DIAGNOSTIC DES ANEMIES MEGALOBLASTIQUES DE L’ADULTE

UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE

ANNEE : 2019

DIAGNOSTIC DES ANEMIES

MEGALOBLASTIQUES DE L’ADULTE

DONNEE DE LITTERATURE

Présentée et soutenue publiquement le

N

Pour l'Obtention du

Doct

MOTS CLES :

Biermer, malabsorption, autoimmunité.

Pr M. NAZIH

Professeur d’Hématologie bi

Pr A. MASRAR

Professeur d’Hématologie biologique

Pr A. JEAIDI

Professeur d’Hématologie biologique

Pr S. BENKIRANE

Professeur d’Hématologie biologique

UNIVERSITE MOHAMMED V-RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE

PHARMACIE RABAT

THESE N°:

DIAGNOSTIC DES ANEMIES

MEGALOBLASTIQUES DE L’ADULTE

DONNEE DE LITTERATURE

THESE

Présentée et soutenue publiquement le : ……/……/2019

PAR

Mlle SIDKI Kenza

Neé le :03 Mars 1993 A Rabat

Pour l'Obtention du Diplôme de

Docteur en Médecine

Anémie macrocytaire, Vitamines B12, folates, myélodysplasie, Biermer, malabsorption, autoimmunité.

PRESIDENT

d’Hématologie biologique

RAPPORTEUR

Professeur d’Hématologie biologique

Professeur d’Hématologie biologique

Professeur d’Hématologie biologique

JUGES

THESE N°: 218

MEGALOBLASTIQUES DE L’ADULTE

: ……/……/2019

PRESIDENT

RAPPORTEUR

JUGES

ﻢﻴـﺣﺮﻟﺍ ﻥﺎﻤﺣﺮﻟﺍ ﷲﺍ ﻢﺴﺑ

"

ﹺﻦﻋ ﻚﹶﻧﻮﹸﻟﹶﺄﺴﻳﻭ

ﹺﺡﻭﺮﻟﺍ

ۖ◌

ﹺﻞﹸﻗ

ﺡﻭﺮﻟﺍ

ﻦﻣ

ﹺﺮﻣﹶﺃ

ﻲﺑﺭ

ﺎﻣﻭ

ﻢﹸﺘﻴﺗﻭﹸﺃ

ﻦﻣ

ﹺﻢﹾﻠﻌﹾﻟﺍ

ﺎﹰﻠﻴﻠﹶﻗ ﺎﱠﻟﹺﺇ

"

ﺔﻳﻵﺍ ﺀﺍﺮﺳﻹﺍ ﺓﺭﻮﺳ

﴿

٨٥

﴾

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION : Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

Mr. Mohamed KARRA

UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT

1-

ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS : Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie ObstétriqueMéd Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du

CEDOC+Directeur du Médicament Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS -Rabat Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur du Service de Santé des FAR

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al MontacerChirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. Chekikh Zaied Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. AKJOUJ Said* Radiologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie Decembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie biologique Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Decembre 2010

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie *Enseignants Militaires

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim* Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique AVRIL 2014

Pr.ZALAGH Mohammed ORL

PROFESSEURS AGREGES : DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

* Enseignants Militaires

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

A mon adorable maman

C’est grâce à toi que je suis née dans ce monde, tu m’as vu grandir et

tu m’as accompagnée dans chaque étape de ma croissance, à chaque

réussite tu étais présente mais également à tout moment difficile tu

m’as soutenue et renforcée, tu m’as inculquée toutes les bonnes

valeurs humaines : la gentillesse, le respect, l’honnêteté, la

persévérance, la gratitude. Avec beaucoup d’émotions je te dédie ce

travail qui j’espère te rendra fière de moi.

Que Dieu t’accorde santé et longue vie.

A mon cher père

Tu ne peux mesurer le degré d’amour et de respect que je ressens

pour toi, par ta présence tu m’as protégée et je t’en suis

reconnaissante, si aujourd’hui j’arrive à ce stade, c’est grâce à ton

aide inestimable.

Que ce modeste travail, soit un témoignage de toute ma

reconnaissance.

A mes deux frères

Abdellatif et Houcine

Je vous remercie d’avoir cru en moi et de m’avoir donnée tant

d’affection, j’éprouve beaucoup de gratitude à votre égard, je suis

heureuse de vous dédier ce modeste travail, j’espère que vous êtes

fiers de moi autant que je le suis de vous.

A la mémoire de mes grands parents

J’aurai tellement souhaité votre présence en ce jour ci précieux pour

moi. Que Dieu vous accorde sa miséricorde.

A mon cher professeur Mohamed Hassan El Gharbi

Vous avez marqué un grand changement positif de ma vie, je vous

dédie ce travail pour votre gentillesse, votre soutien et vos

encouragements.

A docteur Said Hajji

Vous m’avez épaulée durant mes moments les plus difficiles, vous

représentez ce que signifie le mot humain et c’est pour cela que j’ai

l’honneur de vous dédier ce travail.

A mon amie Jasmine

Tu n’as jamais douté de moi, je suis très reconnaissante pour le

bonheur que tu m’as apporté durant ces trois dernières années.

A mes cousins Soukaina et Adnane

Avec qui j’ai partagé toute mon enfance et pour qui j’ai beaucoup

d’estime.

A mon amie Maha

Avec qui j’ai passé de très bons moments durant ces huit années, je te

remercie pour tous les bons souvenirs.

A toute la famille Sidki .

A toute la famille Serraj .

A toutes les personnes qui m’ont aimée et respectée tout au long de

ma vie.

A Notre Maître et Présidente de Thèse

Madame la Professeur Mona NAZIH

Professeur D’Hématologie Biologique

Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous nous

faites en acceptant de présider le jury de notre thèse.

Vos compétences, vos qualités humaines et la richesse de votre

enseignement n’ont jamais cessé de susciter

en nous l’admiration la plus profonde.

Veuillez, cher maître, trouver dans ce modeste travail le

témoignage

de notre haute considération, notre profonde reconnaissance

et notre sincère respect.

A Notre Maître et Rapporteur de Thèse

Monsieur Le Professeur AZLARAB Masrar

Professeur d’hématologie biologique

Nous tenons à vous exprimer notre profonde reconnaissance

pour l’honneur que vous nous avez fait en acceptant de nous

confier ce travail riche d’intérêt et nous guider à chaque étape

de sa réalisation avec rigueur et bienveillance.

Malgré vos obligations professionnelles, vous étiez toujours

disponibles et vous

nous avez toujours accueillis avec sympathie, sourire et

cordialité.

Nous ne vous remercierons jamais assez pour votre encadrement

d’excellente qualité, votre implication, vos précieux conseils

et vos encouragements inlassables.

Votre compétence, votre humilité, votre altruisme, vos qualités

humaines et votre envie de donner le meilleur à vos étudiants

font de vous le meilleur modèle à suivre.

Nous vous dédions ce travail comme témoignage de notre

gratitude et de notre profond respect

A Notre Maitre et Juge de Thèse

Monsieur Le Professeur JEAIDI Anas

Professeur d’hématologie biologique

Vous nous faites l’honneur d’accepter avec une très grande

amabilité de siéger parmi notre jury de thèse.

Votre compétence et vos valeurs humaines vous valent

l’admiration et le respect de tous.

Veuillez trouver ici, cher Maitre, l’expression de notre grand

respect,

A Notre Maître et Juge de Thèse

Madame la Professeur BENKIRANE Souad,

Professeur d’hématologie biologique

Nous sommes infiniment sensibles à l’honneur que vous

nous faites en acceptant d’évaluer notre travail

et de siéger parmi notre jury de thèse.

Nous vous portons cher maître une grande considération tant

pour votre gentillesse, votre dynamisme ainsi que

pour vos qualités professionnelles.

Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression de notre

vive reconnaissance et notre sincère gratitude.

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I: Etudes prospectives strasbourgeoises sur l’intérêt d’un traitement par

B12 administré par voie orale. ... 41

Tableau II : Principales anomalies chromosomiques impliquées dans les SMD

primaires(54). ... 72

Tableau III : Classification franco-américano-britannique des syndromes

myélodysplasiques(56). ... 77

Tableau IV :La classification OMS 2008 des syndromes myélodysplasiques (56)

... 85

Tableau V : Score de Bournemouth (56) ... 91

Tableau VI : Score de Bournemouth modifié (57) ... 92

Tableau VII: Paramètres du score IPSS (6) ... 94

Tableau VIII : Groupes à risque selon IPSS (6) ... 95

Tableau IX : Allogreffe des CSH dans les SMD (58) ... 99

Tableau X : Traitement des SMD de haut risque(60) ... 102

Tableau XI : Traitement des SMD de faible risque (70)... 104

LISTE DES FIGURES

Figure 1 :structure de l’acide folique ... 6

Figure 2 :Structure chimique des cobalamines ... 10

Figure 3 :Rôle de coenzyme de la vitamine B12 ... 13

Figure 4 :Mode d’action des folates et des cobalamines dans la biosynthèse de

l’ADN ... 16

Figure 5 :Glossite ... 20

Figure

: frottis sanguin : polynucléaire neutrophile avec noyau hyper segmenté

6

... 22

Figure 7 :Frottis sanguin : corps de Jolly

) ... 22

Figure 8 :Gastrite atrophique au cours de la maladie de Biermer ... 29

Figure 9 :. Prise en charge thérapeutique d’une carence en vitamine B12. ... 41

Figure 10: Activation de STAT5 en réponse à l’Epo (10 UI/ml, 10 min à 37◦C)

dans les cellules mononucléées de patients porteurs de SMD et dans les moelles

normales, mesurée par analyse en retard sur gel de la capacité de liaison de

STAT5 à un oligonucléotide correspondant au promoteur de la β-caseïne. Les

lignées UT-7 et FDC-P1 stimulées par l’Epo sont utilisées en contrôle. MN :

moelle normale. ... 56

Figure 11: Signe de dysérythropoïèse. ... 66

Figure 12: Signes de dysgranulopoièse ... 67

Figure 13: Signes de dysmégacaryopoièse ... 67

Figure 14:Dysgranulopoièse et cellules blastiques. ... 69

Figure 15: Sidéroblastes en couronne. ... 70

Figure 16 : Les anomalies génétiques des SMD. ... 73

ABREVIATIONS

ADN

: Acide désoxyribonucléique

Cbl

: Cobalamine

UV

: Ultra violet

AFSSA

: Association française de sécurité sanitaire des

aliments

FDA

: Food and Drug Administration

FI

: Facteur intrinsèque

TC

: Transcobalamine

SAM

: S-adénosylméthionine

SAH

: S-adénosyl homocystéine

CoA

: Coenzyme A

THF

: Tétrahydrofolate

DHF

: Dihydrofolate

MTHFR

: Méthylène tétrahydrofolate réductase

FAD

: Flavine adénine dinucléotide

dUMP

: Désoxyuridylate monophosphate

dTMP

: Désoxythymidylate monophosphate

FR

: Folate receptors

FBP

: Folate binding proteins

GPI

: Glycosylphosphatidylinositol

MS

: Méthionine synthase

TS

: Thymidylate synthase

FIGLu

: Acide formiminoglutamique

FT

: Formiminotransférase

BHMT

: Homocystéine bétaïne S-méthyltransférase

dTDP

: Désoxythymidine diphosphate

d TTP

: Désoxytimidine triphosphate

d ATP

: Désoxyadénosine triphosphate

d GTP

: Désoxyguanosine triphosphate

d CTP

: Désoxycytidine triphosphate

IRM

: Imagerie par résonance magnétique

VGM

: Volume globulaire moyen

LDH

: Lacticodéshydrogénase

Sida

: Syndrome d’immunodéficience humaine

HPLC

: High Performance Liquid Chromatography

dU

: Désoxyuridine

DHFR

: Dihydrofolate réductase

AMM

: Acide méthyl malonique

NDB12PP

: Syndrome de non-dissociation de la B12 de ses protéines

Porteuses

NFS

: Numération formule sanguine

NO

: Protoxyde d’azote

AC

: Anticorps

Pep

: Pepsinogène

GA

: Gastrite atrophique

ECL

: Entérochromaffine libre

TC

: Tumeurs carcinoïdes

IPE

: Insuffisance pancréatique externe

HP

: Haptocorrine

IPP

: Inhibiteur pompes à protons

IG

: Imerslund- Gräsbeck

TRMA

: Thiamine-responsive megaloblastic anemia

UMP

: Uridine monophosphate

HGPRT

: Hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase

SMD

: Syndromes myélodysplasiques

OMS

: Organisation mondiale de la santé

AREB

: Anémies réfractaires avec excès de blastes

Trail

: TNF-related apoptosis inducing ligand

TNF

: Tumor Necrosis Factor

FADD

: Fas-Associated Death Domain

GM-CSF

: Granulocyte- Macrophage Colony Stimulating Factor

SCF

: Stem Cell Factor

VEGF

: Vascular Endothelial Growth Factor

LAM

: Leucémie aiguë myéloïde

LMMC

: Leucémie myélomonocytaire chronique

ALIP

: Abnormal localisation immature proliferation

FAB

: Franco-Américano-Britannique

CISI

: Cytopénie idiopathique de signification indéterminée

BFU-E

: Burst forming unit-erythroid

CFU-E

: Colony forming unit-erythroid

AR

: Anémie réfractaire

TABLE DES MATIERES

INTRODUCTION ... 1

CHAPITRE I : ANEMIES MEGALOBLASTIQUES CARENTIELLES .... 3

I-GENERALITES SUR LES ANEMIES MEGALOBLASTIQUES

CARENTIELLES : ... 4

II-LA PHYSIOPATHOLOGIE : ... 5

II.1-RAPPEL SUR LES FOLATES ... 5

II.1.1-Historique : ... 5

II.1.2-Nomenclature : ... 5

II.1.3-Structures et formes chimiques : ... 5

II.1.4-Propriétés physiques : ... 6

II.1.5-Sources, besoins et réserves : ... 6

II.1.6-Métabolisme: ... 7

II.1.7-Fonctions : ... 8

II.2-Rappels sur la vitamine B12 : ... 9

II.2.1-Historique : ... 9

II.2.2-Nomenclature : ... 9

II.2.3-Structure et formes chimiques : ... 9

II.2.4-Propriétés physiques : ... 10

II.2.5-Sources, besoins et réserves : ... 11

II.2.6-Métabolisme : ... 11

II.2.6.1-Absorption et métabolisme extracellulaire de la cobalamine : . 11

II.2.6.2 -

Métabolisme intracellulaire de la cobalamine : ... 12

II.2.7-Fonctions : ... 12

II.3-Le rôle des folates et de la vitamine B12 dans la synthèse de l’ADN :. 15

II.4-La physiopathologie de la mégaloblastose médullaire : ... 16

III-DIAGNOSTIC : ... 18

III.1-Diagnostic positif : ... 18

III.1.1-Anamnèse : ... 18

III.2-Biologie : ... 20

III.2.1-Hémogramme: ... 20

III.2.2-Frottis sanguin : ... 21

III.2.3-Myélogramme : ... 22

III.2.4- Bilan biochimique : ... 23

III.2.4.1-Dosage de la vitamine B12 plasmatique et des folates sériques :

... 23

III.2.4.2-Autres dosages en rapport avec le déficit en vitamine B12 : ... 24

III.2.5-Tests thérapeutiques(8) : ... 24

IV-DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE : ... 25

IV.1-Bilan étiologique : ... 25

IV.2-Causes : ... 25

IV.2.1-Carences en vitamine B12 : ... 25

IV.2.1.1-Carences d’apport en vitamine B12 : ... 26

IV.2.1.2-Malabsorptions de la vitamine B12 : ... 26

IV.2.1.3-Maladie de Biermer : ... 27

IV.2.1.4-Syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses

protéines porteuses : ... 29

IV.2.1.5-Maladies héréditaires du métabolisme de la vitamine B12 : ... 31

IV.2.2-Carences en folates : ... 32

IV.2.2.1-Les carences d’apport : ... 33

IV.2.2.2-La malabsorption de folates : ... 33

IV.2.2.3-Carence par excès d’utilisation des folates : ... 34

IV.2.2.4-Carences aigues : ... 35

IV.2.2.5-Alcoolisme : ... 35

IV.2.2.6-Carences médicamenteuses : ... 36

IV.2.2.7-Affections congénitales des folates :... 36

V-DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL : ... 37

VI-Traitement : ... 38

VI.1-Buts du traitement : ... 38

VI.2-Traitement d’une carence en vitamine B12 : ... 38

VI.2.1-Traitement classique : administration parentérale : ... 38

VI.2.2-Nouveaux modes de traitement : administration par voie orale,

sub-linguale ou nasale : ... 38

VI.3-Traitement d’une carence en vitamine B9 : ... 42

CHAPITRE II :ANEMIES MEGALOBLASTIQUES NON

CARENTIELLES ... 43

A-SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES : ... 45

I-HISTORIQUE : ... 46

II-Epidémiologie : ... 47

1- Les agents thérapeutiques: ... 48

2- Les radiations ionisantes: ... 48

3-Le Benzène et ses dérivés: ... 48

4-Le tabagisme: ... 48

5-De rares syndromes congénitaux sont associés à un risque augmenté de

SMD dits primaires ou SMD idiopathiques car aucune cause n’est retrouvée.

... 48

III-RAPPEL PHYSIOLOGIQUE : ... 49

1. Compartiment des cellules souches: ... 50

2. Compartiment des progéniteurs: ... 50

3. Compartiment des précurseurs:... 51

4. Compartiment des cellules matures: ... 52

IV-PHYSIOPATHOLOGIE : ... 53

IV.1-MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES DE LA

DYSÉRYTHROPOÏÈSE DES SMD : ... 54

IV.1.1-Anomalie intrinsèque de la cellule souche hématopoïétique : ... 55

IV.1.2-Anomalies extrinsèques : ... 59

IV.1.2.1-Inhibition de la croissance des progéniteurs érythroïdes ou

granuleux par des clônes lymphocytaires T : ... 59

IV.1.2.2-Anomalies du microenvironnement médullaire : ... 59

IV.1.3-Cas particulier des ASIA : ... 61

V-DIAGNOSTIC POSITIF : ... 62

V.1-Circonstances de découverte : ... 62

V.2-Diagnostic biologique : ... 63

V.2.1-Hémogramme: ... 63

V.2.2-Le FSP: ... 64

V.2.2.1-La lignée érythrocytaire: ... 64

V.2.2.2-La lignée leucocytaire: ... 64

V.2.2.3-La lignée plaquettaire: On distingue : ... 64

V.2.3-Taux de réticulocytes: ... 64

V.2.4-Myélogramme: ... 65

V.2.4.1-Une moelle de cellularité augmentée, normale ou rarement ... 65

V.2.4.2-La dysérythropoïèse ... 65

V.2.4.3-La dysgranulopoïèse: Elle regroupe: ... 66

V.2.4.4-La dysmégacaryopoïèse: ... 67

V.2.5-Coloration de Perls ou réaction cytochimique au bleu de Prusse : . 69

V.2.6-Biopsie ostéo-médullaire : ... 70

V.2.7-Cytogénétique et biologie moléculaire: ... 71

V.2.7.1-Le caryotype: ... 71

V.2.7.2-FISH (hybridation in situ en fluorescence) : ... 74

V.2.8-Cultures des progéniteurs : ... 74

V.2.9-Autres examens biologiques: ... 74

VI-CLASSIFICATIONS : ... 76

VI.1-Classification FAB en 1982 (Franco-Américano-Britannique): ... 76

VI.2-Classification de l’organisation mondiale de la santé de 2001 : ... 77

VI.3-Classification de l’organisation mondiale de la santé de 2008 (OMS

2008) : ... 78

VI.4-Classification de l’organisation mondiale de la santé OMS 2016 : ... 86

1/ SMD sans Ring Sideroblasts (RS) ... 86

2/ SMD avec Ring Sideroblasts (RS) ≥ 15% (ou ≥ 5% si mutation SF3B1

présente) ... 86

3/ SMD avec délétion 5q isolée : ... 87

4/ SMD avec Excès de Blastes (SMD – EB) ... 87

5 / SMD inclassables (Unclassifiable) (SMD – U) : 3 catégories ... 87

VII-DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL : ... 88

VIII-EVOLUTION ET PRONOSTIC : ... 89

VIII.1-Évolution spontanée: Elle se fait vers : ... 89

VIII.2-Evolution sous traitement: Elle peut se faire soit vers : ... 89

VIII.3-Pronostic et système de score : ... 90

VIII.3.1-Le score de Bournemouth (1985) : ... 90

VIII.3.2-Le score de Bournemouth modifié (établi en 1988) : ... 91

VIII.3.3-Le score IPSS (établi en 1997) : ... 93

IX-TRAITEMENT : ... 96

IX.1-But : ... 96

IX.2-Moyens thérapeutiques: ... 96

IX.2.1-Traitement symptomatique : ... 96

IX.2.1.1-Transfusions érythrocytaires : ... 96

IX.2.1.2-Traitement chélateur du fer : ... 96

IX.2.1.3-Transfusions plaquettaires : ... 97

IX.2.1.4-Traitement des infections : ... 97

IX.2.2-Traitement spécifique : ... 97

IX.2.2.1-Les agents hypométhylants : ... 97

IX.2.2.2-La chimiothérapie intensive : ... 97

IX.2.2.3-L’allogreffe des cellules souches hématopoïétiques : ... 98

IX.2.3-Autres moyens thérapeutiques : ... 100

IX.2.3.1-Les agents stimulants l’érythropoïèse (ASE) : Erythropoïétine

et ses analogues: ... 100

IX.2.3.2-Les facteurs de croissance de la ligné granuleuse: ... 100

IX.2.3.3-Les androgènes et agonistes des récepteurs de la TPO : ... 100

IX.2.3.4-Les immunosupprésseurs : ... 100

IX.3-Indications : ... 101

IX.3.1-Groupe de haut risque : ... 101

IX.3.2-Groupe de bas risque : ... 103

B-Anémie macrocytaire de l’alcoolisme et des insuffisances hépatiques ou

thyroïdiennes ... 105

CONCLUSION ... 105

RESUMES ... 105

REFERENCES ... 105

L'anémie chez l’adulte est définie par la diminution du taux d'hémoglobine (Hb) en dessous de :

13g/dl chez l'homme. 12g/dl chez la femme.

10.5g/dl chez la femme enceinte(1).

L’anémie macrocytaire mégaloblastique se caractérise par un volume globulaire moyen (VGM) supérieur à 100 fl.

Les anémies mégaloblastiques sont définies par une anomalie de la synthèse de l’ADN due dans la majorité des cas à une carence en folates et/ou en cobalamines (Vitamine B12).

Il existe également de rares anémies mégaloblastiques non carentielles notamment congénitales ou toxiques.

Elles sont caractérisées par un gigantisme cellulaire identifié au niveau des érythroblastes médullaires appelés ainsi mégaloblastes, mais aussi au niveau de toutes les cellules à renouvellement rapide (épithélium buccal, intestinal, vaginal etc...)

La présence d‘une macrocytose, et surtout d‘une anémie, témoigne de réserves vitaminiques effondrées. C‘est pourquoi l‘absence d‘anémie ou même de macrocytose n‘exclut pas une carence en l‘une de ces deux vitamines ; le diagnostic peut être fait précocement sur des taux de vitamines diminués avant l‘apparition de signes hématologiques, la carence ayant été suspectée dans un contexte de pathologies auto-immunes (maladie de Biermer), de maladies neurologiques ou psychiatriques, de dépression, de cancer, de certaines malformations, notamment de malformations du tube neural, d‘accidents thromboemboliques. Dans ce chapitre on traitera les anémies mégaloblastiques carentielles et non carentielles. L’objectif de notre travail est de rapporter les aspects physiopatologiques, diagnostiques et thérapeutiques des anémies mégaloblastiques en soulignant la place des anémies carentielles.

CHAPITRE I : ANEMIES

MEGALOBLASTIQUES

CARENTIELLES

I-GENERALITES SUR LES ANEMIES MEGALOBLASTIQUES

CARENTIELLES :

Ce chapitre regroupera : Les carences en acide folique et les carences en vitamine B12 :

-Les carences en acide folique :

L‘anémie de la carence folique est relativement fréquente, en raison des faibles réserves en folates de l‘organisme. La cause la plus fréquente de la carence est l‘insuffisance de l‘apport folique.les personnes victimes de ces carences sont les vieillards qui s‘alimentent mal, les alcooliques chroniques et aussi les femmes enceintes ou allaitantes .

- Les carences en vitamine B12 :

La carence en vitamine B12 est une situation fréquente chez l‘adulte, notamment chez les sujets âgés (supérieure à 20 %) dont les causes sont multiples, dominées par la maladie de Biermer et le syndrome de non-dissociation de la vitamine B12. mais reste souvent méconnue voire inexplorée, essentiellement en raison de manifestations cliniques frustes. Néanmoins, la gravité potentielle de ses complications, en particulier neuropsychiatriques mais également hématologiques.

II-LA PHYSIOPATHOLOGIE :

II.1-RAPPEL SUR LES FOLATES

II.1.1-Historique(53) :

Entre 1935 et 1939 divers auteurs identifient dans le foie et les levures des substances appelées vitamine M, facteurs eluat ou vitamine Bc dont l’absence provoque une anémie chez le singe Rhésus, une anémie macrocytaire chez le rat et un arrêt de croissance de certaines bactéries. L’identification de ces substances chimiquement et biologiquement très voisines dont le substrat est appelé acide folique parcequ’il abonde dans les feuilles de certains végétaux comme les épinards (follium= feuille en latin) a été réalisée en 1941. La synthése en a été effectuée en 1946. C’est à partir de 1950 qu’on été développés des analogues de l’acide folique, utilisés comme des antimitotiques dans le traitement de certains cancers : aminoptérine amithoptérine (méthotréxate).

II.1.2-Nomenclature(49) :

L’acide folique (Vitamine Bc , Vitamine B9, acide petroylmonoglutamique) est un terme général regroupant l’acide folique et ses dérivés réduits qui sont en fait les formes physiologiquement active. Le terme folate est employé préférentiellement à l’acide folique qui n’est pas une forme normalement retrouvée dans les aliments ou dans l’organisme , mais qu’on utilise en thérapeutique en raison de sa stabilité et qui ne devient biologiquement active qu’après réduction.

II.1.3-Structures et formes chimiques(3) :

L’acide folique est constitué d’un noyau ptéridine lié par un pont méthylène à l’ acide para-amino-benzoïque qui forme l’acide ptéroique lui-même lié à un acide glutamique.

L’acide devient une forme biologiquement active après réduction en 5-6 du noyau ptéridine (acide dihydrofolique , DHF) et en 5-6 , 7-8 (acide tétrahydrofolique) suivie d’une addition d’unités mono carbonées sur les N5 et N10.

La réduction enzymatique de l’acide folique et surtout de l’acide dihydrofolique est catalysée par la dihydrofolate réductase.

L’acide tétrahydrofolique est le composé de base impliqué dans le transfert des radicaux à un carbone (formyl , méthyl , méthéryl…)

La forme circulante des folates dans le plasma est le N5 –méthyl THF mais plus de deux tiers des folates sont constitués par des polyglutamates. (Voir figure 1)

Figure 1 :structure de l’acide folique (9(

II.1.4-Propriétés physiques(53) :

L’acide folique pur est un composé de couleur jaune, peu soluble dans l’eau mais soluble en milieu alcalin ; les solutions de l’acide folique sont stables alors que les dérivés réduits sont très instables et rapidement oxydés à l’air et à la lumière.

II.1.5-Sources, besoins et réserves(49) :

Les folates sont retrouvés dans un grand nombre d’aliments , notamment le foie , les légumes verts surtout crus , la levure , les céréales , le chocolat et beaucoup de fruits secs .

C’est une vitamine très labile rapidement oxydable et facilement détruite lors d’une cuisson prolongée des aliments.

Les régimes équilibrés renferment plus de 300µg de folates , quantité largement suffisante pour assurer les besoins journaliers qui sont de l’ordre de 3µg /kg de poids et un

peu supérieure au cours de la grossesse, de l’allaitement ou de la croissance et chez le prématuré .

Apports recommandés par l’OMS selon l’âge :

0-6mois : 40 à 50 µg 7-12mois : 120 µg 1-12 ans : 200µg 13 et plus : 400µg Femmes enceintes : 800µg Femmes allaitantes :600µg.

Les réserves corporelles, essentiellement hépatiques, estimées entre 7 et 15 mg sont relativement faibles comparées aux besoins et expliquent l’apparition rapide d’une anémie par carence en folates si les apports sont réduits, car ces réserves ne peuvent couvrir qu’une période de 3 à 5 mois environ.

II.1.6-Métabolisme(49) :

Les folates contenus dans les aliments sous forme de ptéroyl polyglutamates réduits sont absorbés essentiellement au niveau du jéjunum proximal.

L’absorption des folates aux doses physiologiques est réalisée par un système de transport saturable, sensible au pH et via un transporteur présent à la surface de l’épithélium intestinal.

Les folates de l’entérocyte subissent plusieurs transformations : ils sont d’abord déconjugués par une enzyme, la conjugase intestinale présente dans la lumière et sur la bordure en brosse de la muqueuse. Ce qui aboutit à la formation de mono glutamates.

Les monoglutamates sont ensuite transformés en N5-méthyl-THF qui traverse la barrière intestinale et passe dans le sang portable. Le N5-méthyl-THF absorbé se fixe alors à la surface des cellules utilisatrices sur une protéine spécifique, la ‘folate binding protein ‘ (FBP) qui a des propriétés de récepteur, ancré sur la membrane par un résidu glycosyl phosphatidylinositol. Dans la cellule le dérivé folique est libéré et les récepteurs sont ré exprimés à la surface de la cellule. La majeure partie des monoglutamates intracellulaires est transformée après déméthylation en polyglutamates . La conversion en polyglutamates semble conditionner la rétention des folates à l’intérieur des cellules. Une partie des folates absorbée

est transportée au foie qui stocke près de 50% des folates de l’organisme tandis que le reste est capté par les tissus périphériques via un cycle entérohépatique.

L’élimination est essentiellement urinaire.

II.1.7-Fonctions(3)

Les folates réduits ont une fonction de coenzymes. Ils contribuent aux transferts de groupements formyl ou méthyl et participent la synthèse de bases puriques et pyrimidiques et par là à la constitution des acides nucléiques de la cellule (ARN et ADN). Ils interviennent dans les étapes fondamentales de la multiplication cellulaire et intéressent à ce titre tous les tissus à renouvellement rapide.

Les principales actions des folates sont :

a) La synthèse des noyaux purines par N10-Formyl- THF :

Le 10 formylTHF participe au transfert de deux atomes de carbone (C) du noyau purine, C2 et C8, en liaison avec deux enzymes dénommées transformylases .

b)

La synthèse du thymidylate et donc de l’ADN par le N5,

N10-Méthylène THF :

Le 5,10 méthylèneTHF est impliqué avec la thymidylate synthase dans la synthèse du thymidylate (dMTP) et ultérieurement de l‘ADN à partir du désoxyuridylate (dUMP).

Cette réaction est une étape clef dans la biosynthèse des pyrimidines et une étape limitante dans la synthèse de l‘ADN. Le 5,10 méthylèneTHF est aussi réduit par la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) en 5 méthylTHF, impliqué dans la reméthylation de l‘homocystéine.

c) La conversion de l'homocystéine en méthionine :

Le 5 méthylTHF est impliqué dans la reméthylation de l‘homocystéine en méthionine via la méthylcobalamine et la méthionine synthase.

d) La dégradation de l’histidine en acide glutamique :

La dégradation de l‘histidine en acide glutamique s‘effectue en plusieurs étapes la dernière consiste à la transformation de l‘acide formiminoglutamique (FIGLu) en acide

glutamique par perte du groupe formimino capté par le tétrahydrofolate. Cette réaction est catalysée par la formiminotransférase(FT).

e) La conversion de la sérine en glycine :

Le THF est impliqué avec la sérine dans une réaction réversible générant le 5,10 méthylèneTHF et la glycine, l‘enzyme étant la sérine hydroxyméthylase. Le THF est un accepteur du groupement formimino de l‘acide formiminoglutamique, catabolite de l‘histidine, ce qui génère le 5,10 méthénylTHF et ultérieurement le 10 formylTHF, les enzymes étant la formiminotransférase et la cyclodésaminase.

II.2-Rappels sur la vitamine B12 :

II.2.1-Historique(21) :

L’histoire de la vitamine B12 se confond avec celle de l’anémie provoquée par sa carence. Cette anémie a été décrite successivement par Combe en 1822, Addison en 1849 et Biermer en 1872. En 1926, Minot et Murphy montrent qu’un régime de foie cru corrige l’anémie, puis Castle montre 1929 que l’anémie correspond à la fois en une carence en facteur intrinsèque gastrique. La vitamine B12 est purifiée sous forme de cyanocobalamine par Folkers et Rikes aux états unis et par Smith en Angleterre en 1948.

L’étude de sa structure par cristallographie en 1956 vaut à Hodgkin le prix Nobel de médecine. Le facteur intrinsèque est purifié pour la première fois en 1969 par Grasbeck et Coll.

II.2.2-Nomenclature(21) :

La vitamine B12 est le terme générique qui désigne l‘ensemble des cobalamines(Cbl).

II.2.3-Structure et formes chimiques(8) :

La vitamine B12 est constituée de deux parties : Un noyau tetrapyrolique centré par un atome de cobalt.

Un nucléotide contenant une base spécifique le 5-6 diméthylbenzimidazole reliée à une ribose triphosphate.

La vitamine existe sous plusieurs formes dans l’organisme désignées sous le terme de cobalamines :

Deux formes stables : la cyanocobalamine e thérapeutique, mais retrouvées

Méthylcobalamine : forme physiologiquement active mais instable, elle représente la forme plasmatique prépondérante

5‘désoxyadénosyl cobal

intracellulaire prépondérante notamment intra hépatique. (voir figure 2)

Figure

II.2.4-Propriétés physiques

Les cobalamines sont solubles dans l‘eau et dans l‘acétone et sont photosensibles. Chaque molécule cobalamines à un spectre d‘absorption UV caractéristique avec un maximum d‘absorption entre 340

La vitamine existe sous plusieurs formes dans l’organisme désignées sous le terme de

: la cyanocobalamine et l’hydroxocobalamine utilisées surtout en mais retrouvées en très faible quantité dans l’organisme,

: forme physiologiquement active mais instable, elle représente la forme plasmatique prépondérante ;

5‘désoxyadénosyl cobalamine physiologiquement active, instable, c’est la forme intracellulaire prépondérante notamment intra hépatique. (voir figure 2)

Figure 2 :Structure chimique des cobalamines (22.(

Propriétés physiques(3) :

es sont solubles dans l‘eau et dans l‘acétone et sont photosensibles. Chaque molécule cobalamines à un spectre d‘absorption UV caractéristique avec un maximum d‘absorption entre 340-361 nm et 519-550 nm.

La vitamine existe sous plusieurs formes dans l’organisme désignées sous le terme de

t l’hydroxocobalamine utilisées surtout en

: forme physiologiquement active mais instable, elle représente la

amine physiologiquement active, instable, c’est la forme

es sont solubles dans l‘eau et dans l‘acétone et sont photosensibles. Chaque molécule cobalamines à un spectre d‘absorption UV caractéristique avec un

II.2.5-Sources, besoins et réserves(16) :

Toutes les formes naturelles de la vitamine B12 proviennent d’une synthèse par certains micro-organismes qui sont ingérés par les animaux dans leur alimentation.

Le foie est l’aliment le plus riche en cette vitamine de même que les reins et les fruits de mer alors que les légumes, les céréales et les fruits en sont presque dépourvus.

Les besoins en vitamine B12 sont estimés entre 2 et 10 µg pour un adulte normal ou un adolescent.

Les besoins augmentent pendant la croissance, au cours de la gestation, de l’allaitement maternel et dans les états d’hyper métabolisme.

Les apports recommandés par l’OMS selon l’âge : 0-12mois : 0,3 µg 1-3ans : 0,9 µg 4-9ans : 1,5 µg 10 ans et plus : 2µg Femmes enceintes : 3µg Femmes allaitantes : 2,5 µg.

Les réserves de l’organisme sont importantes puisqu’elles avoisinent 5mg et la plus grande partie est localisée dans le foie, ce qui suffit à couvrir les besoins pendant 4 à 5 ans.

II.2.6-Métabolisme(49) :

Chez l‘homme, l‘origine des cobalamines est exclusivement alimentaire, liée à la consommation de produits d‘origine animale.

II.2.6.1-Absorption et métabolisme extracellulaire de la

cobalamine :

Les cobalamines alimentaires sont libérées des complexes protéiques par la sécrétion gastrique (acidité et pepsine). La vitamine B 12 se lie à la protéine R. Le complexe R-vit B12 est détruit dans le jéjunum par la trypsine pancréatique puis la vitamine B 12 se lie au facteur intrinsèque (FI), produit par les cellules pariétales fundiques de l‘estomac. Le complexe FI-vit B12, résistant aux enzymes protéolytiques, est entraîné jusqu‘à l‘iléon distal, où les

cobalamines se fixent à leurs récepteurs membranaires spécifiques. Le FI est alors libéré et les cobalamines absorbées et transférées dans la circulation portale.

Dans le plasma, les cobalamines sont transportées par les transcobalamines(TC).

Les transcobalamines I et III sont synthétisées par le granulocyte neutrophile et véhiculent la vitamine B 12 aux organes de réserves (foie). La transcobalamine II est synthétisée par l‘hépatocyte et transporte la vitamine B 12 aux cellules utilisatrices (moelle osseuse). Dans la cellule, l‘adénosylcobalamine est la forme la plus abondante.

La quantité totale de la vitamine B 12 dans l‘organisme est de 3 à 5 mg, principalement stockée dans les cellules hépatiques.

Environ 0,05 à 1% est éliminé par jour, dans les urines, dans les selles et la bile. Elle subit un cycle entérohépatique avec réabsorption au niveau de l‘iléon terminal.

II.2.6.2

Métabolisme intracellulaire de la cobalamine :

L‘hydroxocobalamine circulante, liée à la TCII est captée dans les cellules par des récepteurs spécifiques puis métabolisée en méthylcobalamine et adénosylcobalamine à l‘intérieur de la cellule. La méthylcobalamine est le cofacteur de la méthionine synthase cytoplasmique qui transforme l‘homocystéine en méthionine alors que l‘adénosylcobalamine est nécessaire à l‘activité de la méthylmanolyl-CoA mutase mitochondriale qui convertit le méthylmanolyl- CoA en succinyl-CoA. Dans ces déficits, le mécanisme présumé de l‘atteinte neurologique est le suivant : il existe un défaut de synthèse de S-adénosylméthionine qui est requise pour les réactions de reméthylation des protéines de la myéline qui sont importantes pour le maintien de l‘intégrité de la myéline.

L‘accumulation d‘homocystéine est également un facteur favorisant les microthromboses. Il existerait donc l‘association d‘une atteinte primitive démyélinisante d‘origine mixte : défaut de reméthylation des protéines de la myéline et microthromboses.

II.2.7-Fonctions(3) :

La vitamine B12 existe dans l‘organisme sous plusieurs formes désignées sous le terme de cobalamines. Elle est indispensable à la synthèse d‘acide thymidilique et donc à la synthèse de l‘ADN lors de la multiplication cellulaire.

La vitamine B12, sous sa forme réduite (cobalt mono- ou divalent) est un coenzyme indispensable dans 2 réactions biochimiques :

La conversion de l’homocysteine en méthionine :

La transformation de l‘homocystéine en méthionine par méthylation dans le cytoplasme[9]; La méthionine est alors convertie en adénosylméthionine (SAM) par la S-adénosylméthyltransférase. La SAM ainsi produite est impliquée dans différentes réactions de méthylation, puis convertie en S-adénosyl homocystéine (SAH), qui est un puissant inhibiteur des méthyltransférases SAM-dépendantes.

L‘enzyme SAH hydrolase dégrade la SAH en adénosine et homocystéine, elle-même reméthylée en méthionine ; dans le foie, la conversion de l‘homocystéine en méthionine est aussi catalysée par l‘homocystéine-bétaïne méthyltransférase, la bétaïne étant alors convertie en diméthylglycine.

La conversion de la méthylmalonyl coenzyme A (CoA) en succinyl coenzyme A : L‘adénosylCbl, coenzyme de la méthylmalonylCoA mutase, assure la conversion de la méthylmalonylcoenzyme A (CoA) en succinylCoA.

Ces 2 réactions dépendantes de la cobalamine permettent de réduire les quantités des 2

La vitamine B12 intervient aussi comme coenzyme des autres réactions biochimiques, ainsi, elle joue un rôle dans :

Le catabolisme de l’histidine en acide forminoglutamique puis en acide glutamique.

L’interconversion de l’-leucine en β-leucine en présence de la leucine 2,3-aminomutase et adoCbl .

:

Au niveau du système nerveux central, la méthylcobalamine est nécessaire pour la synthèse de la méthionine qui donne le SAM, le principal donneur de radicaux méthyl [12].

Ce dernier fournit un groupe méthyl pour la conversion du phosphatidylethanolamine en phosphatidylcholine qui est une source de choline pour la synthèse d‘un neurotransmetteur, indispensable à la transmission de l‘influx nerveux, qui est l‘acétylcholine.

Le métabolisme de la mélanine :

La présence de la mélanodermie au cours de l‘anémie de biermer et sa réversibilité sous vitamine B12 suggèrent une intervention de cette vitamine dans le métabolisme de la mélanine.

 La synthèse de myéline :

Cette synthèse se fait par l‘intermédiaire de SAM qui participe à la formation de la protéine basique de myéline.

 La prévention des maladies cardiovasculaires et thromboses veineuses :

La prise simultanée de la vitamine B12 et de l‘acide folique permettent une diminution beaucoup plus importante des concentrations plasmatiques en homocystéine que les folates seuls et donc une prévention des maladies cardiovasculaire liées à l‘hyperhomocystéinémie.

 La fonction immunitaire :

La cobalamine, ainsi que d‘autres nutriments tels que l‘acide folique et la vitamine C. , est impliqué dans les réponses immunitaires et donc elle améliore la résistance aux infections.