MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr SANDOZ CIPROFLOXACIN Chlorhydrate de Ciprofloxacine
Solution Ophtalmique (0,3% ciprofloxacine)
Agent Antibactérien
Sandoz Canada Inc.
145 Jules-Léger Date de révision: 05 juillet 2016
Boucherville, Quebec
J4B 7K8
Numéro de contrôle de la présentation: 195383
MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Sandoz Ciprofloxacin Chlorhydrate de Ciprofloxacine Solution Ophtalmique (0,3% ciprofloxacine)
MODE D’ACTION & PHARMACOLOGIE CLINIQUE
L'action bactéricide de la ciprofloxacine provient de l'inhibition de l'enzyme ADN gyrase, laquelle est nécessaire à la synthèse de l'ADN bactérien.
Pharmacocinétique
La solution ophtalmique de ciprofloxacine en application topique est absorbée dans l'organisme entier et les concentrations plasmatiques de ciprofloxacine tendent vers l'état d'équilibre une fois toutes les doses administrées à la fin de la journée. Les concentrations plasmatiques après un traitement ophtalmique courant à la ciprofloxacine sont dans un écart non quantifiable,
correspondant à 4,7 ng/mL, la majorité déclinant entre 1,5 et 2,5 ng/mL. La concentration sérique maximale après la prise d'un seul comprimé de ciprofloxacine à 250 mg se situe à environ
1200 ng/mL.
INDICATIONS
La solution ophtalmique Sandoz Ciprofloxacin (chlorhydrate de ciprofloxacine) est indiquée pour le traitement des infections suivantes de l'oeil et de ses annexes, lorsque ces infections sont causées par des souches sensibles de bactéries.
Ulcères cornéens: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae.
Conjonctivite: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus (groupe Viridans), Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae.
Enfants (âgés de moins d’un an) : L’innocuité et l’efficacité de Sandoz Ciprofloxacin chez les enfants âgés de moins d’un an n’ont pas été établies.
CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilité à la ciprofloxacine, à d'autres quinolones y compris l'acide nalidixique ou à l'un ou à l'autre des constituants du médicament ou du contenant. Pour voir la liste complète, voir RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES, Composition et forme posologique.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
NE DOIT PAS ÊTRE INJECTÉ DANS L'OEIL. POUR USAGE TOPIQUE OCULAIRE SEULEMENT.
Généralités
Comme avec les autres préparations antibactériennes, l'emploi prolongé de Sandoz Ciprofloxacin peut engendrer une prolifération de micro-organismes non sensibles, y compris les champignons.
En cas de surinfection, un traitement approprié doit être instauré. Si un examen plus approfondi s'avère nécessaire, selon l'évaluation clinique, des appareils de grossissement, comme une lampe à fente et, au besoin, la coloration à la fluorescéine peuvent être employés.
Chez des patients traités par les quinolones, administrées par voie générale, il arrive que des réactions d’hypersensibilité (anaphylactique) sévères et occasionnellement fatales se manifestent;
certaines après la première dose. Certaines réactions s'accompagnaient d'un collapsus cardio- vasculaire, d'une perte de conscience, de picotement, d'oedème du pharynx ou du visage, de dyspnée, d'urticaire et de démangeaison. Des réactions d'hypersensibilité ne sont survenues que chez quelques patients. Les réactions anaphylactiques peuvent nécessiter le recours à l'adrénaline et à d'autres mesures d'urgence. Le traitement par la ciprofloxacine doit être interrompu dès les premiers signes d'hypersensibilité ou d'allergie, et il faut surveiller le patient jusqu'à ce que le risque d'anaphylaxie soit écarté.
Chez les patients prenant, par voie générale, la ciprofloxacine avec d'autres médicaments, on a signalé, en de rares occasions (moins de un cas par million d'ordonnances), de graves réactions d'hypersensibilité caractérisées par les symptômes suivants: éruption cutanée, fièvre,
éosinophilie, ictère et nécrose hépatique suivie d'une issue fatale. Un rapport signale un cas d'anaphylaxie lors d'un traitement avec de la ciprofloxacine topique en concomitance avec plusieurs autres antibiotiques et médicaments. La possibilité que ces réactions soient reliées à la ciprofloxacine ne peut pas être exclue. Il faut interrompre le traitement par la ciprofloxacine dès les premiers signes d'éruption cutanée ou de n'importe quel autre indice de réaction
d'hypersensibilité.
L’inflammation et la rupture des tendons peut survenir avec l’administration de fluoroquinolones par voie systémique, y compris la ciproflaxacine; particulièrement chez les patients âgés et les patients traités de façon concomittante par corticostéroïdes. Le traitement par Sandoz
Ciprofloxacin doit alors être interrompu au premier signe d’inflammation des tendons.
La vision brouillée et d’autres troubles de la vision peuvent affecter la capacité de conduire ou d’opérer des machines. Si la vision brouillée survient au moment de l’administration, le patient doit attendre que la vision redevienne claire avant de de conduire ou d’opérer des machines.
Ophtalmologie
Lors d’essais cliniques menés auprès de 154 patients souffrant d’ulcère bactérien de la cornée à qui l’on a administré la solution ophtalmique de ciprofloxacine, on a constaté la présence d’un précipité cristallin blanc sur la couche superficielle de la cornée chez 29 patients (18,8%). Le précipité est apparu sur une période allant de 24 heures à 7 jours (pour la solution) après le début du traitement. Chez 16 sujets à qui l’on a administré la solution ophtalmique de ciprofloxacine, le
précipité a disparu après un à huit jours (après 24 à 72 heures pour sept sujets); chez quatre sujets, la disparition a été constatée après 10 à 13 jours. Chez l'un des patients, le précipité s'est résorbé tout de suite après son apparition.
Dans le cas de six patients, le nombre exact de jours avant la résolution n'est pas connu, mais un examen de suivi 18 à 44 jours suivant l'apparition du précipité a permis de constater sa
disparition. Il n'a pas été possible d'obtenir de résultats pour deux des patients de l'étude. La présence du précipité blanc n'a pas empêché la poursuite du traitement par la solution
ophtalmique de ciprofloxacine et n'a pas non plus eu d'effets nocifs sur l'évolution clinique de l'ulcère ni sur l'acuité visuelle. Un rapport documentaire existe d’un seul cas de précipité dense associé à l’utilisation de ciprofloxacine et faisant apparemment obstacle à la reépithélisation.
Le port de lentilles cornéennes n’est pas recommandé pendant le traitement d’une infection oculaire. Les patients doivent donc être avisés de ne pas porter de lentilles cornéennes pendant le traitement par Sandoz Ciprofloxacin.
La solution de Sandoz Ciprofloxacin contient du chlorure de benzalkonium, un agent de conservation pouvant causer l’irritation des yeux et étant reconnue pour se lier et décolorer les lentilles cornéennes souples. Tout contact entre la solution ophtalmique de Sandoz Ciprofloxacin et des lentilles cornéennes souples doit être évité. Dans les cas où les patients sont autorisés à porter des lentilles cornéennes souples, ils être avisés de retirer leurs lentilles cornéennes avant l’application de la solution de Sandoz Ciprofloxacin et attendre au moins 15 minutes avant de les réinsérer.
Les schémas posologiques impliquant la préparation de ciprofloxacine à 0,3% sous forme de solution n’ont pas été étudiés.
Chez les patients atteints de grands (> 4 mm) et/ou de profonds ulcères du stroma, le taux de réussite clinique fut inférieur, tant pour le traitement à la ciprofloxacine que le traitement standard (antibiotiques fortifiés).
Fonction sexuelle/Reproduction
Aucune étude n’a été effectuée chez l’humain pour évaluer l’effet de l’administration topique de la solution ophtalmique de ciproflaxacine sur la fertilité. Des études de reproduction sur
l’exposition systémique à la ciprofloxacine ont été effectuées chez les rats et les souris à des doses allant jusqu’à 6 fois les doses quotidiennes chez l’humain; ces études n’ont révélé aucune preuve d’altération de la fertilité.
Populations particulières
Femmes enceintes : Il n'y a pas eu d'études valables et bien contrôlées sur l'emploi de la solution ophtalmique de ciprofloxacine chez les femmes enceintes. Par conséquent, il ne doit être employé que si, de l'avis du médecin, les avantages l'emportent sur les risques éventuels.
Des études de reproduction sur l’exposition systémique à la ciprofloxacine menées sur des rats et des souris recevant jusqu'à six fois la dose usuelle d'un sujet humain n'ont mis en évidence aucun effet nocif sur la fécondité ou sur le fœtus qui soit relié à la ciprofloxacine. Chez des lapins, la ciprofloxacine par voie orale (30 et 100 mg/kg) a provoqué, comme le font la plupart des
antimicrobiens, des dérangements gastro-intestinaux entraînant une perte de poids chez les mères et une fréquence élevée d'avortement. Aucun effet tératogène n'a été noté, quelle que soit la dose.
L'administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 20 mg/kg n'a pas engendré de toxicité chez les mères, ni d'embryotoxicité, ni de tératogénicité.
Femmes allaitantes : Il n'a pas été démontré si la solution ophtalmique de ciprofloxacine en application externe est excrétée dans le lait maternel humain. On sait, cependant, que la ciprofloxacine administrée par voie orale est excrétée dans le lait des rats allaitantes et que d'autres médicaments de cette catégorie sont excrétés dans le lait maternel humain. Par
conséquent, à cause du risque de réactions graves que peut comporter la ciprofloxacine pour les nourrissons allaités, la décision soit d'interrompre l'allaitement ou de cesser le traitement doit être prise en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Usage pédiatrique : L'innocuité et l'efficacité de la solution ophtalmique de ciprofloxacine chez les enfants de moins d'un an n'ont pas été établies.
La solution a été utilisée pour traiter la conjonctivite chez 123 enfants âgés d'un à douze ans.
Aucune réaction indésirable grave n'a été signalée chez ces patients.
La ciprofloxacine et autres quinolones, administrées par voie orale, provoquent une arthropathie chez les animaux impubères. Toutefois, l'administration oculaire locale de la ciprofloxacine à des animaux impubères (chiens Beagle) n'a pas provoqué d'arthropathie et il n'y a pas d'indice que la dose, sous forme ophtalmique, exerce quelque effet sur les articulations soutenant le poids.
Chez 634 enfants traités à l'aide d'une administration orale de ciprofloxacine, les examens de contrôle clinique et radiologique n'ont pas révélé de toxicité squelettique qui semblait reliée à la quinolone. Par contre, un petit nombre de cas d'arthralgie ont été signalés chez des enfants et associés à l'administration par voie orale de ciprofloxacine. Cette arthralgie était réversible après interruption du médicament systémique.
EFFETS INDÉSIRABLES
Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques Au cours des essais cliniques, les effets secondaires reliés à la solution ophtalmique de
ciprofloxacine se sont avérés bénins, non fréquents et non sérieux. Ils n'ont pas nécessité l'arrêt précoce du traitement.
Les effets secondaires le plus souvent signalés et qui étaient considérés comme reliés ou probablement reliés à la dose de la solution ophtalmique de ciprofloxacine étaient les suivants:
malaise temporaire se présentant sous forme de picotement, de brûlure, d'irritation (8,6%), de goût affiné (4,5%), de sensation de corps étranger (1,8%), de démangeaison (1,2%). Les effets secondaires, reliés au traitement ou probablement reliés au médicament, dont la fréquence se situait entre 0,5 et 1%, étaient les suivants: formation de croûte au bord des paupières, formation de cristaux ou de squames, érythème ou rougeur, sécheresse, écoulement, coloration de la cornée, kératopathie ou kératite, hyperémie ou congestion et larmoiement.
Dans des essais cliniques comprenant 154 sujets traités pour ulcère bactérien de la cornée, l'effet secondaire le plus souvent signalé, relié ou probablement relié au traitement, était la formation d'un précipité cristallin blanc observé chez 29 sujets (18,8%). Le précipité n'a nécessité aucun traitement adjuvant et s'est résorbé spontanément avec l'emploi continu de la ciprofloxacine.
Les autres manifestations secondaires plus rares reliées ou probablement reliées à la solution ophtalmique de ciprofloxacine sont les suivantes: congestion oculaire, photophobie, douleur, baisse de l'acuité visuelle, chémosis, infiltrat cornéen, inflammation, vue brouillée, toxicité cornéenne, allergie, intolérance, oedème de la paupière, sensation de lourdeur, oedème, enflure de la conjonctive, sensation d'engourdissement, conjonctivite, érosion ponctiforme de
l'épithélium, infiltrat aggravé et céphalée.
Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation
Les effets indésirables additionnels suivants ont été observés avec la solution ophtalmique d’hydrochlorure de ciproflaxacine lors d’essais cliniques subséquents :
Troubles auditifs et labyrinthiques : douleur à l’oreille
Troubles oculaires : asthénopie, œdème de la conjonctive, défaut de l’épithélium cornéenne, diplopie, exfoliation de la paupière, hordéolum, hyposthésie de l’œil, kératite ponctuée, coloration vitale présente dans la cornée;
Troubles gastrointestinaux : douleur abdominale, diarrhée Troubles du système nerveux : étourdissements
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : hypersécrétion du sinus paranasal, rhinite
Les effets indésirables additionnels suivants ont été observés avec la solution ophtalmique d’hydrochlorure de ciproflaxacine par signalement spontané. Des estimations fiables des
fréquences de signalement spontané d’effets indésirables ne peuvent pas être établies parce qu’ils sont signalés de façon volonataire à partir d’une population de taille incertaine.
Troubles des tissus musculosquelettiques et conjonctifs : troubles des tendons
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Il n'y a pas eu d'études spécifiques sur l'emploi de la solution ophtalmique de ciprofloxacine relativement aux interactions médicamenteuses. Par contre, l'administration systémique de certaines quinolones a entraîné une élévation des concentrations plasmatiques de théophylline, perturbé le métabolisme de la caféine et accru les effets des anticoagulants oraux (warfarine et produits dérivés), en plus d'être associée à une élévation transitoire de la créatinine sérique chez des patients recevant une administration concomitante de cyclosporine.
SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Il existe peu de risques qu'un surdosage topique de la solution ophtalmique de ciprofloxacine puisse survenir. Toutefois, si un emploi abondant ou prolongé du médicament est soupçonné, il y
a lieu de mettre fin au traitement. Il est possible de se débarrasser d'un surcroît de solution en baignant l'oeil ou les yeux avec de l'eau tiède du robinet.
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Conjonctivite
Adultes et enfants de plus d'un an : Instiller, pendant les heures d'éveil, une ou deux gouttes de solution ophtalmique de Sandoz Ciprofloxacin (chlorhydrate de ciprofloxacine) dans le sac conjonctival toutes les deux heures pendant deux jours, ensuite deux gouttes toutes les quatre heures pendant cinq jours.
Ulcère cornéen
Adultes et enfants de plus de douze ans : Instiller deux gouttes de solution ophtalmique de Sandoz Ciprofloxacin dans l'oeil affecté toutes les 15 minutes pendant les six premières heures, puis deux gouttes toutes les 30 minutes pendant le reste de la journée. Le deuxième jour, instiller deux gouttes dans l'oeil affecté toutes les heures. De la troisième à la quatorzième journée, mettre deux gouttes dans l'oeil affecté toutes les quatre heures. S'il ne se produit pas de nouvelle
épithélisation de la cornée après quatorze jours, le médecin traitant doit décider s'il y a lieu ou non de prolonger le traitement.
Instructions spéciales
Le patient doit être averti d'éviter de contaminer la pointe du compte-gouttes.
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Formule chimique
Substance médicamenteuse: Chlorhydrate de ciprofloxacine Formule développée:
Formule moléculaire : C17H18FN303.HCl.H20 ; Masse moléculaire: 385,8 g/mol
Nom chimique: Chlorhydrate monohydraté de l'acide cyclopropyl-1-fluoro-6- dihydro-1, 4-oxo-4 (pipérazinyl-1)-7 quinoléine carboxylique-3.
Description: La ciprofloxacine est une substance cristalline de couleur jaune pâle à jaune clair. Elle est aisément hydrosoluble et le pH du collyre à 2,5 % est d'environ 4.
Composition
Chaque mL de la solution ophtalmique de Sandoz Ciprofloxacin (chlorhydrate de ciprofloxacine) contient:
Principe actif: 3,5 mg de chlorhydrate de ciprofloxacine correspondant à 3 mg de substance de base.
Agent de conservation: chlorure de benzalkonium à 0,006 % p/v.
Ingrédients non médicinaux: acétate sodique, acide acétique, mannitol, édétate disodique, acide chlorhydrique et (ou) hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH) et de l'eau purifiée.
FORME POSOLOGIQUE
La solution ophtalmique de Sandoz Ciprofloxacin (chlorhydrate de ciprofloxacine) est offerte en distributeurs de plastique Drop-Tainer de 5 mL.
Entreposage
Conserver dans la boîte de carton à la température ambiante (2 - 30ºC).
MICROBIOLOGIE
La ciprofloxacine possède in vitro une activité contre les micro-organismes à Gram positif et à Gram négatif. Son action bactéricide provient de son effet interférentiel sur l'ADN gyrase,
enzyme nécessaire à la synthèse de l'ADN bactérien. L'activité in vitro de la ciprofloxacine contre diverses souches de micro-organismes est donnée au Tableau 1.
En général, la concentration minimale bactéricide (CMB) ne dépasse pas la concentration
minimale inhibitrice (CMI) par un facteur supérieur à 2. La résistance à la ciprofloxacine in vitro se développe lentement (mutation par étapes multiples). Aucune résistance rapide se manifestant en une seule étape n'a été observée.
Aucune résistance croisée n'a été observée avec les autres quinolones. Cependant, les micro- organismes résistants aux antimicrobiens possédant d'autres mécanismes d'action (p. ex., les bêta- lactamines et les aminosides) peuvent s'avérer sensibles à la ciprofloxacine. Par ailleurs, les microorganismes résistants à la ciprofloxacine peuvent être sensibles aux antimicrobiens ayant d'autres mécanismes d'action.
Tableau 1: CMI90 relative aux germes oculaires pathogènes
#Souches CMI90
(mcg/mL)
Écart CMI (mcg/mL) A. Aérobies à Gram positif
Staphylococcus aureus 397 0,5 0,25 – 4,0
Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)
287 0,5 0,5 S. aureus (résistant à la méthicilline) 339 0,25 0,25 – 4,0
S. epidermidis 136 0,25 0,25 – 2,0
Autres staphylocoques à coagulase nég. 432 0,25 0,25 – 1,0
Streptococcus pneumoniae 331 1,0 1,0 – 2,0
S. pyogenes 215 0,25 0,25 – 2,0
Streptococcus, groupe Viridans 87 2,0 2,0 – 4,0
Esp. Enterococcus 580 0,06 0,06 – 8,0
Esp. Corynebacterium (incluant JK) 52 0,5 0,5 – 1,0
B. Aérobies à Gram négatif
Neisseria gonorrhoeae 335 0,004 ≤0,002 – 0,06
N. meningitidis 215 ≤0,06 0,008 – 0,06
Haemophilus influenzae 717 ≤0,06 0,00 – 0,03
Moraxella (Branhamella) catarrhalis 246 ≤0,06 0,015 – 0,5
Esp. Acinetobacter 279 1,0 0,5 – 2,0
Pseudomonas aeruginosa 801 ≤1,0 0,012 – 1,0
#Souches CMI90
(mcg/mL) Écart CMI (mcg/mL) Ps. aeruginosa (résistant à la gentamicine) 11 4,0 4,0
Escherichia coli 634 ≤0,25 ≤0,004 – 0,25
Klebsiella pneumoniae 376 0,125 0,015 – 0,5
Proteus mirabilis 464 0,125 0,015 – 0,25
Serratia marcescens 238 1,0 0,125 – 0,8
C. Anaérobies
Esp. Bacteroides 365 16,0 0,015 – 32,0
Esp. Clostridium (pas C. difficile) 156 8,0 0,5 – 32,0
Esp. Peptostreptococcus 30 4,0 2,0 – 4,0
D. Esp. Chlamydia 68 2,0 1,0 – 2,0
PHARMACOLOGIE
Pharmacologie chez l’animal
Après une application topique de ciprofloxacine à 0,3%, (1 goutte toutes les 30 minutes pour un total de 6 doses), la concentration de ciprofloxacine atteinte dans l'humeur aqueuse de lapins lorsque l'épithélium cornéen était intact, était de 4,8 mcg/mL et, lorsqu'il était débridé, de 12,9 mcg/mL.
Pharmacologie chez l’humain
La solution ophtalmique de ciprofloxacine en application topique est absorbée dans l'organisme entier et les concentrations plasmatiques tendent vers l'état d'équilibre une fois toutes les doses administrées à la fin de la journée. Les concentrations plasmatiques après un traitement
ophtalmique courant à la ciprofloxacine sont dans un écart non quantifiable, correspondant à 4,7 ng/mL, la majorité déclinant entre 1,5 et 2,5 ng/mL. La concentration sérique maximale après la prise d'un seul comprimé de ciprofloxacine à 250 mg se situe à environ
1200 ng/mL.
TOXICOLOGIE
Il a été démontré que la ciprofloxacine provoquait une arthropathie chez les sujets impubères de la plupart des espèces animales examinées après une administration orale du produit. Cependant, lors d'une étude d'un mois sur le traitement oculaire topique, la solution de ciprofloxacine à 0,3%
ou à 0,75%, administré quatre fois par jour à des chiens Beagle impubères, n'a pas causé de lésions articulaires. Selon des études de toxicologie oculaire menées sur des lapins, les effets oculaires survenus à la suite d'une administration exagérée de solution de ciprofloxacine à 0,3 %, 0,75 % ou 1,5% ont été minimes et passagers, se confinant à la conjonctive. En général, ils étaient comparables aux effets constatés chez les sujets témoins non traités et chez ceux traités par l'excipient du produit. Dans une étude d'un mois portant sur l'irritation oculaire subchronique, l'administration topique de la solution de ciprofloxacine (0,3 % à 1,5 %) n'a pas donné lieu à une irritation oculaire cumulative ni à une toxicité apparente d'ordre général ou oculaire chez les lapins.
Les risques cataractogènes possibles de la ciprofloxacine orale chez les rats ont été évalués. Les résultats indiquent que la ciprofloxacine n'est pas cocataractogène. Une étude sur des singes Rhésus à qui des doses allant jusqu'à 20 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse pendant une période de six mois ne révèle aucun indice de modification de la transparence du cristallin provoquée par la ciprofloxacine.
Mutagenèse
Les huit épreuves in vitro portant sur le pouvoir mutagène de la ciprofloxacine ont donné les résultats suivants:
Test sur le microsome de Salmonella (négatif) Test de réparation de l'ADN de E. coli (négatif)
Analyse des mutations du lymphome de la souris (positif) Test HGPRT sur la cellule V79 du hamster chinois (négatif)
Test de transformation cellulaire de l'embryon de hamster syrien (négatif) Test de mutation ponctuelle sur Saccharomyces cerevisiae (négatif)
Test de conversion génétique et de croisement mitotique sur Saccharomyces cerevisiae (négatif) Test de réparation de l'ADN de l'hépatocyte de rat (positif)
Deux des huit tests se sont révélés positifs, mais les résultats des trois épreuves suivantes in vivo ont été négatifs:
Test de réparation de l'ADN de l'hépatocyte de rat Test du micronoyau (souris)
Test de létalité dominante (souris) Carcinogenèse
Des études prolongées sur le pouvoir carcinogène du produit ont été réalisées sur des souris et des rats. Des doses orales de ciprofloxacine administrées pendant deux ans n'ont mis en évidence aucun signe d'effets carcinogènes ou tumorigène chez ces espèces.
BIBLIOGRAPHIE
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10. Wolfson JS and Hooper DC. Quinolone antimicrobial agents. American Society for Microbiology, Washington, DC. 1989.
11. Monographie de produit PrCILOXAN® - Alcon Canada Inc., Date de révision: 16 février 2016, Numéro de contrôle de la présentation: 190311.
Dernière révision : le 05 juillet 2016.
