Diagnostic biologique de l’hémophilie : étude prospective et données de littérature.

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT- ANNEE: 2009 THESE N° : 77

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THESE

Présentée et soutenue publiquement le :………

PAR

Mr M’HAMED BASSA

Né le 28 Octobre 1984 à Taroudante

POUR L’OBTENTION DU DOCTORAT EN

PHARMACIE

MOTS CLES Hémophilie – Diagnostic biologique –Facteurs antihémophiliques –Hémorragie.

MEMBRES DE JURY

Mr. M. BENKIRANE PRESIDENT Professeur d’Hématologie

Mr. A. MASRAR RAPPORTEUR Professeur agrégé d’Hématologie biologique

Mr. A. BELMEKKI

Professeur agrégé d’Hématologie Mme. A. KILI Professeur agrégé de Pédiatrie Mme. N. MESSAOUDI

Professeur agrégé d’hématologie bioloqique

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Docteur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Najia HAJJAJ

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Naima LAHBABI-AMRANI Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Yahia CHERRAH

Secrétaire Général : Monsieur Mohammed BENABDELLAH PROFESSEURS :

Décembre 1967

1. Pr. TOUNSI Abdelkader Pathologie Chirurgicale

Février, Septembre, Décembre 1973

2. Pr. ARCHANE My Idriss* Pathologie Médicale 3. Pr. BENOMAR Mohammed Cardiologie

4. Pr. CHAOUI Abdellatif Gynécologie Obstétrique 5. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie

Janvier et Décembre 1976

6. Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique

Février 1977

7. Pr. AGOUMI Abdelaziz Parasitologie 8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia Hématologie 9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida Radiologie

Février Mars et Novembre 1978

10. Pr. ARHARBI Mohamed Cardiologie

11. Pr. SLAOUI Abdelmalek Anesthésie Réanimation

Mars 1979

12. Pr. LAMDOUAR ép. BOUAZZAOUI Naima Pédiatrie

Mai et Octobre 1981

15. Pr. BENOMAR Said* Anatomie Pathologique 16. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid Cardiologie

17. Pr. EL MANOUAR Mohamed Traumatologie-Orthopédie 18. Pr. HAMMANI Ahmed* Cardiologie

19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire 20. Pr. SBIHI Ahmed Anesthésie Réanimation 21. Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982

22. Pr. ABROUQ Ali* Oto-Rhino-Laryngologie 23. Pr. BENOMAR M’hammed Chirurgie-Cardio-Vasculaire 24. Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie

25. Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique 26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim Biophysique

27. Pr. JIDAL Bouchaib* Chirurgie Maxillo-faciale 28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma Physiologie

Novembre 1983

29. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* Pneumo-phtisiologie 30. Pr. BALAFREJ Amina Pédiatrie

31. Pr. BELLAKHDAR Fouad Neurochirurgie 32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia Rhumatologie 33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine Cardiologie

Décembre 1984

34. Pr. BOUCETTA Mohamed* Neurochirurgie 35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie 36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne 37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation 38. Pr. NAJI M’Barek * Immuno-Hématologie 39. Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie

Novembre et Décembre 1985

40. Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie

41. Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale 42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

43. Pr. IHRAI Hssain * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale 44. Pr. IRAQI Ghali Pneumo-phtisiologie

45. Pr. KZADRI Mohamed Oto-Rhino-laryngologie

Janvier, Février et Décembre 1987

46. Pr. AJANA Ali Radiologie

47. Pr. AMMAR Fanid Pathologie Chirurgicale 48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.TAOBANE Houria Gastro-Entérologie 49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq Pneumo-phtisiologie 50. Pr. EL HAITEM Naïma Cardiologie

51. Pr. EL MANSOURI Abdellah* Chimie-Toxicologie Expertise 52. Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie 53. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie

Décembre 1988

57. Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique 58. Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

59. Pr. FAIK Mohamed Urologie

60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 61. Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

62. Pr. TOULOUNE Farida* Médecine Interne

Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990

63. Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia Cardiologie 64. Pr. ACHOUR Ahmed* Chirurgicale 65. Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne 66. Pr. AOUNI Mohamed Médecine Interne 67. Pr. AZENDOUR BENACEUR* Oto-Rhino-Laryngologie 68. Pr. BENAMEUR Mohamed* Radiologie

69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Cardiologie

70. Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale 71. Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale 72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.BENABDELLAH Pédiatrique

73. Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne 74. Pr. HACHIMI Mohamed Urologie

75. Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique 76. Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique 77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

78. Pr. SEDRATI Omar* Dermatologie

79. Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation 80. Pr. TERHZAZ Abdellah* Ophtalmologie

Février Avril Juillet et Décembre 1991

81. Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique 82. Pr. ATMANI Mohamed* Anesthésie Réanimation 83. Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation 84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa Néphrologie

85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale 86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie 87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif Chirurgie Générale 88. Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique 89. Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

90. Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique 91. Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie 92. Pr. CHANA El Houssaine* Ophtalmologie 93. Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

94. Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie 95. Pr. FAJRI Ahmed* Psychiatrie

96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale 97. Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

98. Pr. NEJMI Maati Anesthésie-Réanimation

99. Pr. OUAALINE Mohammed* Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 100. Pr. SOULAYMANI ép.BENCHEIKH Rachida Pharmacologie

Décembre 1992

102. Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale 103. Pr. BENOUDA Amina Microbiologie

104. Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation 105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie 107. Pr. CHAKIR Noureddine Radiologie

108. Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstetrique 109. Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie

110. Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique 111. Pr. EL HADDOURY Mohamed Anesthésie Réanimation 112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

113. Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie 114. Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne 115. Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique 117. Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale 118. Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

119. Pr. AGNAOU Lahcen Ophtalmologie 120. Pr. AL BAROUDI Saad Chirurgie Générale 121. Pr. ARJI Moha* Anesthésie Réanimation 122. Pr. BENCHERIFA Fatiha Ophtalmologie

123. Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie 124. Pr. BENJELLOUN Samir Chirurgie Générale 125. Pr. BENRAIS Nozha Biophysique 126. Pr. BOUNASSE Mohammed* Pédiatrie 127. Pr. CAOUI Malika Biophysique

128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métabolique 129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah Gynécologie Obstétrique

130. Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie

131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato Orthopédie 132. Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur Médecine Interne

134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* Chirurgie Cardio- Vasculaire 135. Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale

136. Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

137. Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique 138. Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne 139. Pr. HDA Ali* Médecine Interne 140. Pr. HASSAM Badredine Dermatologie 141. Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale 142. Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique 143. Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie Orthopédie 144. Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie Orthopédie 145. Pr. MOSSEDDAQ Rachid* Neurologie

146. Pr. OULBACHA Said Chirurgie Générale 147. Pr. RHRAB Brahim Gynécologie Obstétrique 148. Pr. SENOUCI ép. BELKHADIR Karima Dermatologie

152. Pr. BELAIDI Halima Neurologie

153. Pr. BARHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique 154. Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie -Obstétrique 156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie -Orthopédie 157. Pr. CHAMI Ilham Radiologie

158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie 159. Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie 160. Pr. HANINE Ahmed* Radiologie

161. Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale 162. Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique 163. Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

164. Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale 165. Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale 166. Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique 167. Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique 168. Pr. BELLAHNECH Zakaria Urologie

169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Urologie

170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha Gastro-Entérologie 171. Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne 172. Pr. DIMOU M'barek* Anesthésie Réanimation 173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* Anesthésie Réanimation 174. Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale 175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie 176. Pr. FERHATI Driss Gynécologie Obstétrique

177. Pr. HASSOUNI Fadil Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 178. Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie

179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie 180. Pr. IBRAHIMY Wafaa Ophtalmologie 182. Pr. BENOMAR ALI Neurologie

183. Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale 184. Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale 185. Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie 186. Pr. KABBAJ Najat Radiologie

187. Pr. LAZRAK Khalid (M) Traumatologie Orthopédie 188. Pr. OUTIFA Mohamed* Gynécologie Obstétrique

Décembre 1996

189. Pr. AMIL Touriya* Radiologie

190. Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

191. Pr. BELMAHI Amin Chirurgie réparatrice et plastique 192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

193. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale 194. Pr. EL MELLOUKI Ouafae* Parasitologie

195. Pr. GAMRA Lamiae Anatomie Pathologique 196. Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

202. Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie 203. Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

204. Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie – Obstétrique 205. Pr. BEN AMAR Abdesselem Chirurgie Générale 206. Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

207. Pr. BIROUK Nazha Neurologie 208. Pr. BOULAICH Mohamed O.RL. 209. Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie 210. Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie 211. Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie 212. Pr. FELLAT Nadia Cardiologie 213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie

214. Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation 215. Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie – Pédiatrique 216. Pr. KANOUNI NAWAL Physiologie

217. Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale 219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

220. Pr. NAZZI M’barek* Cardiologie 221. Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie

222. Pr. SAFI Lahcen* Anesthésie Réanimation 223. Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

225. Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie 226. Pr. KHATOURI Ali* Cardiologie

227. Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

Novembre 1998

228. Pr. AFIFI RAJAA Gastro - Entérologie 229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* Pneumo-phtisiologie 230. Pr. ALOUANE Mohammed* Oto- Rhino- Laryngologie 231. Pr. LACHKAR Azouz Urologie

232. Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie 233. Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

234. Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique 235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

236. Pr. MANSOURI Abdelaziz* Neurochirurgie

237. Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale 238. Pr. RIMANI Mouna Anatomie Pathologique

239. Pr. ROUIMI Abdelhadi Neurologie

Janvier 2000

240. Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie 241. Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale 248. Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie 249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie 250. Pr. EL OTMANYAzzedine Chirurgie Générale 251. Pr. GHANNAM Rachid Cardiologie

252. Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie

253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation 254. Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie 255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie 256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation 257. Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation 258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

259. Pr. AIDI Saadia Neurologie 260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed Dermatologie 261. Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie 262. Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale 263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha Ophtalmologie

264. Pr. BOUSSELMANE Nabile* Traumatologie Orthopédie 265. Pr. BOUTALEB Najib* Neurologie

266. Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation 268. Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie

269. Pr. EL IDGHIRI Hassan Oto-Rhino-Laryngologie 270. Pr. EL KHADER Khalid Urologie

271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques 273. Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

274. Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie 275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

276. Pr. RZIN Abdelkader* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 277. Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale PROFESSEURS AGREGES :

Décembre 2001

279. Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation 280. Pr. AOUAD Aicha Cardiologie

281. Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation 282. Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie

283. Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie 284. Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

285. Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie 286. Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie 287. Pr. BENNANI Rajae Cardiologie 288. Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie 289. Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie

296. Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie

297. Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale 298. Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Gynécologie Obstétrique 300. Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation 301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie 302. Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique 303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie 304. Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale 305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Radiologie

306. Pr. ETTAIR Said Pédiatrie 307. Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie 308. Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatnique 309. Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale 310. Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation 311. Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique 312. Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

313. Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique 314. Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

315. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale 316. Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique 317. Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale 318. Pr. NABIL Samira Gynécologie Obstétrique 319. Pr. NOUINI Yassine Urologie

320. Pr. OUALIM Zouhir* Néphrologie 321. Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

322. Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique 323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

324. Pr. TAZI MOUKHA Karim Urologie

Décembre 2002

325. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique 326. Pr. AMEUR Ahmed* Urologie

327. Pr. AMRI Rachida Cardiologie 328. Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie 329. Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie 330. Pr. BELGHITI Laila Gynécologie Obstétrique

331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 332. Pr. BENBOUAZZA Karima Rhumatologie

333. Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

334. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* Gastro – Enterologie 335. Pr. BERADY Samy* Médecine Interne 336. Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique 337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya Psychiatrie

338. Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale 339. Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

340. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique 341. Pr. EL ALJ Haj Ahmcd Urologie

348. Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

349. Pr. IKEN Ali Urologie

350. Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie 351. Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie 352. Pr. KRIOULE Yamina Pédiatrie

353. Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

354. Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie 355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique 356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

357. Pr. MOUSTAINE My Rachid Traumatologie Orthopédie 358. Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

359. Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie 360. Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie 361. Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale 362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie 363. Pr. RHOU Hakima Néphrologie

364. Pr. RKIOUAK Fouad* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 365. Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

366. Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

367. Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale 368. Pr. ZRARA Ibtisam* Anatomie Pathologique

Janvier 2004

369. Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

370. Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique 371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie 372. Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie 373. Pr. BENRAMDANE Larbi* Chimie Analytique 374. Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

375. Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 376. Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

377. Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique 378. Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

379. Pr. EL HANCHI Zaki Gynécologie Obstétrique 380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

382. Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale 383. Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

384. Pr. KARMANE Abdelouahed Ophtalmologie

385. Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique 386. Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie 387. Pr. LEZREK Mohammed* Urologie

388. Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire 389. Pr. NAOUMI Asmae* Ophtalmologie

390. Pr. SAADI Nozha Gynécologie Obstétrique 391. Pr. SASSENOU Ismail* Gastro-Entérologie 392. Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique 393. Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale 394. Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale 397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie 398. Pr. ALLALI fadoua Rhumatologie

399. Pr. AMAR Yamama Néphrologie

400. Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie 401. Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie 402. Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie 403. Pr. BARAKAT Amina Pédiatrie

404. Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale 405. Pr. BENHARBIT Mohamed Ophtalmologie

406. Pr. BENYASS Aatif Cardiologie 407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie 408. Pr. BOUKALATA Salwa Radiologie 409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie 410. Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique 411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina Microbiologie 412. Pr. HAJJI Leila Cardiologie 413. Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie 414. Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie 415. Pr. KARIM Abdelouahed Ophtalmologie 416. Pr. KENDOUSSI Mohamed* Cardiologie

417. Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio Vasculaire 418. Pr. LYACOUBI Mohammed Parasitologie

419. Pr. NIAMANE Radouane* Rgumatologie

420. Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique 421. Pr. REGRAGUI Asmaa Anatomie Pathologique

422. Pr. SBIHI Souad Histo Embryologie Cytogénétique 423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam Ophtalmologie

424. Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

425. Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie 426. Pr. AFIFI Yasser Dermatologie 427. Pr. AKJOUJ Said* Radiologie 428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra Dermatologie 429. Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hematologie 430. Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L 431. Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

432. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie – Pédiatrique 433. Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire 434. Pr. CHEIKHAOUI Younes Chirurgie Cardio-Vasculaire 435. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique 436. Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

437. Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-Entérologie 438. Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

439. Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation 440. Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie

441. Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne 442. Pr. HNAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation 443. Pr. IDRISS LAHLOU Amine Microbiologie

449. Pr. KHARCHAFI Aziz* Médecine Interne 450. Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie 451. Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

452. Pr. NAZIH Naoual O.R.L

453. Pr; OUANASS Abderrazzak Psychiatrie 454. Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie 455. Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

456. Pr. SEFIANI Sana Anatomie Pathologique 457. Pr. SOUALHI Mouna Pneumo-Phtisiologie 458. Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo-Phtisiologie ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS

1. Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie 2. Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

3. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie – Embryologie

4. Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique 5. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

6. Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie 7. Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique 8. Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie 9. Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie 10. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie 11. Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique 12. Pr. REDHA Ahlam Biochimie

13. Pr. TELLAL Saida* Biochimie 14. Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie 15. Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

A mes parents

Vous m’avez appris à balbutier mes premières paroles, à faire mes premiers pas dans la vie, à sourire. vous avez fait tant de sacrifices pour mon éducation

et mes études.

Vous m’avez comblé par votre soutien et votre générosité. Ces quelques lignes ne sauraient exprimer toute l’affection

et tout l’amour que je vous porte.

Aujourd’hui, je dépose entre vos mains le fruit de votre patience et de vos innombrables sacrifices, soit-il l’exhaussement

de vos vœux tant formulés et vos prières.

Puisse dieu vous prêter longue vie, avec bonne santé, afin que je puisse vous combler.

A mes très chers frères

Youssef et Aziz

et A ma très chère sœur

Amina

Je ne peux exprimer à travers ses lignes tous mes

sentiments d’amour et de tendresse envers vous.

Puisse l’amour et la fraternité nous unissent à jamais.

Je vous souhaite la réussite dans votre vie, avec tout le

bonheur qu’il faut pour vous combler.

Merci pour votre précieuse aide à la réalisation de ce

travail.

A mes meilleurs amis

B. YOUSSEF, B. MOHMAD, T.

MUSTAPHA, B.ADIL, C.NOURDINE,

C.MOUSTAPHA,

B. ADAM, M. ADBELAH, M. KHALID,

N. BRAHIM, B.SMAIL, A.NABIL, A.

NISRINE, B. HAJAR, I. HALIMA,

B.KHOULOUD…

En souvenir d’agréables moments passés ensemble, et en

témoignage de notre amitié.

Je vous exprime par ce travail toute mon affection et j’espère que

notre amitié restera intacte et durera pour toujours.

A tous mes amis

A notre maître et président de thèse

Monsieur M. BENKIRANE

Professeur d’hématologie

Vous avez bien voulu nous faire honneur en acceptant de

présider le Jury de cette thèse.

Vos qualités humaines et professionnelles sont pour nous un

exemple à suivre.

Soyez assuré de notre vive reconnaissance et de notre

profond respect.

A notre maître et rapporteur de thèse

Monsieur A. MASRAR

Professeur agrégé d’hématologie biologique

Vous avez bien voulu nous confier ce travail riche d’intérêt

et nous guider à chaque étape de sa réalisation.

Vous nous avez toujours réservé le meilleur accueil, malgré

vos obligations professionnelles.

Vos encouragements inlassables, votre amabilité, votre

gentillesse méritent toute admiration.

Nous saisissons cette occasion pour vous exprimer notre

profonde gratitude tout en vous témoignant notre respect.

A notre maître et juge de thèse

Monsieur A. BELMEKKI

Professeur agrégé d’hématologie

Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites

en acceptant de juger ce travail.

Nous portons une grande considération tant pour votre

extrême gentillesse que pour vos qualités professionnelles.

Veuillez trouver ici, cher Maître, l’expression de notre

profond respect et de notre sincère reconnaissance.

A notre maître et juge de thèse

Madame A. KILI

Professeur agrégé de pédiatrie

C’est pour nous un grand honneur que vous acceptiez de

siéger parmi notre honorable jury.

Votre modestie, votre sérieux et votre compétence

professionnelle seront pour nous un exemple dans l’exercice de

notre profession.

Permettez-nous de vous présenter dans ce travail, le

témoignage de notre grand respect.

A notre maître et juge de thèse

Madame N .MESSAOUDI

Professeur agrégé d’hématologie biologique

Je vous remercie, madame, de m’avoir fait l’honneur d’accepter de

faire partie de mon jury de thèse.

Qu’il me soit permis, madame, de vous exprimer ma profonde

gratitude et mes sincères remerciements.

Merci pour votre sympathie, votre gentillesse et votre

disponibilité.

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ADN _{Acide désoxyribonucléique} ARN Acide ribonucléique

ATNC Agent transmissible non conventionnel BMK Baby hamster kidney

CHO Chinese hamster ovary CRM Cross reacting material EGF Epidermal growth factor

FEIBA Factor eight inhibitor bypassing activity FMH Fédération mondiale d’hémophilie FPTA Factor plasma thromboplastin antecedent HNF Héparine non fractionnée

KHPM Kininogene de haut poids moléculaire LRP Low density receptor-related protein OMS Organisation mondiale de la santé SA Semaine d’aménorrhée

TCA Temps de céphaline + activateur TFPI Tissu factor pathway inhibitor TQ Temps de quick

Liste des tableaux

Tableau I les facteurs de la coagulation Page : 7

Tableau II les différentes types d’hémophilie selon le taux de facteur VIII ou IX Page : 30 Tableau III Produits antihémophiliques disponibles en France en 2008 Page : 36 Tableau IV Procédés d’inactivation virale. Intérêt et limites de ces différents procédés Page : 37 Tableau V Répartition des patients selon le type d’hémophilie Page : 63 Tableau VI Répartition des patients selon l’importance du déficit factoriel Page : 64 Tableau VII Répartition des hémophiles par effectif selon les symptômes Page : 66 Tableau VIII Répartition par effectif selon l’importance du déficit factoriel pour chaque

symptôme Page : 67

Tableau IX Répartition des hémarthroses et de l’arthropathie hémophilique par effectif

selon les tranches d’âges Page : 68

Liste des figures

Figure 1 Théorie révisée de la coagulation sanguine Page : 8 Figure 2 Phase d’initiation de la coagulation Page : 9 Figure 3 Schéma du complexe tenase activant le f X Page : 10 Figure 4 Phase d’amplification de la coagulation Page : 11 Figure 5 Phase de propagation de la coagulation Page : 12

Figure 6 gène du facteur VIII(FVIII) Page : 15

Figure 7 Représentation schématique du facteur VIII et facteur IX activé Page : 17 Figure 8 Gène FIX et correspondance en domaines du FIX Page : 19

Figure 9 Hémarthrose du genou droit Page : 25

Figure 10 Hématome des muscles de la cuisse droite Page : 27 Figure 11 Hématomes de localisation dangereuse Page : 28 Figure 12 Mécanisme d’action schématique du facteur VII activé recombinant au sein

d’une lésion vasculaire

Page : 42

Figure 13 Semi-automate de type ST art® , Stago Page : 59 Figure 14 Répartition des cas d’hémophilie selon la tranche d’âge. Page : 62 Figure 15 Répartition selon le type d’hémophilie Page : 63 Figure 16 Répartition selon le degré du déficit factoriel pour les deux types

d’hémophilies confondues

Page : 64

Figure 17 Répartition par effectif selon l’importance du déficit factoriel pour chaque

type d’hémophilie

Page : 65

Figure 18 Répartition par pourcentage selon l’importance du déficit factoriel pour

chaque type d’hémophilie

Page : 65

Figure 19 Répartition des hémophiles par pourcentage selon les symptômes Page : 66 Figure 20 Répartition par pourcentage selon l’importance du déficit factoriel pour

chaque symptôme

Sommaire

INTRODUCTION : ... 4 PREMIERE PARTIE :DE LA COAGULATION A L’HEMOPHILIE ... 5 A- RAPPEL SUR LA PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION : ... 6

1-Phase d’initiation de la coagulation : ---8 2-Phase d’amplification : ---9 3-Phase de propagation :--- 11

B. HEMOPHILIE... 13 I. HISTORIQUE ... 13 II- EPIDEMIOLOGIE : ... 14 III-GENETIQUE ET STRUCTURE DES FACTEURS ANTI HEMOPHILIQUES : ... 15

1- Facteur VIII : --- 15 2- Facteur IX : --- 18 IV-PATHOLOGIE MOLECULAIRE : ... 20 1-Facteur VIII : --- 20 1.1-Inversions : --- 20 1.2-Délétions : --- 21 1.3-Mutations ponctuelles : --- 21 2-Facteur IX : --- 22 V-TRANSMISSION : ... 22

1-La transmission congénitale : --- 22 2-L’hémophilie sporadique : --- 24

VI- MANIFESTATIONS CLINIQUES : ... 24

1-Les hémarthroses ou les hémorragies intra-articulaires : --- 24 2- Les hématomes ou hémorragies intra-musculaires : --- 26 3- Autres hémorragies : --- 28

VII- DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DE L’HEMOPHILIE : ... 29

1- Diagnostic phénotypique : --- 29 1.1- Diagnostic d’orientation : --- 29 1-2- Diagnostic de confirmation : --- 30 1.3-Diagnostic différentiel : --- 32 2- Diagnostic génotypique : --- 33

VIII- ATTITUDE THERAPEUTIQUE DE L’HEMOPHILIE ... 34

1-Produits disponibles pour traiter l’hémophilie : --- 35 1.1-Traitement substitutif : --- 38

1.3- Traitement non substitutif : --- 43

IX- COMPLICATIONS DU TRAITEMENT : ... 48

1- Les réactions d’intolérance : --- 48 2-Complications infectieuses : --- 49 3- Développement d’inhibiteurs dans l’hémophilie : --- 49 3.1-Mode d’action des alloanticorps anti-FVIII : --- 50 3.2- Anticorps inhibiteurs du FIX : --- 51 3.3-Traitement de l’hémophilie avec inhibiteur : --- 52

DEUXIEME PARTIE :ETUDE PROSPECTIVE ... 55 I- OBJECTIFS : ... 56 II- MATERIEL ET METHODES : ... 56

1-Les paramètres étudiés :--- 57 2- Principes des tests réalisés : --- 57 2.1-Phase pré analytique: --- 57 2.2. Temps de céphaline + activateur (TCA) : --- 57 2.3- Dosage spécifique des facteurs antihémophiliques : --- 58 3. Protocole des tests utilisés : --- 58 3.1-Temps de céphaline avec activateur : --- 59 3.2- dosage des facteurs VIII et IX : --- 60

III- RESULTATS : ... 62

1- Répartition par tranche d’âge : --- 62 2- Répartition par type d’hémophilie : --- 63 3- Répartition selon l’importance du déficit factoriel : --- 64 4- Répartition selon les symptômes : --- 66 5- Répartition selon la couverture sociale : --- 68

IV- DISCUSSION : ... 69 V- LIMITES DE L’ETUDE : ... 74 CONCLUSION ... 75

Introduction :

L’hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle de la coagulation, elle est la conséquence d’un déficit en facteur VIII (FVIII) pour l’hémophilie A et en facteur IX (FIX) pour l’hémophilie B, touchant quasi-essentiellement les garçons [1].

En absence de traitement adéquat, l’hémophilie est invalidante et souvent fatale, mais grâce aux grands progrès réalisés ses dernières années dans la prise en charge des patients hémophiles [1, 2, 3, 4] la plupart de ces patients peuvent s’épanouir et mener une vie active.

Malheureusement, seuls 25% des hémophiles, c'est-à-dire ceux qui vivent dans les pays développés, peuvent bénéficier de ces avancées [5, 6, 7], pour les 75% restants qui vivent dans les pays en voie de développement, l’hémophilie continue d’être la maladie très souvent ignorée et aux conséquences médicales et sociales désastreuses.

Selon la Fédération Mondiale de l’Hémophilie (FMH), l’espérance de vie d’un enfant hémophile dans les pays où le produit interne brute(PIB) est inférieur à 2000 dollars par personne (c’est le cas pour le Maroc) est de 19 ans, contre plus de 60 ans dans les pays développés [8]. Les données concernant l’hémophilie au Maroc reste bien insuffisantes.

Notre travail, réalisé à l’Hôpital d’Enfants de Rabat, a pour but de :

- Répertorier les cas d’hémophilie diagnostiqués au laboratoire d’hématologie et au centre de l’hémophilie, Hôpital d’Enfants Rabat.

PREMIERE

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ARTIE

D

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C

OAGULATION

A L

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HEMOPHILIE

A- Rappel sur la physiologie de la coagulation :

L’hémostase physiologique est l’ensemble des mécanismes assurant la conservation de l’intégrité vasculaire. Grâce à ses propriétés contractiles et/ou sécrétoires, la paroi vasculaire participe au processus d’hémostase au même titre que le plasma et les plaquettes sanguines [9, 10].

Les protéines de la coagulation sont des protéines plasmatiques qui incluent les facteurs et les inhibiteurs physiologiques de la coagulation. Une protéine membranaire présente dans la tunique externe du vaisseau, le facteur tissulaire, est l’élément principal déclenchant le processus de coagulation quand une lésion vasculaire l’amène au contact du sang. Les principales caractéristiques de ces protéines sont résumées dans le tableau I.

À la théorie classique de la cascade de la coagulation faisant intervenir deux voies indépendantes et parallèles, la voie extrinsèque et la voie intrinsèque, s’est récemment substituée par un modèle révisé, bien plus proche des observations faites in vivo (Fig. 1) [11,12], il se caractérise par une phase d’initiation suivie d’une phase d’amplification et de propagation.

La phase d’initiation, conduit à la génération de faibles traces de thrombine à la surface de cellules exprimant du facteur tissulaire (FT). La phase d’amplification, aboutit à l’accumulation de facteurs activés à la surface des plaquettes. La phase de propagation comporte l’assemblage de larges complexes enzymatiques à la surface des plaquettes, la génération « explosive » de fortes concentrations de thrombine induisant la formation d’un caillot stable [14,15]. Les facteurs antihémophiliques sont indispensables à la phase de propagation [16].

Tableau I : Les facteurs de la coagulation [10]:

Nom Désignation Lieu de synthèse Demi-vie T½(h) Vitamino-K dépendant Consommé durant la coagulation Particularité

Fibrinogène I foie 90-96 non oui Substrat final Prothrombine II foie 80 oui oui zymogène Proaccélerine V foie

mégacaryocyte

15-24

non oui procofacteur Proconvertine VII foie 4-6 oui non zymogène

Facteur antihémophilique

A

VIII cellules

endothéliales 15 non oui

procofacteur lié au FVW Facteur

antihémophilique B

IX foie 14-24 oui non Zymogène Facteur Stuart X foie 16-32 oui non zymogène FPTA XI foie 30-39 non peu zymogène Facteur de

Hageman XII foie 48-56 non peu zymogène Facteur

stabilisant de la fibrine

XIII foie 90 non oui zymogène KHPM / foie 50 non cofacteur prékalicréine / foie 35-70 non zymogène

KHPM = kininogène de haut poids moléculaire ; FvW = Facteur von Willebrand ; FPTA : facteur plasma thromboplastin antecedent.

Figure 1 : Théorie révisée de la coagulation sanguine [13].

1-Phase d’initiation de la coagulation :

La coagulation est initiée par le complexe FT-FVII. Le FVII est une proenzyme de type sérine estérase, vitamine K-dépendante. Le FT est une glycoprotéine cellulaire, en position transmembranaire, comportant une extrémité intracellulaire, une portion transmembranaire et une partie externe qui lui donne une fonction de récepteur [17]. Il appartient à la famille des récepteurs de cytokines de classe 2, comme les récepteurs aux interférons. Certaines cellules (fibroblastes, myocytes, cellules adventitielles) l’expriment de façon constitutive, d’autres (monocytes, cellules endothéliales) ne l’expriment à leur surface qu’après activation. Le FVII se lie au FT et forme un complexe [FT-FVII]. La liaison du FVII au FT entraîne une modification conformationnelle du FVII, sans libération de peptide d’activation, générant le facteur VII activé (FVIIa). Le complexe [FT-FVIIa] peut activer le FIX et le FX. L’activation directe du FX est faible car elle est limitée par un inhibiteur appelé tissue factor

nécessite la présence d’un cofacteur non présent à cette phase : le FVIIIa. Cette phase d’initiation ne génère donc que des traces de thrombine. La quantité de thrombine générée ne suffit pas pour produire la fibrine nécessaire à la constitution du caillot, mais permet le déclenchement de la phase de propagation de la coagulation (Fig. 2) [18].

Figure 2. Phase d’initiation de la coagulation[18].

A. Le facteur tissulaire (FT) est une protéine transmembranaire. La partie extracellulaire comporte deux sous-unités FT1 et FT2 qui interagissent avec le facteur VII (FVII) de la coagulation. Le FVII est une proenzyme, comprenant un domaine Gla, deux sous-unités epidermal growth factor (EGF)-like (EGF1 et EGF2) puis un domaine catalytique.

B. L’interaction avec le FT induit une modification conformationnelle du FVII qui démasque son site catalytique. Il en résulte un complexe [FT-FVIIa] qui activera le FX.

2-Phase d’amplification :

La thrombine générée sur le site de coagulation clive le FVIII et forme l’hétérotrimère FVIIIa. Après que la thrombine, et à un moindre degré le FXa, ont activé le FVIII, celui-ci se sépare du vWF pour se lier aux phospholipides plaquettaires sur lesquels il est concentré. C’est donc à la surface des plaquettes que se produit la phase d’amplification : le FIXa généré pendant la phase d’initiation est fixé de façon diffuse sur les plaquettes, où il se lie au FVIIIa en

présence de calcium. La liaison IX-VIII implique les domaines A2 et A3 du FVIIIa. Le complexe ainsi créé [IXa-VIIIa] s’appelle aussi tenase ou tenase intrinsèque. (Figure 3) [18].

Figure 3 : Schéma du complexe tenase activant le FX [16].

Dans ce complexe, la présence du FVIIIa augmente la catalyse du FX par le FIXa d’un facteur supérieur à 105

, induisant la présence de FXa en forte concentration [15]. De plus, la thrombine a un autre impact : elle active le facteur V (FV) en facteur V activé (FVa) qui se fixe lui aussi à la surface des plaquettes. Le complexe [FXa-FVa] s’appelle aussi complexe prothrombinase. À la fin de la phase d’amplification se trouvent donc à la surface des plaquettes activées des facteurs de coagulation activés en concentration importante (Figure 4) [18].

Figure 4 : Phase d’amplification de la coagulation [18].

A. Le complexe [FT-FVIIa] peut activer le FX et le FIX. Le FIXa active lui aussi le FX. Le FXa active la prothrombine (FII) en thrombine (FIIa). La thrombine génère les premières traces de fibrine, trame du caillot. Cette réaction se déroule à la surface des plaquettes.

B. La thrombine transforme le dimère FVIII en hétérotrimère FVIIIa. Le complexe [FVIIIa-FIXa] ou tenase intrinsèque induit une activation importante du FX. En outre la thrombine active le FV en FVa et le FXI en FXIa. À la fin de cette phase se concentrent à la surface des plaquettes plusieurs facteurs activés dont le FXa, le FIIa, le FIXa, le FVIIIa et le FVa.

3-Phase de propagation :

À la surface des plaquettes, le complexe tenase génère des quantités importantes de FXa. L’activation du FX en FXa par le complexe tenase est 50 fois supérieure à celle du FX par le complexe [FT-FVIIa]. Le complexe

prothrombinase clive la prothrombine en thrombine, mais après la phase d’amplification, la présence à la surface des plaquettes de concentrations élevées de facteurs activés permet la génération « explosive » de quantités importantes de thrombine (thrombin burst) qui aura de multiples effets : activation en boucle du facteur XI (FXI), du FVIII et du FV, activation des plaquettes et surtout protéolyse du fibrinogène en monomères de fibrine (Figure 5).

La polymérisation spontanée de ces monomères crée la trame du réseau de fibrine qui structure le caillot. Ce caillot est consolidé par l’action du FXIII, lui-même activé par la thrombine [18].

Figure 5. Phase de propagation de la coagulation [18].

Le complexe tenase intrinsèque a généré à la surface des plaquettes des quantités importantes de facteurs activés dont surtout le FXa. Ceci déclenche une génération « explosive » de thrombine qui permet la création d’un caillot fibrinocruorique.

B. Hémophilie I. HISTORIQUE

La découverte de l'hémophilie, qui n'avait pas encore de nom à l'époque, remonte à l'Antiquité. Le Talmud, recueil d'écrits hébraïques du IIe siècle avant Jésus-Christ, relate que les bébés mâles n'avaient pas besoin de subir la circoncision si deux de leurs frères avaient déjà succombé à cette intervention avant eux.

Le mot hémophilie qui vient du grec haemo-philia, c'est-à-dire « attirance pour le sang» est en fait un raccourci du mot haemorrhaphilia « attirance pour les saignement». L’origine du mot est discutée. Certains pensent qu’on parlait d’hémophilie dès le XVI siècle. D’autres attribuent la paternité du mot à Schönlein, médecin allemand, ou à Hopff, son élève à Zurich, dans les années 1820-1840 [19,20].

En 1937, Patek et Taylor, ont découvert qu'ils arrivaient à corriger le problème de coagulation en ajoutant une substance dérivée du plasma sanguin Cette substance a porté le nom de globuline antihémophile. En 1947, Pavlovsky a remarqué que le mélange de deux plasmas d'hémophiles corrige l'allongement du temps de coagulation. C'est à partir de cette observation qu'en 1952, Aggler et Biggs postulaient l'existence de deux types d'hémophilie dénommés en 1954 par le comité international de nomenclature l'hémophilie : hémophilie A, liée à un déficit en facteur VIII, et hémophilie B, liée à un déficit en facteur IX [21,22].

en détails le processus de la coagulation. L'interaction des différents facteurs nécessaires à la coagulation sanguine a alors pris le nom de réactions en cascade de la coagulation [21].

Au cours des années 1960, Judith Pool a découvert le cryoprécipité [19,20]. Il a constaté que la substance gélatineuse qui surnageait au-dessus du plasma frais décongelé était riche en facteur VIII. Pour la première fois, on arrivait à perfuser suffisamment de facteur VIII pour maîtriser les hémorragies graves. Il était même envisageable désormais d'opérer des hémophiles.

Par la suite, vers la fin des années 1960 et au début des années 1970, les concentrés de facteur VIII et de facteur IX ont fait leur apparition [22]. Les concentrés lyophilisés pouvaient être utilisés au besoin. Ils ont révolutionné le traitement de l'hémophilie. Or, le drame de culots globulaires contaminés par des virus hématogènes a été déclaré, les hémophiles ont été infectés [23,24]. En 1990, grâce aux procédés modernes, le recours à des concentrés de facteurs plus sécurisés a permis à l'espoir de renaître. Malheureusement, ils restent encore inaccessibles aux hémophiles surtout dans les pays en voie de développement (où la couverture sanitaire fait encore défaut) à cause de leur prix relativement élevé.

II- Epidémiologie :

Selon la définition de l’organisation mondiale de la santé (OMS), l’hémophilie est une maladie rare. En effet son incidence dans la population générale est inférieure à 0,65 - 1‰.

Néanmoins elle constitue la plus fréquente des maladies hémorragiques graves [25,26]. Son incidence est 1 /10000 dans l’hémophilie A et 1/50000 dans

l’hémophilie B. il n’y a pas de différence significative entre les différentes races [27].

Cependant une étude a démontrée que dans les pays où les mariages consanguins sont fréquents comme les pays musulmans ou le sud de l’Inde, les déficits héréditaires de la coagulation ont des prévalences plus élevées au point de représenter un problème de santé publique [28].

III-Génétique et structure des facteurs anti hémophiliques :

Les hémophilies A et B sont des maladies héréditaires à transmission récessive liée au chromosome X [29].

1- Facteur VIII :

Le gène FVIII impliqué s’étend sur 186 kb sur le bras long du chromosome X (Xq28). Il comporte 26 exons codant pour un ARN messager de 9 kb. Parmi ceux-ci, 24 exons font entre 69 et 262 paires de base, alors que l’exon 14 est composé de 3106 paires de bases et que l’exon 26 en comporte 1958.

L’exon 14 code le domaine B du FVIII, qui n’intervient pas dans sa fonction. La Figure 6 montre le positionnement des 26 exons et les domaines correspondants de la protéine FVIII [30].

Figure 6 : Gène FVIII et correspondance en domaines du FVIII [18].

Le FVIII est une protéine de 2332 acides aminés comportant trois domaines homologues A, un domaine B et deux domaines C organisés suivant la séquence A1-A2-B-A3-C1-C2.

Entre ces domaines ont été identifiées des régions acides : a1 entre A1 et A2, a2 entre A2 et B, et a3 entre B et A3. Il existe une grande homologie parmi les espèces pour les acides aminés des trois domaines A et des deux domaines C. Une grande partie du domaine B peut être délétée sans perte de l’activité.

Avant sa sécrétion, le FVIII est clivé à la jonction B-A3 puis à l’intérieur du domaine B. génère une chaîne lourde comportant A1, A2, et B et une chaîne légère composée des domaines A3, C1 et C2 (Fig. 7)

Figure 7 : Représentation schématique du FVIII et du FVIII activé [18].

A. La molécule FVIII comporte une chaîne lourde de 93 kDa, constituée de trois sous-unités : A1, A2 et B, et une chaîne légère de 80 kDa constituée de trois sous-unités : A3, C1 et C2. Entre ces domaines ont été isolées des régions acides. Ces chaînes sont liées par un ion divalent.

B. Le FVIII activé est un hétérotrimère, comportant la unité A1 associée à la région acide a1, la sous-unité A2 avec la région acide a2 et les sous-sous-unités A3-C1-C2

L’association entre les chaînes lourdes et légères est médiée par un cation divalent. Immédiatement après sa libération dans la circulation, il forme un

une très forte affinité. Deux régions de la chaîne légère du FVIII sont impliquées dans la liaison avec le vWF : la région a3, qui précède le domaine A3, et une ou plusieurs régions des domaines C1 et C2. Dans le complexe [vWF-FVIII], le facteur VIII est protégé de l’action catalytique de la protéine C activée, du FIXa et du facteur X activé (FXa), permettant de maintenir un taux de FVIII normal dans le plasma avant son activation. Le taux plasmatique est faible : 0,10 à 0,20 mg/l [18].

La forme active du FVIII, ou FVIIIa, est formée sur le site où se déroule le processus de coagulation par l’action sur le FVIII de deux enzymes : la thrombine et le FXa. Ces deux sérines protéases clivent la molécule FVIII au niveau des résidus Arg372 et Arg740 dans la chaîne lourde et Arg1689 dans la chaîne légère. Ceci forme le FVIIIa, hétérotrimère A1, A2, A3-C1-C2 dans lequel l’association entre A1 et A3-C1-C2 reste médiée par un ion divalent. L’inactivation du facteur VIII peut se faire par dégradation protéolytique : clivage du FVIIIa par la protéine C activée (PCa) ou par le FXa. En fait, cette voie n’est pas majoritaire : il se produit aussi une inactivation par dissociation spontanée du domaine A2-a2 du dimère. Le catabolisme du FVIIIa fait intervenir une protéine apparentée aux récepteurs des lipoprotéines de faible densité (low density receptor-related protein : LRP), facilité par des protéoglycanes d’héparine sulfatée. Le FVIII délété du domaine B subirait une inactivation par la PCa deux à trois fois plus rapide que celle du FVIII plasmatique ou recombinant[31].

2- Facteur IX :

Le gène FIX est situé en Xq27.1-q27.2. Il comporte 34 kb, avec neuf exons et l’ARNm fait 2,8 kb.

Le second exon code le domaine Gla, les 4ème et 5 ème pour les domaines EGF

(epidermal growth factor), le 6 ème pour le peptide d’activation et les 7 ème et

8 ème pour le domaine catalytique. Il existe une homologie de séquence avec le

FVII, le FX et la protéine C qui fait évoquer un ancêtre commun [18].

Le FIX est une sérine protéase plasmatique circulante composée de 415 acides aminés. Son poids moléculaire est de 57 kDa. Il comporte certains domaines ou structures caractéristiques :

Vers la partie N-terminale se trouvent 12 résidus gamma carboxyles (domaine GLA) qui permettent la liaison du FIX aux phospholipides par l’intermédiaire d’ions calcium (Fig. 8) [18].

Figure 8 : Gène FIX et correspondance en domaines du FIX [18].

La molécule FIX est monocatenaire composée de 415 acides aminés. Le peptide signal de 19 acides aminés est excisé lors de la sécrétion. Le second exon code la région riche en résidus gamma carboxyles (Gla). La forme activée du FIX est aussi représentée.

Les deux domaines suivants sont de type EGF : Le premier domaine, de type B, contient des résidus impliqués dans la liaison de haute affinité avec le calcium. Le second domaine, de type A, pourrait jouer Un rôle dans la liaison du

FIX avec les plaquettes et dans l’interaction du FIXa avec son cofacteur, le FVIII.

Après les domaines EGF-like se situe un peptide d’activation de 35 acides aminés qui précède le domaine sérine protéase, avec la triade catalytique histidine-aspartate-sérine [18].

Le FIX circule sous forme monocaténaire à un taux plasmatique de 3 à 5 mg/l. L’excision du peptide d’activation génère le FIXa, qui comporte une chaîne légère de 145 acides aminés, liée par un pont disulfure (C132-C289) à une chaîne lourde de 234 acides aminés. L’inactivation plasmatique du FIXa est due à l’antithrombine, qui forme un complexe stoechiométrique 1:1 avec le FIXa. Le mécanisme, bien que plus lent, est identique pour les FXa et FIIa. Il peut être accéléré par la présence d’héparines ou d’héparines sulfates [18].

IV-Pathologie moléculaire : 1-Facteur VIII :

De nombreuses anomalies nucléotidiques ont été décrites à l’origine de déficits congénitaux en FVIII entraînant un déficit plus ou moins sévère en FVIII, qui va de la simple diminution du taux par diminution de sécrétion ou présence de FVIII instable jusqu’à l’absence totale de FVIII fonctionnel [18].

1.1-Inversions :

La plus fréquente, puisqu’elle représente près de 50 % des cas de déficit sévère, est une inversion sur l’intron 22 du gène du FVIII [32]. Elle résulte d’une recombinaison de séquences homologues, dont l’une est située sur l’intron 22 et l’autre à proximité du télomère, soit en position distale (88 % des cas), soit en position plus proximale (12 % des cas). Ceci aboutit à une impossibilité de

transcription du gène et à un déficit très sévère en FVIII. Une autre forme d’inversion a été décrite, portant sur l’intron 1, liée à une recombinaison avec une zone télomérique. Elle est à l’origine de 3 % à 5 % des déficits sévères en FVIII [33].

1.2-Délétions :

Les délétions sont séparées en larges ou partielles. Les délétions larges sont responsables de déficits sévères en FVIII. Les conséquences des délétions de fragments plus petits sont variables.

Une délétion, même minime, d’un nombre de nucléotides non multiple de 3 engendre un décalage du cadre de lecture (mutation frameshift) à l’origine d’une protéine aberrante, voire de l’apparition d’un codon stop prématuré, responsable d’un déficit très sévère. À l’inverse, la délétion d’un ou de plusieurs codons pourra n’entraîner qu’un déficit partiel.

À côté de ces délétions, on relève aussi, parmi les réarrangements importants du gène, de rares insertions ou des duplications [18].

1.3-Mutations ponctuelles :

De nombreuses mutations ponctuelles ont été décrites. Un tiers de ces mutations ponctuelles surviennent dans des zones à haut risque de mutations (hot spot), au niveau d’un doublet CG, du fait de l’instabilité des cytosines méthylées. L’erreur est moins efficacement corrigée par les processus normaux de réparation de l’ADN.

Les conséquences des mutations ponctuelles sont variables selon leur localisation. Les mutations non-sens sont habituellement sévères, alors que les mutations faux-sens peuvent avoir différents degrés de sévérité mais sont le plus

souvent modérées. Les mutations impliquant les sites d’épissage de l’ARN revêtent des aspects de sévérité variable selon la position de la mutation par rapport à la jonction exon-intron [18].

2-Facteur IX :

Les déficits congénitaux en FIX relèvent dans plus de 95 % des cas de mutations ponctuelles. Les lésions moléculaires du gène FIX sont très nombreuses et hétérogènes. Dans de nombreux cas, chaque famille possède sa propre mutation [18].

Les grands réarrangements du gène, délétions et larges insertions, ne représentent que 2 à 4% des anomalies.

Des mutations faux sens et des mutations non sens ont été identifiées tout le long de la partie codante du gène [34].

Certaines mutations dans la zone du promoteur induisent un déficit particulier par son profil évolutif : sévère dans l’enfance, ce déficit se corrige partiellement ou totalement à la puberté. La forme typique est la mutation Leyden, responsable de l’hémophilie B du même nom. Elle induit une modification des sites de liaison des facteurs de transcription et une réduction de celle-ci. Après la puberté, le déficit de transcription est corrigé par les androgènes, qui seraient capables de réactiver le promoteur muté [35].

V-Transmission :

1-La transmission congénitale :

La maladie présente un caractère héréditaire dans lequel plusieurs générations peuvent être concernées d’où l’importance de la généalogie dans le

diagnostic de la maladie. Les femmes capables de transmettre l’hémophilie sont dites conductrices ou vectrices

Plusieurs cas de figure peuvent se présenter :

 Homme sain marié à une femme vectrice:

50% des garçons seront hémophile et 50% des filles seront des conductrices. Homme hémophile marié à une femme non-conductrice :

Les garçons qui héritent le chromosome Y de leur père et le X de leur mère non-conductrices seront tous sains tandis que les filles qui reçoivent le chromosome X de leur père hémophilie seront obligatoirement conductrices.

Légende Homme sain

Garçon hémophile

Fille saine