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Année 2017/2018 N°
Thèse
Pour le
DOCTORAT EN MEDECINE
Diplôme d’État par
Chloé ROUSSEAU
Née le 30/10/1987 à Châteauroux (36)
TITRE
Impact du traitement par hémisuccinate d’hydrocortisone sur la croissance
cérébrale chez les prématurés de moins de 28 semaines d’aménorrhée.
Etude rétrospective, monocentrique, exposés-non exposés.
Présentée et soutenue publiquement le 12/11/2018 devant un jury composé de :
Président du Jury : Professeur Elie SALIBA, Néonatologie, professeur émérite, Faculté de Médecine – Tours
Membres du Jury :
Professeur Régis HANKARD, Pédiatrie, Faculté de Médecine – Tours
Professeur Pierre THOMAS CASTELNAU, Neurologie pédiatrique, Faculté de Médecine – Tours Directeur de thèse : Docteur Géraldine FAVRAIS, Néonatologie, MCU-PH, Faculté de Médecine - Tours
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RESUME
Impact du traitement par hémisuccinate d’hydrocortisone sur la croissance cérébrale chez les prématurés de moins de 28 semaines d’aménorrhée.
Etude rétrospective, monocentrique, exposés-non exposés.
Contexte : Les extrêmes prématurés peuvent présenter une insuffisance respiratoire sévère. Une corticothérapie systémique « rescue » peut être proposée. La dexaméthasone était utilisée avec mise en évidence d’un retentissement sur le développement neurologique. L’alternative a été l’hémisuccinate d’hydrocortisone (HSHC). L’objectif de notre étude est d’évaluer l’association entre l’exposition néonatale à l’HSHC et la croissance cérébrale chez les enfants nés avant 28 semaines d’aménorrhée.
Matériel et méthodes : Etude rétrospective monocentrique. 20 prématurés hospitalisés au CHRU de Tours entre 2011 et 2016 ont été traités par HSHC (groupe exposé). Un groupe d’enfants « non exposés » était apparié sur le terme de naissance et sur le Z-score du périmètre crânien de naissance (n=40). Le critère de jugement principal était la survenue d’une microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé. Les critères de jugement secondaire étaient l’étude des facteurs de risque de traitement par l’HSHC, la croissance cérébrale post-natale à 36 semaines d’âge post-natal et à 12 mois d’âge corrigé et les mesures du diamètre bipariétal et du diamètre transversal du cervelet à l’IRM cérébrale de terme.
Résultats : Aucune association retrouvée entre l’exposition néonatale à l’HSHC et la microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé (RR 2,4 [0,83-6,92], p=0,1). Aucune différence sur le delta Z-score moyen à 12 mois d’âge corrigé et sur les mesures du diamètre bipariétal et transversal du cervelet sur l’IRM cérébrale de terme entre les 2 groupes.
Conclusion : Aucune association robuste n’a été mise en évidence entre l’exposition néonatale à l’HSHC et la croissance cérébrale post-natale jusqu’à 12 mois d’âge corrigé.
3 Introduction: Chronic lung disease is a major complication of extremely preterm. Post natal steroid use for rescue is a therapeutic option to ventilotor-dependant preterm.
Dexamethasone therapy was found to be associated with increased incidence of adverse neurodevelopmental events. Another steroid therapy was Hydrocortisone Hemisuccinate (HSHC).
The aim on our study was to evaluate the association between neonatal hydrocortisone treatment and microcephaly at 12 months of corrected GA to extremely preterm.
Patients and methods: In a retrosepective cohort, twenty infants <28 GA admitted in the neonatal
intensive care unit of the Tours hospital was treated by HSHC between 2011 and 2016 (exposed group). A non exposed group was infants matched by gestational age (GA) and Z score cranial perimeter at birth (n=40).
The primary outcome was the microcephaly at 12 months of corrected GA. Secondary outcomes was HSHC treatment risk factors, brain growth at 36 corrected GA and at 12 months of corrected GA and then diameter biparietal and transvere diameter cerebellum on MRI at near term age.
Results: They weren’t association between neonatal HSHC treatment and microcephaly at 12
months of corrected GA (RR 2,4 [0,83-6,92], p=0,1).
There is not difference at 12 months of corrected GA. No difference on diameter biparietal and transverse diameter cerebellum between 2 groups on MRI at near term age.
Conclusions: no major difference between brain growth up 12 month of corrected age et neonatal hydrocortisone therapy.
4 Mots-Clés: prématurité, corticothérapie postnatale, hémisuccinate d’hydrocortisone, microcéphalie, croissance cérébrale
Keywords: preterm, postnatal corticosteroids, hydrocortisone, microcephaly, growth brain
5 TABLES DES MATIERES
TITRE ……….. 1
RESUME ……….. 2
MOTS CLES ……… 4
LISTE DES PROFESSEURS DE LA FACULTE DE MEDECINE ...……… 7
REMERCIEMENTS ……… 11
SERMENT D’HIPPOCRATE ...………. 12
ABREVIATIONS………. 13
INTRODUCTION .………14
1. Prématurité et bronchodysplasie pulmonaire ………. 14
2. Corticothérapie et prise en charge du nouveau-né prématuré ………. 16
2.1 Corticothérapie anténatale ……….………. 16
2.2 Corticothérapie postnatale ……….. 16
2.2.1 Dexaméthasone ……….………. 16
2.2.2 Hémisuccinate d’hydrocortisone ………. 19
3. Objectif de l’étude ……….……… 20
MATERIEL ET METHODES ...……….…………. 21
1. Type d’étude ………. 21
2. Population d’étude ……… 21
3. Sélection des patients pour l’étude exposés-non exposés ……….. 21
4. Indication et protocole d’administration de l’HSHC ………. 22
5. Données périnatales recueillies ……… 22
6. Critère de jugement principal : microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé……23
7. Critères de jugements secondaires : croissance cérébrale postnatale ……. 23
8. Analyse statistique ……….……… 24
6
RESULTATS …….……….………… 26
1. Description de la population ………..………… 26
2. Variables pré, péri et postnatales associées au traitement par hémisuccinate d’hydrocortisone ………...…….………. 26
3. Microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé ………...……..………. 27
4. Croissance cérébrale postnatale mesurée par la valeur du périmètre crânien à l’âge postnatal de 36 semaines ……… 27
5. Croissance cérébrale postnatale évaluée par la mesure du périmètre crânien à 12 mois d’âge corrigé ……….………….. 28
6. Croissance cérébrale à l’âge du terme corrigé évaluée par la mesure du diamètre pariétal et du diamètre transversal du cervelet ………28
DISCUSSION ..……… 29
CONCLUSION ...………. 33
BIBLIOGRAPHIE……… 34
ANNEXE 1 : tableau 1...……….…………. 37
ANNEXE 2 : tableau 2……….……….…….. 38
ANNEXE 3 : figure 1....……… 39
ANNEXE 4 : figure 2………... 40
ANNEXE 5: figure 3 ……… 41
ANNEXE 6 : figure 4 ……… 42
PAGE DE SIGNATURES………..……….. 43
DEPOT DU SUJET DE LA THESE……….……….. 44
COUVERTURE ARRIERE ……….... 45
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FACULTE DE MEDECINE DE TOURS
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********
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9
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CHARGES D’ENSEIGNEMENT
Pour l’Ecole d’Orthophonie
DELORE Claire ... Orthophoniste GOUIN Jean-Marie ... Praticien Hospitalier PERRIER Danièle ... Orthophoniste
Pour l’Ecole d’Orthoptie
LALA Emmanuelle ... Praticien Hospitalier MAJZOUB Samuel... Praticien Hospitalier Pour l’Ethique Médicale
BIRMELE Béatrice ... Praticien Hospitalier
11
Remerciements
A mon président de jury le Professeur Elie SALIBA,
Vous me faites le très grand honneur de présider ce jury de thèse. Veuillez trouver ici l’expression de ma profonde et respectueuse reconnaissance.
A mon directeur de thèse,
Le Docteur Géraldine FAVRAIS. Tu as toujours été disponible pendant mon stage ainsi que pendant l’écriture de ma thèse. Ta patience et ta rigueur sont pour moi un exemple et je t’en remercie. Je m’engage, à mon tour, à transmettre l’esprit de compagnonnage que tu m’as inculqué.
Aux membres du jury,
Au Professeur Régis HANKARD. Je vous suis extrêmement reconnaissante d’avoir accepté de participer au jury de soutenance de ma thèse.
Au Professeur Pierre THOMAS CASTELNEAU. Vous me faites l’honneur de participer à mon jury de thèse ; veuillez trouver ici l’expression de mes sincères remerciements et de mon profond respect.
A ma famille, mes parents, Alexis, Adeline, Arnaud, mes grands-parents et bientôt Bernardo.
A mes amis.
A toute l’équipe de réanimation néonatale du CHU de Poitiers.
A toute l’équipe de Néonatologie du CH de Papeete.
A toute l’équipe de Néonatologie du CHU de Tours.
12
SERMENT D’HIPPOCRATE
E n présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciples
et selon la tradition d’Hippocrate,
je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,
et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères
si j’y manque .
13 ABREVIATIONS
BDP : Bronchodysplasie pulmonaire BM : Bétaméthasone
CHRU : Centre hospitalier régional universitaire CRP : C-réactive protéine
DXM : Dexaméthasone
FiO2 : Fraction inspirée d’oxygène HSHC : Hémisuccinate d’hydrocortisone HTA : Hypertension artérielle
IC[95%] : Intervalle de confiance 95%
IRM : Imagerie par résonnance magnétique Max. : Valeur maximale
Min. : Valeur minimale
MMH : Maladie des membranes hyalines PAG : Petit poids pour l’âge gestationnel PC : Périmètre crânien
PCN : Périmètre crânien de naissance RR : Risque relatif
SA : Semaines d’aménorrhée
14
INTRODUCTION
1. Prématurité et bronchodysplasie pulmonaire
Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, la prématurité est définie par la naissance avant 37 semaines d’aménorrhée (SA). On distingue selon l’âge gestationnel différents degrés de prématurité indépendants du poids de naissance et des causes de la naissance prématurée : la prématurité moyenne entre 32 SA et 36+6 SA, la grande prématurité entre 28 et 31+6 SA et l’extrême prématurité avant 28 SA.
En 2011, environ 10 à 12 % des naissances aux Etats-Unis et 5 à 7% en Europe sont des naissances prématurées (1). En France, chaque année, 13000 enfants naissent avant 32 SA (1,5% des naissances).
Dans environ la moitié des cas, la naissance prématurée est spontanée (mise en travail spontanée, rupture prématurée des membranes) et dans l’autre moitié, la prématurité est induite pour cause maternelle ou fœtale. De nombreux facteurs sont associés au risque de prématurité : des facteurs maternels (sociodémographiques, obstétricaux, psychologiques, génétiques), mais également des facteurs environnementaux.
La prématurité a un impact sur la mortalité, sur la morbidité et sur le développement de l’enfant.
Cet impact est d’autant plus important que la prématurité est grande, mais il est aussi influencé par le contexte de naissance et les pathologies de la grossesse.
La maladie des membranes hyalines (MMH) et la bronchodysplasie pulmonaire (BDP) sont les causes de mortalité à court terme et de morbidité à plus long terme les plus fréquentes chez les extrêmes prématurés.
Histologiquement, la BDP se définit par un trouble de l’alvéolisation avec une diminution du nombre des alvéoles associée à une fibrose pulmonaire modérée et à une inflammation pulmonaire persistante. Le mécanisme inflammatoire responsable de cette pathologie est multifactoriel ; il
15 débute pendant la période in utero et s’aggrave en présence de facteurs postnataux (ventilation mécanique, oxygénothérapie, sepsis, persistance du canal artériel, nutrition parentérale prolongée).
Cliniquement, elle se caractérise par une oxygénodépendance prolongée après 28 jours de vie selon le NICHD (2). La forme légère de la BDP se définit par un arrêt de l’oxygénothérapie à 36 SA ou à la sortie de l’hôpital, la forme modérée par une oxygénodépendance inférieure à 30% à 36 SA ou à la sortie de l’hôpital et la forme sévère par une oxygénodépendance supérieure à 30% ou par la nécessité d’un support ventilatoire à 36 SA ou à la sortie de l’hôpital.
Historiquement, la BDP était décrite chez les prématurés de moins de 32 semaines n’ayant pas bénéficié de corticothérapie anténatale ni d’administration de surfactant exogène et qui recevaient une ventilation agressive avec une oxygénothérapie importante. Cette bronchodysplasie entrainait une ventilation invasive prolongée pouvant même aller jusqu’à la ventilation sur trachéotomie à plus long terme. C’est dans ce contexte que les premiers essais concernant la corticothérapie systémique postnatale ont été publiés dans le but de sevrer de la ventilation mécanique.
Actuellement, l’administration anténatale de corticoïdes à visée maturative et l’amélioration de la prise en charge des MMH (instillation de surfactant exogène par technique moins invasive, diminution de la ventilation invasive) entre autres ont changé le profil de la BDP au cours des 20 dernières années. Elle concerne maintenant d’avantage les extrêmes prématurés présentant une immaturité cérébrale et pulmonaire plus importante.
Mais l’incidence de cette pathologie reste importante ; elle est estimée en 2011 à 26 % en France dans la cohorte EPIPAGE 2 (3) et l’évolution de la BDP chez les extrêmes prématurés est fortement associée à l’apparition de troubles du neurodéveloppement (4) .
Les options thérapeutiques sont limitées, des traitements adjacents peuvent être proposés, comme la fermeture du canal artériel persistant, la restriction hydrique ou l’utilisation de diurétiques mais sans réelle efficacité démontrée.
16 De par leur propriété anti-inflammatoire, l’utilisation de la corticothérapie systémique reste une option thérapeutique envisagée ; 57% des centres de néonatologie français ont recours à ce traitement de façon fréquente chez le grand prématuré pour des indications respiratoires (5) . Mais les traitements par corticothérapie systémique pour prévenir ou traiter la BDP restent controversés compte tenu de leurs effets neurologiques indésirables.
2. Corticothérapie et prise en charge du nouveau-né prématuré 2.1. Corticothérapie anténatale
La corticothérapie anténale a été initiée par Liggins et Howie dans les années 1970 ; leur essai randomisé a permis de montrer une réduction de la mortalité et de la morbidité néonatale après traitement maternel par Bétaméthasone (BM) (6).
L’administration de BM à la posologie de 12 mg en intramusculaire renouvelée une fois 24 heures après la première injection a montré son efficacité sur la diminution de la mortalité, sur la maturation pulmonaire fœtale et sur l’incidence des hémorragies intraventriculaires chez les prématurés avant 34 SA (7–9).
Dans les premières années d’utilisation de la corticothérapie anténatale, les injections de BM étaient réalisées de façon hebdomadaire jusqu’à la naissance. Cette pratique n’a pas montré d’efficacité supérieure sur l’incidence des maladies des membranes hyalines. En revanche, plusieurs publications ont montré un effet indésirable lors de la répétition des injections de BM sur la croissance fœtale (10,11) et sur le devenir neurologique à 5 ans (12).
2.2. Corticothérapie postnatale 2.2.1 Dexaméthasone
La corticothérapie postnatale systémique par Dexaméthasone (DXM) a été la première molécule utilisée dans le traitement de la BDP, dans le but de sevrer la ventilation mécanique après 3 semaines de vie.
17 Au début de années 1980, 2 études randomisées contre placebo ont montré l’efficacité de la DXM avec une amélioration significative de l’état respiratoire permettant une extubation rapide (13,14).
En 1989, une première publication met en évidence l’apparition d’images périventriculaires après traitement par Dexaméthasone dans une étude randomisée contre placebo chez 88 prématurés (15).
Par la suite, la DXM continue d’être utilisée dans les unités de soins pour diminuer la durée de ventilation mécanique.
En 1998, une large cohorte multicentrique en double aveugle met en évidence une atteinte du développement neurologique à 2 ans d’âge corrigé chez les prématurés traités par DXM en comparaison au groupe placebo (16).
Par la suite Halliday et al publie 3 Cochranes pour établir un lien entre l’atteinte neurologique et la chronologie d’administration : traitement par DXM avant 96 heures (17), entre 7 et 14 jours de vie (18) et après 3 semaines de vie (19).. La 1ère Cochrane est une méta-analyse de 21 études incluant 3072 prématurés traités par DXM de façon précoce avant 96h de vie ; il est mis en évidence un bénéfice significatif concernant les critères extubation précoce, apparition de BDP à 28 jours et à 36 SA d’âge corrigé. Concernant les effets indésirables, aucune différence significative sur la mortalité néonatale, les infections, l’apparition d’une hémorragie intraventriculaire sévère, de leucomalacie périventriculaire, d’une entérocolite ulcéro nécrosante n’a été retrouvée. En revanche, les incidences de la perforation intestinale, de saignements digestifs, d’hypertension artérielle et de l’hyperglycémie étaient augmentées chez les enfants traités par DXM. Sur les 9 essais évaluant le devenir neurologique à long terme, il est mis en évidence de façon significative l’apparition de pathologies neurologiques chez les survivants traités par DXM précocement : retard mental, paralysie cérébrale, examen neurologique anormal.
La 2ème Cochrane retrouve les mêmes bénéfices au traitement par DXM entre 7 et 14 jours vs placebo qu’après administration précoce. Dans cette méta-analyse, seule une étude évalue le
18 devenir neurologique à long terme et elle ne met pas en évidence de séquelles neurologiques. La 3ème Cochrane concerne les études sur les prématurés recevant après 3 semaines de vie de la DXM.
Les effets bénéfiques relevés étaient la diminution de l’échec d’extubation, de la BDP à 36 SA et du retour à domicile avec oxygénothérapie. A long terme, une différence significative des séquelles neurologiques était retrouvée entre les patients traités et les témoins mais la mortalité était augmentée et la tendance était plutôt en faveur d’une diminution des séquelles neurologiques.
En conclusion, la DXM postnatale réduit les besoins de ventilation invasive à 28 jours de vie et à 36 SA d’âge corrigé mais ne réduit pas la mortalité.
La cause des séquelles neurologiques peut être expliquée par la diminution du volume cérébral chez les enfants traités par DXM : l’étude de Murphy et al a montré une association significative entre le traitement par DXM et la diminution du volume cérébral total en particulier de la substance grise sur les IRM cérébrales de terme (20). Parikh et al ont confirmé cette association et retrouvent en plus, une diminution du volume du cervelet dans le groupe traité par DXM par rapport au groupe contrôle. (20,21)
L’étude de modèles animaux avait montré que l’injection de glucocorticoïdes pendant la période de développement du rat diminue la prolifération cellulaire et augmente l’apoptose au niveau du cervelet (22).
Au vu des publications, les dernières recommandations nord-américaines (23) et européennes (24) ne conseillaient pas l’utilisation de la DXM en traitement de la BDP devant le rapport bénéfice/risque défavorable, l’utilisation de la DXM devant rester un traitement de dernier recours.
Compte tenu du rapport bénéfice risque défavorable concernant l’utilisation de la DXM chez le nouveau-né prématuré, une autre thérapeutique a été proposée : l’hémisuccinate hydrocortisone (HSHC).
2.2.2 Hémisuccinate d’hydrocortisone
19 L’utilisation de cette molécule a débuté à partir de l’hypothèse suivante : les faibles concentrations de cortisol les premiers jours de vie des grands prématurés ont un rôle dans l’apparition de la BDP (25).
Une étude comparant l’efficacité et les effets indésirables de la DXM versus l’HSHC a montré une efficacité identique (oxygénodépendance) et des effets indésirables moindres (hypertension artérielle, hyperglycémie, cassure de la courbe pondérale) dans le groupe HSHC. Sur le plan neurologique, la croissance du périmètre crânien était inférieure dans les 2 groupes par rapport au groupe témoin mais le devenir neurologique à 5-7 ans était moins altéré dans le groupe DXM par rapport au groupe HSHC et au groupe témoin. (26).
Par la suite, l’HSHC à faible dose dans les premiers jours de vie a été étudiée à plusieurs reprises.
En 2016, O.Baud et al ont publié une étude multicentrique randomisée contre placebo. 255 prématurés de moins de 28 SA traités par HSHC à faible dose (1 mg/kg/jour en 2 prises pendant 7 jours puis 0,5 mg/kg/j en 1 prise pendant 3 jours) et 266 prématurés ont été inclus dans le groupe placebo. Le taux de survie sans BDP à 36 SA d’âge corrigé était significativement plus élevé dans le groupe HSHC. Il n’y avait pas de différence significative d’effets indésirables de type perforation intestinale, entérocolite ulcéro-nécrosante, hypertension artérielle, hyperglycémie et sepsis entre les 2 groupes. Le Z score du périmètre crânien à 36 SA d’âge corrigé n’était pas différent entre les 2 groupes (27). Le devenir neurologique à 2 ans a été étudié (28) : aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les 2 groupes pour les prématurés nés entre 26 et 27 SA et le devenir neurologique (examen neurologique et score Brunet Lézine) était significativement amélioré dans le groupe traité par HSHC par rapport au groupe placebo chez les prématurés nés entre 24 et 25 SA. Il n’y avait pas de différence significative sur le pourcentage de paralysie cérébrale entre les 2 groupes.
20 Les publications ne mettent pas en évidence d’effet neurologique à long terme de l’HSHC administrée à faible dose précocement mais l’impact de HSHC administrée plus tardivement à dose plus élevée sur la croissance cérébrale n’a pas été étudié.
3. Objectifs de l’étude
Compte-tenu des données sur l’impact négatif de la DXM sur le neuro-développement, nous avons fait le choix dans le service d’utiliser l’HSHC comme traitement corticoïde post-natal pour l’insuffisance respiratoire sévère du nouveau-né prématuré depuis plusieurs années. L’objectif de notre travail était d’évaluer le retentissement du traitement par HSHC sur l’apparition d’une microcéphalie (Z-score < 1,28 ou < 10ème percentile) à 12 mois d’âge corrigé en comparant une population exposée à l’HSHC à une sélection d’enfants appariés sur le terme de naissance et le périmètre crânien de naissance (PCN) n’ayant jamais reçu d’HSHC. En objectifs secondaires, dans la même population, nous avons analysé les facteurs de risque de traitement par HSHC et la croissance cérébrale post-natale évaluée par le delta Z-score du périmètre crânien (PC) entre l’âge post-natal de 36 SA et la naissance, le delta Z-score du PC entre 12 mois d’âge corrigé et la naissance et l’analyse des mensurations à l’IRM cérébrale de terme (diamètre bipariétal et diamètre transversal du cervelet).
MATERIEL ET METHODES
1. Type d’étude
21 Il s’agit d’une étude rétrospective avec recueil de données sur dossiers médicaux de l’hospitalisation initiale en néonatologie et des dossiers de suivi pour recueil de la mesure du périmètre crânien réalisée lors de la consultation à 12 mois d’âge corrigé. Une lettre d’information a été adressée par courrier aux parents ou aux représentants légaux des enfants éligibles. Les parents pouvaient manifester leur opposition à l’utilisation des données de leur enfant par téléphone ou par courrier au moyen d’un formulaire d’opposition. Cette étude a été approuvée par le comité de l’Espace de Réflexion Ethique de la Région Centre sous la référence 2017-031 ainsi que le comité local informatique et liberté sous la référence 2017_071.
2. Population d’étude
Les nouveau-nés prématurés nés strictement avant 28 SA + 0 jour entre le 1er janvier 2011 jusqu’au 31 décembre 2016 et hospitalisés dans le service de néonatologie du CHRU de Tours étaient éligibles à partir des données du département d’information médicale du CHRU de Tours.
Les critères d’inclusion étaient une hospitalisation dans le service dès la première semaine de vie et jusqu’au retour à domicile ou au transfert vers un centre hospitalier de la région Centre-Val-De- Loire pour rapprochement familial avec réalisation de l’IRM cérébrale de terme au CHRU de Tours. Les critères d’exclusion était le décès de l’enfant à la période néonatale ou au cours de la première année de vie, la présence de malformations cérébrales identifiées ou de syndromes polymalformatifs ou d’embryofoetopathies infectieuses et l’opposition des parents à l’utilisation des données de leur enfant.
3. Sélection des patients pour l’étude exposés-non exposés
Les exposés étaient représentés par les enfants ayant reçu un traitement par hémisuccinate d’hydrocortisone (HSHC) systémique au cours de leur hospitalisation néonatale soit 20 enfants de notre cohorte initiale. Compte-tenu du faible nombre d’enfants traités par HSHC, les auteurs ont décidé d’apparier 2 non exposés à chaque cas soit 40 enfants non traités par HSHC. Les variables
22 d’appariement choisies étaient le terme de naissance de manière stricte et le Z-score du périmètre crânien (PC) de naissance avec une tolérance de 0,5 entre les valeurs (Tableau 1).
4. Indication et protocole d’administration de l’hémisuccinate d’hydrocortisone
L’HSHC était indiquée soit en cas d’insuffisance respiratoire sévère avec ventilation maximale et engagement du pronostic vital de l’enfant (corticothérapie « rescue ») soit en cas de nécessité d’un soutien par ventilation mécanique prolongée sans possibilité de déventilation au- delà du 21ème jour de vie. Son indication était discutée au cas par cas par l’équipe médicale avant son instauration. Le schéma thérapeutique consistait à une injection intra-veineuse d’HSHC quotidienne de 5 mg/kg les 5 premiers jours puis de 2,5 mg/kg/j les 5 jours suivants puis d’1 mg/kg/j les 5 derniers jours, pour une durée de traitement de 15 jours. L’objectif thérapeutique était l’extubation définitive de l’enfant.
5. Données péri-natales recueillies
Les caractéristiques péri-natales de nos 2 groupes expérimentaux (groupe HSHC+ (n=20) vs groupe HSHC- (n=40)) ont été comparées pour déterminer des facteurs prédictifs de traitement systémique par HSHC chez l’extrême prématuré. Ainsi, les facteurs prénatals considérés ont été la présence d’une hypertension artérielle (HTA) maternelle, la réalisation d’au moins une dose de corticothérapie anténatale ou la perfusion de sulfate de magnésium et la présence d’une chorioamniotite histologique associée à une funiculite à l’examen anatomo-pathologique du placenta. Concernant les facteurs péri et postnatals, le terme de naissance en semaines d’aménorrhée, le percentile du poids de naissance selon la courbe Audipog (29), le Z-score du périmètre crânien de naissance, le score d’Apgar à 5 min de vie, la persistance du canal artériel justifiant d’un traitement médicamenteux ou chirurgical, le recours à des drogues inotropes, le nombre d’infections postnatales définies par la positivité d’au moins une hémoculture, la valeur de la C-réactive-protéine maximale, la durée de ventilation mécanique et la fraction inspirée d’oxygène (FiO2) maximale au cours du séjour néonatal ont été relevés. Les nouveau-nés
23 présentant un poids de naissance inférieur au 3ème percentile ont été considérés comme petits pour l’âge gestationnel (PAG) sévère.
6. Critère de jugement principal : microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé
Dans notre étude exposés-non exposés à l’HSHC, la variable d’intérêt de devenir choisi était la survenue d’une microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé (soit 12 mois d’âge civil + (40- terme de naissance en SA/4)).
La définition de la microcéphalie dans notre étude correspondait à une mesure du périmètre crânien à 12 mois d’âge corrigé inférieur à -1,28 de valeur de Z-score pour l’âge considéré, soit inférieur au 10ème percentile.
7. Critères de jugements secondaires : croissance cérébrale postnatale
La croissance cérébrale post-natale a été évaluée par 2 types de mesures : i) la mesure du périmètre crânien à 36 semaines d’âge post-natal et à 12 mois d’âge corrigé ; et ii) les mesures du diamètre bipariétal et du diamètre transversal du cervelet sur l’IRM cérébrale de terme.
Croissance cérébrale évaluée par la mesure du périmètre crânien à 36 semaines d’âge post-natal et à 12 mois d’âge corrigé
La mesure du périmètre crânien a été relevée dans les dossiers médicaux à 36 semaines d’âge post-natal et à partir des comptes-rendus de consultation de suivi des 12 mois d’âge corrigé. Pour chaque mesure, la valeur du Z-score a été déterminée à partir des courbes de Fenton pour les mesures à 36 semaines et à partir de la base de données de l’Organisation Mondiale de la Santé pour les mesures à 12 mois d’âge corrigé. Pour l’analyse, les auteurs ont voulu se concentrer sur la croissance cérébrale post-natale. Ainsi, le paramètre pris en compte a été le delta Z-score entre le PC à l’âge corrigé considéré et la valeur du PC de naissance (PCN) (soit Z-score du PC à l’âge corrigé considéré – Z-score du PC de naissance).
Croissance cérébrale évaluée à l’IRM cérébrale de terme
24 Plusieurs mesures sur l’IRM cérébrale de terme ont été développées par Kidokoro et al. pour évaluer la croissance cérébrale des nouveau-nés prématurés que ce soit au niveau supratentoriel (diamètre bipariétal, distance interhémisphérique évaluant plutôt la quantité de substance blanche et la surface des noyaux gris centraux) ou du cervelet (diamètre transversal maximal sur coupe coronale, hauteur et profondeur du vermis sur coupe sagittale médiane) (30). Compte-tenu de notre faible puissance, il a été choisi de ne réaliser qu’une mesure en supratentoriel et une au niveau du cervelet soit le diamètre bipariétal et le diamètre transversal du cervelet, respectivement. Les auteurs ont choisi de n’effectuer les mesures que sur les IRM cérébrales réalisées entre les termes corrigés de 39 à 41 SA inclus soit 15 enfants dans le groupe ayant reçu de l’HSHC et 28 enfants dans le groupe d’enfants non exposé à l’HSHC.
8. Analyse statistique
A partir des valeurs de périmètre crânien à 12 mois d’âge corrigé et la définition de la microcéphalie dans notre étude, un calcul du risque relatif de développer une microcéphalie après exposition à l’HSHC a été effectué. Les variables continues avec distribution normale étaient exprimées en moyenne (écart-type). Cela concernait les valeurs du delta Z-score de périmètre crânien entre 36 SA d’âge corrigé et la valeur de naissance et celui entre le périmètre crânien mesuré à 12 mois d’âge corrigé et le périmètre crânien de naissance. En cas de non normalité de distribution des valeurs, les variables continues ont été exprimées en médiane (valeur minimale- valeur maximale) et des tests non paramétriques pour comparer 2 variables ont été utilisés (test exact de Fisher pour les variables catégorielles, test de Mann-Whitney pour les variables continues). Au terme de l’analyse univariée, une régression logistique a été réalisée en incluant toutes les variables présentant un seuil de significativité (p) < 0,2. Le seuil retenu comme significatif dans cette étude était p< 0,05. Les logiciels de statistiques utilisés étaient Graph Pad Prism 5 (GraphPad Software, San Diego California USA, www.graphpad.com). et Med Calc
25 (MedCalc Statistical Software version 17.2- MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium;
http://www.medcalc.org; 2017).
26
RESULTATS
1. Description de la population
A partir des données du département d’information médicale, 185 enfants nés à un terme <
28 SA et hospitalisés dans le service de néonatologie du CHRU de Tours entre le 1er janvier 2011 et le 31 décembre 2016 étaient éligibles pour cette étude. Les enfants hospitalisés quelques jours dans notre unité pour une prise en charge spécialisée telle que la ligature chirurgicale du canal artériel (n=9) ou la gestion neurochirurgicale d’une hydrocéphalie (n=2), transférés dans une unité hors de la région Centre-Val-De-Loire pour rapprochement familial (n=20), présentant des malformations congénitales (n=1), décédés à la période néonatale (n=27) ou lors de la première année de vie (n=2) ont été exclus de l’analyse. Au terme de la sélection des patients, 124 enfants étaient inclus dans l’analyse. Parmi les 124 enfants, 20 enfants (16,1 %) ont reçu une corticothérapie systémique par HSHC selon le protocole. Quarante enfants non exposés de la cohorte initiale ont été appariés aux 20 enfants exposés à l’HSHC selon l’âge gestationnel de naissance et le Z score du PCN.
2. Variables pré-, péri- et post-natales associées au traitement par HSHC
Le contexte de grossesse favorisant le recours à l’HSHC était dans notre population de manière significative le retard de croissance d’origine vasculaire représenté par la surreprésentation des mères avec hypertension artérielle dans le groupe HSHC associée à un poids de naissance significativement plus faible et une proportion d’enfants présentant un poids de naissance inférieur au 3ème percentile plus important malgré l’appariement sur le Z-score du PCN (Tableau 1). En parallèle, le pourcentage de corticothérapie anténatale et le pourcentage de chorioamniotite étaient identiques dans les groupes cas et témoins (p>0,05). L’adaptation à la vie extra-utérine était de qualité identique évaluée par la médiane du score d’Apgar à 5 min. En revanche, les enfants traités par HSHC avaient un parcours post-natal marqué par une plus grande proportion de recours aux inotropes et un nombre d’infections post natales par enfant plus
27 important que dans le groupe témoin associées à une intensité de syndrome inflammatoire évaluée par la CRP maximale au cours du séjour plus grande (Tableau 1). Ces morbidités néonatales sévères s’associaient à une durée de ventilation mécanique plus longue et une Fio2 maximale significativement plus importante, indication potentielle au recours à l’HSHC.
En régression logistique, les variables indépendamment associées au recours à l’HSHC étaient la Fio2 maximale, le recours aux drogues inotropes et le percentile du poids de naissance (AUDIPOG) (Tableau 2).
3. Microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé
Dans notre population d’étude, le pourcentage d’enfants exposé à l’HSHC présentant une microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé était de 30% (n=6/20) et de 12,5% dans le groupe non exposé (n=5/40). Le risque relatif de survenue d’une microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé dans notre population lors de l’exposition à l’HSHC était de 2,4 avec un intervalle de confiance de 95%
compris entre 0,83 à 6,92 (p=0,1).
4. Croissance cérébrale post-natale mesurée par la valeur du périmètre crânien à l’âge post-natal de 36 semaines
La valeur du delta Z-score du PC à l’âge post-natal de 36 semaines a été soustrait au Z-score du PCN pour chacun des enfants de notre étude pour évaluer la croissance cérébrale post-natale précoce. Un retard de croissance « ex-utero » du périmètre crânien existait pour l’ensemble de la population à l’étude (données non montrées). Cependant, les enfants exposés à l’HSHC présentaient une croissance post-natale du PC significativement plus faible que celle des enfants n’ayant pas été exposés à l’HSHC (HSHC+ : -1,22± 0,82 vs HSHC- : -0,67± 0,96 ; p=0,03) (Figure 1).
28 5. Croissance cérébrale post-natale évaluée par la mesure du périmètre crânien
à 12 mois d’âge corrigé
L’évaluation de la croissance post-natale du PC entre la naissance et 1 an d’âge corrigé a été réalisée dans nos 2 groupes expérimentaux (Figure 2). Un rattrapage équivalent de la croissance du PC était noté par rapport à l’évaluation à 36 semaines pour l’ensemble de la population (HSHC+ : médiane +1,03 (min :-0,25, max :3,59) vs HSHC- : médiane +1,24 (min : -0,95, max : 5,08) ; p=0,8). Bien que le delta Z score moyen restait inférieur dans le groupe des enfants exposés à l’HSHC par rapport aux enfants non exposés, cette différence n’atteignait pas le seuil de significativité (HSHC+ : 0,03± 1,27 vs HSHC - : 0,57± 1,19 ; p= 0,12) (Figure 2).
6. Croissance cérébrale à l’âge du terme corrigé évaluée par la mesure du diamètre pariétal et du diamètre transversal du cervelet
En plus des mesures du périmètre crânien, une évaluation de la qualité de la croissance du parenchyme cérébral a été effectuée en mesurant le diamètre bipariétal et le diamètre transversal du cervelet uniquement chez les enfants ayant bénéficié d’une IRM cérébrale entre 39 et 41 semaines d’âge post-natal (HSHC+ n=15, HSHC- n=28).
Les mesures du diamètre bipariétal n’étaient pas significativement différentes entre nos 2 groupes expérimentaux (HSHC+ : médiane 70 cm (min 67- max 77) ; HSHC- : médiane 72,5 cm (min 65- max 81) ; p=0,29) (Figure 3).
Concernant les mesures du diamètre transversal du cervelet, aucune différence statistique n’était objectivée dans notre population (HSHC+: médiane 51 cm (min 44- max 57) ; HSHC-: médiane 51,5 cm (min 48- max 59) ; p=0,3) (Figure 4).
29
DISCUSSION
Notre étude a mis en évidence que le traitement par HSHC était plus favorablement associé aux nouveau-nés prématurés avec un poids de naissance plus faible compliqué à la période post- natale de morbidités sévères nécessitant le recours aux inotropes et présentant une oxygénodépendance importante. L’exposition à l’HSHC ne s’associait pas à une augmentation du RR de survenue d’une microcéphalie (<10ème perc.) à 12 mois d’âge corrigé. Cependant, l’exposition à l’HSHC s’associait à une diminution de la croissance du périmètre crânien qui restait modérée atteignant le seuil de significativité à 36 semaines d’âge post-natal mais plus à 12 mois d’âge corrigé. Concernant les mensurations du parenchyme cérébral sur l’IRM cérébrale de terme, aucune différence significative n’était mise en évidence sur les mesures du diamètre bipariétal ou transversal du cervelet. L’analyse sur les IRM ne concernait pas l’ensemble de la population, ce qui donne une valeur essentiellement indicative à ces résultats.
La méthodologie de notre étude ne permet pas d’établir un lien de causalité entre l’exposition à l’HSHC et la croissance cérébrale. D’autre part, les enfants nécessitant un traitement par HSHC présentaient un parcours post-natal plus sévère que le groupe des enfants non exposés ; cela pouvait être également un élément ayant pu retentir sur la croissance cérébrale. Nous avons fait le choix d’utiliser une étude exposé- non exposés car le traitement par HSHC ne concernait que 20 enfants sur notre cohorte de 124 patients nés avant 28 SA (16%). Ainsi pour limiter les biais de sélection, les enfants exposés à l’HSHC ont été appariés à 2 enfants n’ayant pas reçu d’HSHC sur le terme de naissance et le Z-score du PCN au prix d’une réduction de la puissance statistique.
Pour rechercher un lien de causalité, un essai prospectif contrôlé randomisé devrait être proposé ce qui semble difficile à envisager compte-tenu des considérations éthiques. D’autre part, notre étude gagnerait en intérêt si nous avions à notre disposition les données de neuro-développement des enfants de notre population à 2 ans.
30 Pour évaluer l’impact de l’HSHC sur le cerveau nous avons choisi d’étudier le diamètre transversal du cervelet car c’est la structure cérébrale présentant la plus forte concentration de récepteur aux glucocorticoïdes ce qui explique l’impact de la DXM sur le volume du cervelet sur l’IRM de terme et sur le développement cérébral à 2 ans dans la publication de Pavlik et al. (31). La mesure du diamètre bi pariétal est un reflet du volume cérébral total et l’étude de la croissance du périmètre crânien est un élément prédictif du neuro développement (21).
A l’âge équivalant du terme, l’analyse des IRM réalisées entre 39 et 41 semaines d’âge post natal a montré qu’il n’y avait pas de différence de croissance cérébrale supra et infra tentorielle entre le groupe traité et le groupe témoin.
Les observations de Parikh et al sont identiques aux nôtres (32): dans leur étude randomisée contre placebo, 64 extrêmes prématurés dépendants d’une ventilation mécanique recevaient entre 10 et 21 jours de vie (médiane à 16 jours de vie) soit de HSHC à la posologie cumulée de 17 mg/kg sur 7 jours soit un placebo. L’analyse des IRM cérébrales réalisées à 38 semaines d’âge corrigé ne met pas en évidence de différence significative sur le volume cérébral total et sur la taille du cervelet entre les 2 groupes.
D’autres études avaient pour objectif d’évaluer l’impact neurologique de l’HSHC à forte dose à plus long terme. Lodygensky et al ont évalué par un score de neurodéveloppement à 2 ans et par la mesure du volume de la substance grise, de la substance blanche, et de l’hippocampe sur les IRM cérébrales réalisées à 8 ans chez des prématurés traités par HSHC à la posologie de 5 mg/kg/j pendant 3 semaines et dans un groupe témoin. Le score neurologique à 2 ans et les mesures sur l’IRM cérébrale ne sont significativement pas différents entre les 2 groupes (33–35).
Ces études n’ont pas mis en évidence d’impact de l’HSHC à forte dose chez des enfants dépendants d’une ventilation mécanique sur le neurodéveloppement.
Ces études concernent l’HSHC administrée en « rescue » chez des enfants ventilés mais plusieurs études ont aussi été publiées sur les conséquences neurologiques après administration d’HSHC à
31 posologies faibles mais avec une administration précoce (avant 1 semaine vie) pour prévenir d’apparition de la BDP. Une méta analyse des ses études regroupant 880 enfants conclut que l’administration précoce à faible dose d’HSHC présente peu de bénéfice et d’effets indésirables et ne peut être recommandé de façon systématique pour prévenir la BDP (36).
Plus récemment, une étude sur une grande cohorte (406 extrêmes prématurés) issu de l’essai PREMILOC traité par HSHC à faible dose précocement (10 premiers jours de vie) ou par placebo a mis en évidence une absence de différence significative entre les 2 groupes sur le devenir neurologique à 22 mois d’âge corrigé après analyse selon l’âge gestationnel. Plus précisément, dans le groupe 26 à 27 SA : aucune différence entre le groupe traité ou non et dans le groupe 24 à 25 SA une association entre le traitement par HSHC et une augmentation significative des scores de neuro développement à 22 mois n’a été trouvée (28).
L’efficacité du traitement par HSHC n’a pas été évaluée dans notre étude. Dans la cohorte PREMILOC le taux de survie sans BDP à 36 SA d’âge corrigé était significativement augmenté dans le groupe traité par hydrocortisone à dose prophylactique (27). Une étude dont les résultats sont en cours a pour objectif d’évaluer la mortalité et le taux de BDP à 36 SA d’âge corrigé chez les enfants dépendants d’une ventilation mécanique traités par HSHC à partir de 7 jours de vie avec la posologie de 72,5 mg/kg (37).
Notre étude est une étude exposé-non exposé avec 2 témoins appariés pour un cas, l’appariement a été réalisé sur l’âge gestationnel et Z score du PC de naissance. L’utilisation de ces 2 facteurs se justifie par l’implication du terme de naissance sur les mesures des structures cérébrales (33).
L’appariement sur 2 facteurs ne permet pas d’éviter les biais de confusion. Malgré l’appariement des groupes, l’analyse après régression logistique montre que le poids de naissance, la Fio2 maximale et le recours aux drogues inotropes sont associés à l’administration d’HSHC. Cette association montre que la population susceptible d’être traitée par HSHC est la population la plus
32 vulnérable (restriction de croissance, broncho dysplasie sévère, hypotension artérielle) et donc la population la plus à risque de présenter une mauvaise croissance cérébrale. La présence de ces facteurs confondants aurait pu modifier négativement les données concernant la croissance cérébrale.
Plusieurs hypothèses sont proposées pour expliquer la différence d’impact neurologique entre la DXM et l’HSHC. Une des hypothèses est que la DXM interagit principalement avec les récepteurs cérébraux aux glucocorticoïdes alors que l’HSHC utilise principalement les récepteurs aux minéralocorticoïdes (38). Une autre hypothèse se base sur la pharmacocinétique de l’HSHC qui a une demie vie cinq fois moins longue que la DXM empêchant ainsi l’accumulation de toxique.
Ces hypothèses peuvent expliquer que les études concernant l’HSHC ne retrouvent pas d’impact sur le développement cérébral (33,39,40) .
L’absence de différence de croissance cérébrale à 1 an d’âge corrigé et de la croissance supra et sous tentorielle à l’âge équivalent du terme entre les 2 groupes est une notion intéressante pour surveiller le développement des prématurés les plus vulnérables ayant bénéficié de l’HSHC en
« rescue ». Notre étude doit être complétée par une évaluation à long terme pour préciser les conséquences de l’HSHC sur le devenir neurologique.
33
CONCLUSION
Dans notre cohorte de 20 enfants nés avant 28 SA au CHU de Tours et traité par HSHC nous ne montrons pas d’impact sur la croissance cérébrale à l’âge équivalent du terme et à un an d’âge corrigé en comparaison au groupe non-exposé.
L’indication des corticoïdes systémiques dans le traitement de la broncho dysplasie pulmonaire doit rester un traitement de dernier recours mais en cas d’indication l’HSHC est une alternative présentant moins d’effets indésirables neurologiques que la DXM (5).
Une étude complémentaire sur le devenir neurologique à long terme permettrait de valider l’absence de conséquences de l’HSHC sur le neurodéveloppement.
34
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