d’Au(I) tris(NHC) et de diéthynylbenzène et son utilisation en tant que catalyseur hétérogène ... 107
Figure 4. 17 synthèse des complexes 16-Ni et 17-Ni ... 108 Figure 4. 18 Superposition des spectres RMN 2D 1H DOSY des complexes [NiAuC≡CPh] (bleu), 16-Ni (vert) et
17-Ni (violet) dans CD2Cl2 à 298 K (400 MHz) ... 109
Figure 4. 19 Synthèse du matériaux 18-Ni. a. Image de 18-Ni observée par microscopie électronique à balayage
(MEB) ; b. Analyse d'adsorption/désorption d'azote de 18-Ni à 77K ; c. Analyse thermogravimétrique de 18-Ni, d. Spectre d'absorption UV-visible solide de 18-Ni ... 111
Figure 4. 20 Structure du complexe 19-Zn. Courbe d'étalonnage log(D) = f(MM) ... 113 Figure 4. 21 Superposition des spectres RMN 1H du complexe 19-Zn dans CD
2Cl2 à 298 K (300 MHz) à t=0
(rouge) et t=2h30 (bleu) ... 113
Figure 4. 22 Synthèse du matériau 18-Zn. a. Cartographie élémentaire obtenue par analyse EDX. b.Spectre
RMN 13C{1H} liquide du complexe 17-Zn dans le CD
2Cl2 298 K (125,7 MHz); rouge: spectre RMN 13C CPMAS du
complexe 17-Zn à 298 K (600 MHz); bleu : spectre RMN 13C CPMAS du matériau 18-Zn à 298 K (600 MHz). 14.1
T, 25KHZ MAS, 1,6 mm rotor, CT(1H>13C) = 6ms. ... 115
Figure 4. 23 a. Superposition des spectres d'absorption UV-visible du DPBF à différents temps d’irradiation. b.
Tracé de ln(A0/A) = f(t) de la photodégradation du DPBF en présence (bleu) ou en l'absence (rouge) de 20-Zn 116
Figure 4. 24 Synthèse des complexes cis et trans [Ni(RhCl(COD))2] et les différentes orientations syn et anti des complexes de Rh et Pt dans la littérature ... 117
Figure 4. 25 Superposition des spectres RMN 1H du complexe trans [Ni(RhCl(COD))2] à 298 K (rouge) et à 283
K (bleu) dans le CD2Cl2 deutéré (500 MHz). Spectre RNM 13C{1H} entre 194 et 200 ppm du complexe trans
Schéma 4. 1 Synthèse des régioisomères 12-Ni ... 86 Schéma 4. 2 Synthèse des composés cis 13-Ni et trans 13-Ni ... 86 Schéma 4. 3 Synthèse des composés cis 14-Ni et trans 14-Ni ... 88 Schéma 4. 4 Synthèse des sels d'iodures d'imidazolium cis Zn-I et trans Zn-I ... 92 Schéma 4. 5 Réaction d’échanges d’anions sur des sels d’imidazolium cis M-I et trans M-I pour obtenir les sels
d’imidazolium cis M-BF4 et trans M-BF4 ... 93
Schéma 4. 6 Synthèse des complexes cis [Ni(AuCl)2] et trans [Ni(AuCl)2] ... 95
Schéma 4. 7 Synthèse des complexes cis et trans [Zn(AuCl)2] ... 97
Schéma 4. 8 Synthèse des complexes cis [Fb(AuCl)2] et trans [Fb(AuCl)2] par démétallation des complexes de Zn(II) correspondants ... 98
1
Ce travail de Thèse de Doctorat a été mené entre deux Laboratoires de l’Université de Montpellier. La synthèse chimique des composés présentés a été effectuée au sein de l’Institut Charles Gerhardt de Montpellier (ICGM), tandis que les tests biologiques ont été réalisés au sein de l’Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM) de Montpellier. Ce manuscrit comporte quatre chapitres suivis d’une partie expérimentale en anglais détaillant les modes opératoires et les caractérisations des composés synthétisés.
La fonctionnalisation du squelette carboné des porphyrines par différents ligands a permis l’ancrage de divers complexes métalliques à leur périphérie. Ces composés innovants possédant un métal interne (dans le macrocycle porphyrinique) et un métal externe (sur le site de coordination périphérique) ont trouvé différentes applications notamment en catalyse ou encore dans le traitement du cancer (thérapie photodynamique - PDT). Parmi les ligands périphériques retrouvés dans la littérature, les carbènes N-hétérocycliques (NHCs) ont rarement été employés. Ce manuscrit décrit donc la synthèse et l’étude de porphyrines dont deux ou quatre positions b-pyrroliques sont conjuguées avec des ligands périphériques NHC, ainsi que la synthèse des complexes d’Au(I) correspondants. Ces complexes ont été utilisés pour la synthèse de nouveaux photosensibilisateurs et de polymères organométalliques. Le Chapitre 1 de ce travail de thèse est consacré à des généralités au sujet des porphyrines, aux quelques stratégies de synthèse ayant permis aux chimistes d’introduire des complexes métalliques à leur périphérie, ainsi qu’à l’impact de ces complexes sur les propriétés électroniques des porphyrines. Ensuite, des généralités sur les carbènes, et notamment les NHCs et leurs propriétés, sont présentées. Enfin, la dernière partie de ce chapitre recense les systèmes hybrides regroupant porphyrines et NHC.
Suite à cet état de l’art, le Chapitre 2 décrit la synthèse et l’étude des porphyrines conjuguées à des ligands NHC sur lesquels sont ancrés des complexes d’Au(I). Cette partie sera suivie par l’étude des propriétés électroniques et électrochimiques de dimères de porphyrines reliées entre elles par un pont métallique Au(I). Pour finir, une étude photophysique complète d’un complexe hétéroleptique d’Au(I) comportant une porphyrine de Zn(II) et une porphyrine base libre est présentée, suivie d’une comparaison avec d’autres systèmes donneur-accepteur analogues retrouvés dans la littérature.
En vue d’applications en thérapie photodynamique (PDT), le Chapitre 3 montre une façon originale de fonctionnaliser les porphyrines obtenues précédemment par des carbohydrates, en effectuant des réactions d’échanges de ligands sur les complexes d’Au(I). L’étude des propriétés photodynamiques des photosensibilisateurs obtenus ainsi que des tests sur cultures cellulaires sont également présentés.
Le Chapitre 4 montre une extension intéressante des travaux précédents puisque la synthèse de porphyrines conjuguées avec deux ligands NHC et les complexes d’Au(I) correspondants sont présentés. Ces composés sont là aussi utilisés pour des applications en PDT, mais également pour la synthèse de polymères organométalliques en vue d’applications en photocatalyse.
3
CHAPITRE 1 INTRODUCTION GÉNÉRALE
I Généralités sur les porphyrines
I.1 Structure et description des porphyrines
Les porphyrines et leurs dérivés sont des macrocycles aromatiques constitués de quatre unités pyrroliques. Ces macrocycles sont omniprésents dans le monde du vivant et assurent des fonctions variées, que ce soit pour le transport de l’oxygène dans le sang (hème), la catalyse de réactions chimiques (cytochrome P450) ou encore, la collecte d’énergie lumineuse et le transfert d’énergie et/ou d’électrons dans les systèmes photosynthétiques (dérivés de la chlorophylle).
Figure 1. 1 a. et b. Nomenclature officielle IUPAC des porphyrines. c. en gras : système aromatique à 18
électrons p, en rouge :doubles liaisons croisées.
La nomenclature officielle des porphyrines (IUPAC) est décrite dans la Figure 1.1 a. et
b. Les termes de positions meso (5, 10, 15 et 20), b-pyrroliques (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17, 18) et
a-pyrroliques (1, 4, 6, 9, 11, 14, 16, 19) sont officiellement utilisés pour décrire les différentes positions du cycle. De manière plus générale encore, chaque cycle pyrrolique peut se voir attribuer une lettre de A à D. Les porphyrines sont des macrocycles aromatiques plans, constitués de 22 électrons p, dont seulement 18 participent à l’aromaticité (4n+2) (Figure 1.1 c.). Les deux doubles liaisons croisées (en rouge) ne participent pas au système aromatique et possèdent donc une réactivité particulière vis-à-vis d’électrophiles.[1] Elles possèdent une cavité centrale composée de quatre atomes d’azote formant un ligand tétradendate. Cette cavité peut complexer un grand nombre de cations métalliques comme le Ni(II), le Zn(II), ou encore le Mg(II).[2] La réaction de complexation d’un cation métallique par la porphyrine est communément appelée métallation. Selon la taille et le degré d’oxydation du cation, plusieurs géométries de complexes peuvent être adoptées (Figure 1.2).
4
Le cycle porphyrinique est relativement flexible et peut également se déformer pour mieux s’adapter au cation métallique qu’il complexe. La métallation, ainsi que la fonctionnalisation des positions meso et b-pyrroliques des porphyrines déforme le macrocycle. C’est pourquoi, à l’état solide, plusieurs conformations peuvent être observées (Figure 1.3).[3]
Figure 1. 3 Différentes conformations adoptées à l'état solide par les porphyrines (figure extraite de la publication
de Mathias Senge et al.).[3]
Les porphyrines sont des macrocycles hydrocarbonés aromatiques hydrophobes. C’est pourquoi, dans des solvants peu appropriés, elles ont tendance à interagir entre elles
via des interactions de type p-stacking en formant des agrégats de type « J » dans lesquels
les porphyrines s’empilent en formant une structure en escalier et/ou de type « H » dans lesquels elles s’empilent en formant une colonne (Figure 1.4).[4] Les agrégats de type « J » peuvent notamment permettre d’augmenter la production d’oxygène singulet.
Figure 1. 4 Les différents types d’aggrégats porphyriniques
I.2 Propriétés des porphyrines
Propriétés optiques et électroniques des porphyrines
Les porphyrines étant des systèmes p-conjugués étendus, elles absorbent fortement dans le domaine du visible. En général, elles présentent une bande d’absorption très intense entre 390 et 450 nm appelée bande de Soret (e > 100 000 L mol-1 cm-1), correspondant à une transition électronique de l’état fondamental S0 à l’état excité S2 (Figure 1.5). Elles possèdent également d’autres bandes d’absorption moins intenses appelées bandes Q (1000 <e< 20 000) entre 500 et 700 nm correspondant à la transition électronique de l’état fondamental S0 à l’état excité S1. Généralement, la bande d’absorption de plus faible énergie (à plus grande longueur d’onde) correspond à la différence d’énergie HOMO-LUMO. La métallation des
Selle de cheval Froissée
Ondulée
5
porphyrines influence leur symétrie moléculaire et les porphyrines bases libres présentent donc des spectres électroniques différents des porphyrines métallées. Les porphyrines bases libres présentent en général quatre bandes Q contre seulement deux ou trois pour les porphyrines métallées (Figure 1.5). La spectroscopie d’absorption UV-visible peut également être utilisée pour mettre en évidence des interactions électroniques entre les porphyrines dans des assemblages multiporphyriniques. Considérons un dimère de porphyrines: en présence d’interactions électroniques fortes entre les porphyrines à l’état fondamental, les bandes d’absorption du dimère peuvent être dédoublées et/ou déplacées vers les grandes longueurs d’onde par rapport à celles des monomères correspondants.[5] En revanche, en l’absence d’interactions électroniques entre les porphyrines au sein du dimère, le spectre d’absorption UV-visible de ce dernier correspond globalement à la somme des deux spectres d’absorption UV-visible des monomères correspondants.[6]
Figure 1. 5 Gauche: spectre d’absorption UV-visible normalisé d'une porphyrine base libre (tétra phényle). Droite:
spectre d’absorption UV-visible normalisé d'une porphyrine (tétra phényle) métallée au Ni(II).
Après excitation par irradiation lumineuse, les porphyrines atteignent l’état excité singulet S1. De cet état, elles peuvent retourner à l’état fondamental de plusieurs manières, notamment par un processus non radiatif (dissipation d’énergie thermique). Elles peuvent également retourner à l’état fondamental par émission d’un photon, phénomène photophysique connue sous le nom de fluorescence (Figure 1.6).
Figure 1. 6 Diagramme de Jablonski.
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 300 400 500 600 700 800 A l (nm) Porphyrine métallée 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 300 400 500 600 700 800 A l (nm)
6
De leur état excité singulet S1, les porphyrines peuvent également atteindre l’état excité triplet T1 par un mécanisme de croisement intersystème. A partir de cet état triplet T1, les porphyrines peuvent perdre leur excès d’énergie par émission d’un photon, c’est le phénomène de phosphorescence. De façon remarquable, à l’état triplet T1, les porphyrines peuvent également se désexciter en transférant leur énergie à une molécule de dioxygène, la faisant passer de l’état triplet (3O
2) à l’état singulet (1O2). Cette dernière propriété est mise à profit dans le domaine biomédical pour le traitement du cancer par thérapie photodynamique (PDT).[7]
Les porphyrines sont également des molécules électroactives. L’analyse de leurs potentiels redox par voltampérométrie cyclique permet de caractériser leurs propriétés électroniques. Généralement, une porphyrine présente deux vagues d’oxydation réversibles mono-électroniques centrées sur le macrocycle menant respectivement au radical cation P·+ et au dication P2+(Figure 1.7, haut). Ce Schéma se répète dans le cas de la réduction, puisqu’elles présentent deux vagues de réduction réversibles mono-éléctroniques centrées sur le macrocycle menant respectivement au radical anion P·- et au dianion P2-. Ce profil électrochimique peut changer en fonction du métal interne dans la porphyrine ou de la nature des fonctions chimiques sur le macrocycle. L’électrochimie est très souvent employée pour mettre en évidence une potentielle communication électronique entre deux porphyrines d’un dimère, ou entre une porphyrine et un complexe métallique conjugué à sa périphérie. Par exemple, si deux porphyrines d’un dimère sont conjuguées entre elles, un dédoublement des potentiels redox est généralement observé. La première vague d’oxydation est en règle générale très sensible à ce phénomène. Cela signifie que la radical cation engendré par l’oxydation d’une des porphyrines constituant le dimère est délocalisé sur l’ensemble des deux porphyrines. Plus l’écart entre les deux vagues de première oxydation est grand, plus le radical engendré est délocalisé ce qui traduit une forte conjugaison entre les deux porphyrines du dimère.[8] Si les deux porphyrines d’un dimère ne sont pas conjuguées, le profil électrochimique est inchangé par rapport au monomère.
Figure 1. 7 Voltamogramme d'une porphyrine (haut) et d'un dimère conjugué de porphyrines (bas) obtenus par
voltampérométrie cyclique.[6b] Potentiel / V par rapport au couple
Fc+/ Fc
P·+ P
2+
P
2-7
Caractérisation par spectroscopie RMN 1H
Les porphyrines présentent des signaux caractéristiques dans leurs spectres RMN 1H. En effet, l’application d’un champ magnétique extérieur (B0, champ appliqué par le spectromètre) va induire un mouvement des électrons autour du cycle appelé « courant de
cycle » (Figure 1.8). Ce courant de cycle va créer deux champs magnétiques locaux Bécran et Binduit. Le champ Bécran localisé dans la cavité macrocyclique s’oppose au champ B0, les protons internes NH de la porphyrine sont alors soumis à un champ résultant plus faible. Ils sont donc très blindés et s’observent à des déplacements chimiques de d = - 2 à -3 ppm. Le deuxième champ local, le champ Binduit, s’additionne au champ B0, et les protons b-pyrroliques à l’extérieur du cycle subissent un champ plus fort et sont observés à des déplacements chimiques élevés de d = 8 à 9 ppm.
Figure 1. 8 Courant de cycle induit par un champ magnétique extérieur dans une porphyrine.
I.3 Méthodes de synthèse des porphyrines
Synthèse de porphyrines symétriques
Les porphyrines les plus simples à synthétiser sont les porphyrines totalement symétriques, de type A4, c'est-à-dire celles dont les quatre groupements présents sur les positions meso sont identiques. La première méthode de synthèse de porphyrine A4 a été mise au point par Rothermund et al. en 1941 pour la synthèse de la meso-tétraphénylporphyrine.[9] Cette synthèse consistait à faire réagir stoeochiométriquement du pyrrole et du benzaldéhyde au reflux de la pyridine pendant 48 heures en tube scellé. Ces conditions ont été plus tard améliorées par Adler et Longo et al. qui mirent au point une synthèse plus douce consistant à faire réagir du pyrrole et du benzaldéhyde au reflux de l’acide propionique (Schéma 1.1).[10] Le porphyrinogène résultant de la réaction de polycondensation est alors oxydé en porphyrine par le dioxygène ambiant. Cette méthode permet de faire varier les groupements aromatiques présents sur les positions meso par l’utilisation de divers aldéhydes aromatiques. Ces porphyrines sont facilement obtenues à l’échelle du gramme avec des rendements de l’ordre de 20%. Plus tard, Lindsey et al. ont amélioré les rendements de synthèse (40 ‒ 50%) en mettant au point des conditions de synthèse beaucoup plus douces, en deux temps, permettant également l’utilisation d’aldéhydes plus sensibles. Lindsey et al. ont obtenu les porphyrines A4 en faisant réagir le pyrrole avec des aldéhydes aromatiques en présence de BF3:OEt2 qui joue le rôle d’acide de Lewis.[11] Le porphyrinogène obtenu et ensuite oxydé à l’aide de DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone) ou de p-chloranile (tétrachloro-1,4-benzoquinone).
Bécran
Binduit
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Schéma 1. 1 Synthèse des meso-tétraarylporphyrines de type (A4) par Adler et Longo et al.[9] et Lindsey et al.[11]
Synthèse de porphyrines asymétriques
I.3.2.1 La méthode des aldéhydes mixtes
Afin d’augmenter la diversité des meso-tétraarylporphyrines, certaines méthodes ont été mises au point pour préparer des porphyrines asymétriques comportant des groupements différents en position meso. Little et al. ont donc adapté la stratégie développée par Adler et Longo et al. en faisant réagir du pyrrole avec un mélange d’aldéhydes.[12] Cette méthode dite « méthode des aldéhydes mixtes » conduit à l’obtention d’un mélange de porphyrines asymétriques souvent difficiles à séparer (Schéma 1.2).
Schéma 1. 2 Synthèse de porphyrines asymétriques par la méthode dite des « aldéhydes mixtes » développée
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I.3.2.2 La méthode de Lindsey
Finalement, pour pallier ces problèmes de séparation engendrés par la méthode des « aldéhydes mixtes », des méthodes séquentielles ont été mises au point, notamment par Lindsey et al. (Schéma 1.3).[13] Ces synthèses se déroulent en trois temps : (i) la synthèse d’un dipyrrométhane en milieu acide, (ii) la condensation du dipyrrométhane obtenu précédemment avec un autre aldéhyde à l’aide de BF3:OEt2, et (iii) l’oxydation du porphyrinogène obtenu à l’aide de DDQ.
Schéma 1. 3 Synthèse de porphyrines asymétriques par l’intermédiaire d’un dipyrrométhane par Lindsey et al.[13]
II Porphyrines et complexes métalliques périphériques
Trois grandes voies de synthèses existent pour lier un complexe métallique à la périphérie d’une porphyrine et sont présentées dans la Figure 1.9.[14]
· La voie 1 tire avantage des voies de synthèses des porphyrines par condensation du pyrrole avec un aldéhyde possédant un complexe métallique. Cette voie de synthèse nécessite des complexes métalliques robustes, résistant aux acides de Brönsted ou de Lewis utilisés dans la synthèse des porphyrines.
· La voie 2 consiste à fonctionnaliser la porphyrine avec un complexe déjà formé, le plus souvent par réaction de couplage.
· La voie 3 repose sur la fonctionnalisation de la porphyrine avec des ligands externes libres qui sont ensuite complexés dans un second temps.
Figure 1. 9 Représentation des trois grandes méthodes d’introduction d’un complexe métallique à la
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II.1 Synthèse de porphyrines métallées à leur périphérie par condensation du pyrrole et d’un aldéhyde comportant un complexe métallique
Les premiers complexes alliant porphyrines et métallocènes ont été obtenus par Sokolov et al. en 1996 (Schéma 1.4).[15] La synthèse de ce composé a été effectuée en utilisant la méthode de Lindsey, précédemment décrite en utilisant le ferrocènecarboxaldehyde. Les auteurs ont également réussi à synthétiser une porphyrine analogue dans laquelle les unités ferrocènes ont été remplacées par des unités ruthénocènes.
Schéma 1. 4 Synthèse de complexes porphyrine-métallocène par Sokolov et al.[15]
Les métallocènes périphériques, relativement peu réactifs, ont permis la métallation de ces porphyrines par du Mn(III), du Ni(II) ou encore du Zn(II). Les ligands cyclopentadiényles et la porphyrine sont coplanaires ce qui facilite leurs recouvrements orbitalaires et permet une forte communication électronique entre ces derniers. Cette communication éléctronique a notamment été démontrée par des études électrochimiques. Le métal interne dans la porphyrine a également une influence sur les potentiels d’oxydation puisque les porphyrines de Ni(II) et de Zn(II) sont plus facilement oxydables que les complexes des porphyrines de Mn(III) ou bases libres.
II.2 Synthèse de porphyrines métallées à leur périphérie par métallation directe des positions meso ou b-pyrroliques du macrocycle
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Schéma 1. 5 Synthèse de porphyrines mercurées en positions b-pyrroliques par Langry et al.[16]
Une autre méthode pour former une liaison C-M entre le cycle porphyrinique et un métal consiste à réaliser une réaction d’addition oxydante d’une meso-bromoporphyrine sur un complexe métallique. C’est ce qu’ont montré Arnold et al. en synthétisant des meso-h1−palladoporphyrines et meso-h1−platinoporphyrines à partir de la 5-bromo-10,20-diphénylporphyrine par addition oxydante sur du Pd(0)(PPh3)4 et du Pt(0)(PPh3)3 (Schéma 1.6).[17]Dans la grande majorité des cas, les complexes obtenus sont de géométrie trans. Pour les complexes de Pt(II), le complexe périphérique trans-Pt(PPh3)2Br exerce un pouvoir électrodonneur important vers le cycle porphyrinique qui induit un déplacement cathodique des potentiels d’oxydation de la porphyrine (plus facile à oxyder). Cette stratégie a également été étendue avec succès à des porphyrines métallées comme des porphyrines de Mn(III), Co(II), Ni(II) et Zn(II).
Schéma 1. 6 Synthèse de meso-h1−palladoporphyrines par Arnold et al.[17]
Ces complexes de porphyrines, et notamment, les complexes
