• Aucun résultat trouvé

en fr

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Partager "en fr "

Copied!
314
0
0

Texte intégral

(1)HCV assembly : from clustering of viral assembly factors to envelopment and lipidation of particles Solène Denolly. To cite this version: Solène Denolly. HCV assembly : from clustering of viral assembly factors to envelopment and lipidation of particles. Virology. Université de Lyon, 2018. English. �NNT : 2018LYSE1085�. �tel-01911091�. HAL Id: tel-01911091 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01911091 Submitted on 2 Nov 2018. HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés..

(2) N°d’ordre NNT : 2018LYSE1085. THESE de DOCTORAT DE L’UNIVERSITE DE LYON opérée au sein de. l’Université Claude Bernard Lyon 1 Ecole Doctorale N° 340 Biologie moléculaire, intégrative et cellulaire Spécialité de doctorat : Science de la Vie Discipline : Virologie Soutenue publiquement le 31/05/2018, par :. Solène DENOLLY. HCV assembly: from clustering of viral assembly factors to envelopment and lipidation of particles. Devant le jury composé de : Berlioz-Torrent, Clarisse Directrice de Recherche Institut Cochin Rapportrice Martin, Annette Directrice de Recherche Institut Pasteur Rapportrice Schuster, Catherine Directrice de Recherche Institut de Recherche sur les Maladies Virales et Hépatiques Examinatrice Faure, Mathias Professeur. Centre International de Recherche en Infectiologie. Examinateur Pietschmann, Thomas Professeur Twincore Examinateur Cosset, François-Loïc Directeur de Recherche Centre International de Recherche en Infectiologie Directeur de thèse. 1.

(3) 2.

(4) HCV assembly: from clustering of viral assembly factors to envelopment and lipidation of particles. 3.

(5) !. !. ! 4.

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

(7) M#.1%! ,)''%! /! $()'! 2#'! H!4%2%#.'! *)! 2,-(.,$(%.#!K@! 0#.1%! 4().! $()$! 1#! 5)#! 7()'! D,%$#'! ,)! 5)($%*%#&! 4().! .#&*.#! 2,! 7%#! 42)'! D,1%2#! /! $()'8! M#.1%! 4().! 7($.#! $#04'! 4().! 2+(.A,&%',$%(&!*)!2,-(.,$(%.#!L! M#.1%! 6A,2#0#&$! /! H!0#'!K! '$,A%,%.#'@! _2#Y,&*.,! *+,-(.*@! 4)%'! _062%#! 0,%&$#&,&$8! "+,%! 6A,2#0#&$! -#,)1()4! ,44.%'! /! 7('! 1B$6'8! _)=*#2/! *#! 7($.#! $.,7,%2@! &('! *%'1)''%(&'! '1%#&$%D%5)#'!(&$!6$6!#$!2#!'(&$!#&1(.#@!$.9'!#&.%1:%'',&$#'8!Q+#'$!)&!76.%$,-2#!61:,&A#!#$! )&!76.%$,-2#!42,%'%.!4().!0(%!*+,7(%.!$.,7,%226!,7#1!7()'8!! M#.1%! /! ;.,&<(%'! I6&%&! *#! 7($.#! $#04'! 4().! &('! *%'1)''%(&'@! 7($.#! 4,.$,A#! $.9'! #&.%1:%'',&$'!').!2,!4U@!').!2#![`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a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

(8) +,*)%-&)! ! ! `#4,$%$%'!Q!7%.)'!]`Q[^!%'!*#$#1$#*!%&!$:#!'#.,!(D!%&D#1$#*!4,$%#&$'!,'!%&D#1$%()'!4,.$%12#'! (D! 7#.3=2(b! *#&'%$%#'8! `Q[! %'! ,&! #&7#2(4#*! 7%.)'! b:('#! ,''#0-23! (D! 7%.,2! 4,.$%12#'! (11).'! ,$! $:#! #&*(42,'0%1! .#$%1)2)0! 0#0-.,&#8! O$'! A#&(0#! %'! $.,&'2,$#*! ,'! ,! 4(234.($#%&! $:,$! %'! D).$:#.! 12#,7#*! %&! $#&! 0,$).#! 4.($#%&'! 1(..#'4(&*%&A! $(! #%$:#.! '$.)1$).,2! (.! &(&='$.)1$).,2! ]VZ^! 4.($#%&'! b%$:! '4#1%D%1! D)&1$%(&'! %&! 7%.,2! cV_! .#42%1,$%(&! ,&*! 7%.%(&! ,''#0-238! O&! ,**%$%(&@! '4#1%D%1! 4.($#%&! 4.#1).'(.'@! .#4.#'#&$%&A! &(&=12#,7#*! 4,.$'! (D! $:#! 4(234.($#%&@! ,.#! ,2'(! *#$#1$#*! %&! %&D#1$#*! 1#22'@! )&*#.'1(.%&A! ,**%$%(&,2! D)&1$%(&'8! d).! 2,-(.,$(.3! %'! %&$#.#'$#*! ,$! -#$$#.! )&*#.'$,&*%&A! $:#! 0#1:,&%'0'! (D! ,''#0-23@! #&7#2(40#&$! ,&*! '#1.#$%(&! (D! %&D#1$%()'! 4,.$%12#'@! %&! b:%1:! O! :,7#!-##&!%&7(27#*!*).%&A!03!I:X8!! O&!,!D%.'$!4.(F#1$!,**.#''%&A!$:#!#,.23!'$#4'!(D!`Q[!,''#0-23@!b#!D()&*!$:,$!$:#!NS!,&*! 1(.#! '$.)1$).,2! 4.($#%&'! 1(2(1,2%W#! b%$:! VZe_! ,&*! VZfP! &(&='$.)1$).,2! 4.($#%&'! ,&*! 7%.,2! cV_@! :%A:2%A:$%&A! $:#! D)&1$%(&,2! 1(&&#1$%(&! -#$b##&! .#42%1,$%(&! 1(042#Y#'! ,&*! VZS=-,'#*! ,''#0-23! '%$#'8! g#! ,2'(! *#0(&'$.,$#*! :(b! $:#! *%.#1$=,1$%&A! ,&$%7%.,2! *.)A! *,12,$,'7%.@! ,&! VZe_! %&:%-%$(.@! -2(1h'! $:%'! 4.(1#''! -3! 4.#7#&$%&A! $:#! *#2%7#.3! (D! 7%.,2! A#&(0#!$(!,''#0-23!'%$#@!b:%1:!%&*)1#'!12)'$#.%&A!(D!-($:!'$.)1$).,2!,&*!&(&='$.)1$).,2! 4.($#%&'8! O&!,!'#1(&*!,&*!0,%&!I:X!4.(F#1$@!b#!D(1)'#*!(&!$:#!.(2#!(D!4U@!$:#!`Q[!7%.(4(.%&@!%&! ,''#0-23! (D! %&D#1$%()'! 4,.$%12#'8! I,.$%1)2,.23@! b#! %&7#'$%A,$#*! $:#! .(2#! (D! $:#! *#2,3#*! 12#,7,A#!-#$b##&!NS!,&*!4U!%&!$:%'!4.(1#''8!i'%&A!-%(1:#0%1,2!,'',3'@!b#!':(b#*!$:,$! 4U! *('#=*#4#&*#&$23! '2(b'! *(b&! $:#! Nc=$(=\(2A%! $.,DD%1@! 2#,*%&A! $(! %&$.,1#22)2,.! .#$#&$%(&!(D!NS@!b:%1:!')AA#'$'!$:,$!$%0#23!NS4U!12#,7,A#!,&*!4U!2%-#.,$%(&!,.#!1.%$%1,2! #7#&$'! $(! 1(&$.(2! NS! 2#7#2'8! O&! ,**%$%(&@! )'%&A! 0)$,&$'! $:,$! ,11#2#.,$#*! $:#! 12#,7,A#! -#$b##&!NS!,&*!4U@!b#!':(b#*!$:,$!NS4U!12#,7,A#!1(&$.(2'!NS!%&$.,1#22)2,.!#Y4.#''%(&! ,&*! '#1.#$%(&! 2#7#2'! (D! ')-7%.,2! 4,.$%12#'! ,&*! %&D#1$%()'! 7%.%(&'8! ;%&,223@! b#! ,2'(! :%A:2%A:$#*! $:,$! $:#! .#A)2,$%(&! (D! NS4U! 12#,7,A#! 1(&$.(2'! $:#! )&0,'h%&A! (D! &(7#2! D)&1$%(&'!2(1,2%W#*!,$!4U!,0%&(=$#.0%&,2!#Y$.#0%$38!Z4#1%D%1,223@!b#!D()&*!$:,$!$:%'!4,.$! (D!$:#!4.($#%&!A(7#.&'!$:#!'4#1%D%1!%&D#1$%7%$3!(D!$:#!%&D#1$%()'!4,.$%12#'!-3!1((.*%&,$%&A! $:#! %&$#.,1$%(&! (D! VZS! b%$:! VZe_! ,&*! NS@! b:%1:! ,22(b'! $:#! #&1()&$#.%&A! (D! $:#! &)12#(1,4'%*! 1(04(&#&$'! b%$:! $:#! A231(4.($#%&'! ,$! $:#! ,''#0-23! '%$#! -)$! ,2'(! $:#! #&7#2(40#&$!(D!$:#!&)12#(1,4'%*8! O&!,!$:%.*!4.(F#1$@!b#!,%0#*!,$!1:,.,1$#.%W%&A!:(b!`Q[!4,.$%12#'!,15)%.#!$:#%.!2%4%*,$#*! D(.0'8!g#!*%'1(7#.#*!'4#1%D%1!D)&1$%(&'!,&*!D,1$(.'!D.(0!'#.)0@!4.(*)1#.!1#22'@!,&*!`Q[! '#5)#&1#'! $:,$! 0(*)2,$#! 2%4%*,$%(&! (D! 7%.,2! 4,.$%12#'! *).%&A! $:#%.! ,''#0-23! ,&*! '#1.#$%(&8!!Z4#1%D%1,223!b#!D()&*!$:,$!,15)%'%$%(&!(D!2%4%*'!1()2*!(11).!%&!$:#!#Y$.,1#22)2,.! 0#*%)0! ,&*! .#5)%.#'! 2%4(4.($#%&'! ,'! 2%4%*! '().1#! ,'! b#22! ,'! ,&! '#.%1! 4.($#%&! D,1$(.! ,'! 0#*%,$(.!(D!2%4%*'!$.,&'D#.8!O&$#.#'$%&A23!b#!,2'(!*#0(&'$.,$#!$:,$!:34#.7,.%,-2#!.#A%(&! O!(D!NS!%'!%&7(27#*!%&!$:#!.#A)2,$%(&!(D!$:#!2%4%*,$%(&!2#7#2!(D!4,.$%12#'8! _2$(A#$:#.@! $:.()A:! 03! %&7(27#0#&$! %&! $:#'#! *%DD#.#&$! 4.(F#1$'@! O! :,7#! 1(&$.%-)$#*! ,$! -#$$#.!)&*#.'$,&*%&A!$:#!'$#4'!(D!`Q[!,''#0-23!,&*!$:#!0#1:,&%'0'!0(*)2,$%&A!%^!$:#! ! 7.

(9) $.,&'D#.!(D!7%.,2!cV_'!D.(0!.#42%1,$%(&!1(042#Y#'!$(!,''#0-23!'%$#'@!%%^!$:#!#&1()&$#.%&A! (D!$:#!&)12#(1,4'%*'!,&*!A231(4.($#%&'!D(22(b#*!-3!7%.%(&!#&7#2(40#&$@!,&*!D%&,223@!%%%^! $:#! ,15)%'%$%(&! (D! 2%4%*'! -3! 7%.,2! 4,.$%12#'j! ,22! $:#'#! '$#4'! -#%&A! #''#&$%,2! D(.! $:#! D(.0,$%(&!(D!D)223!%&D#1$%()'!4,.$%12#'8!. ".*/$.! >#!7%.)'!*#!2k:64,$%$#!Q!][`Q^!#'$!*6$#1$6!*,&'!2#'!'6.)0!*#!4,$%#&$'!%&D#1$6'!'()'!D(.0#! *#! 4,.$%1)2#'! %&D#1$%#)'#'! *#! $.9'! D,%-2#'! *#&'%$6'8! >#! [`Q! #'$! )&! 7%.)'! #&7#2(446! *(&$! 2k,''#0-2,A#! *#! 4,.$%1)2#'! 7%.,2#'! ]I[^! '#! 4.(*)%$! ,)! &%7#,)! *#! 2,! 0#0-.,&#! *)! .6$%1)2)0! #&*(42,'0%5)#8! Z(&! A6&(0#! #'$! $.,*)%$! #&! )&#! 4(234.($6%&#! 5)%! #'$! #&')%$#! 12%76#! #&! *%Y! 4.($6%&#'! 0,$).#'! 1(..#'4(&*,&$! /! *#'! 4.($6%&#'! '$.)1$).,2#'! ()! &(&! '$.)1$).,2#'! ]VZ^! ,7#1! *#'! D(&1$%(&'! '461%D%5)#'! *,&'! 2,! .642%1,$%(&! *#! 2k_cV! 7%.,2! #$! 2k,''#0-2,A#!*)!7%.%(&8!X#!42)'@!*#'!4.61).'#).'!*#!4.($6%&#'@!.#4.6'#&$,&$!*#'!4,.$%#'! &(&! 12%76#'! *#! 2,! 4(234.($6%&#@! '(&$! 6A,2#0#&$! *6$#1$6'! *,&'! *#'! 1#22)2#'! %&D#1$6#'@! '()2%A&,&$! *#'! D(&1$%(&'! ')44260#&$,%.#'8! V($.#! 2,-(.,$(%.#! 'k%&$6.#''#! /! 0%#)Y! 1(04.#&*.#! 2#'! 061,&%'0#'! *k,''#0-2,A#@! *k#&7#2(44#0#&$! #$! *#! '61.6$%(&! *#'! 4,.$%1)2#'!%&D#1$%#)'#'@!*,&'!2#'5)#2'!Fk,%!6$6!%042%5)6!*).,&$!0(&!*(1$(.,$8! X,&'! )&! 4.#0%#.! 4.(F#$! 4(.$,&$! ').! 2#'! 4.#0%9.#'! 6$,4#'! *#! 2k,''#0-2,A#@! &()'! ,7(&'! *60(&$.6!5)#!2#'!4.($6%&#'!'$.)1$).,2#'!NS!#$!1(.#!1(=2(1,2%',%#&$!,7#1!2#'!4.($6%&#'!&(&! '$.)1$).,2#'!VZfP!#$!VZe_!#$!2k_cV!7%.,2@!'()2%A&,&$!2,!1(&&#Y%(&!D(&1$%(&&#22#!#&$.#!2#'! 1(042#Y#'! *#! .642%1,$%(&! #$! 2#'! '%$#'! *k,''#0-2,A#8! V()'! ,7(&'! 6A,2#0#&$! *60(&$.6! 1(00#&$! 2#! *,12,$,'7%.@! )&! %&:%-%$#).! *#! VZe_! #$! 0(261)2#! ,&$%7%.,2#! /! ,1$%(&! *%.#1$#@! -2(5)#!1#!4.(1#'')'!#&!#04l1:,&$!2,!*%'$.%-)$%(&!*)!A6&(0#!7%.,2!,)!'%$#!*k,''#0-2,A#@! 1#!5)%!%&*)%$!2#!.#A.()4#0#&$!*#'!4.($6%&#'!'$.)1$).,2#'!#$!&(&!'$.)1$).,2#'8! X,&'!)&!*#)Y%90#!#$!4.%&1%4,2!4.(F#$!*#!$:9'#@!&()'!&()'!'(00#'!1(&1#&$.6'!').!2#!.B2#! *#!4U@!2,!7%.(4(.%&#!*)![`Q@!*,&'!2k,''#0-2,A#!*#!4,.$%1)2#'!%&D#1$%#)'#'8!N&!4,.$%1)2%#.@! &()'! ,7(&'! 6$)*%6! 2#! .B2#! *)! 12%7,A#! .#$,.*6! #&$.#! NS! #$! 4U! *,&'! 1#! 4.(1#'')'8! N&! )$%2%',&$! *#'! $#1:&%5)#'! -%(1:%0%5)#'@! &()'! ,7(&'! 0(&$.6! 5)#! 4U! .,2#&$%'',%$! *#! D,<(&! *('#=*64#&*,&$#!2#!$.,D%1!Nc=\(2A%@!1(&*)%',&$!/!)&#!.6$#&$%(&!%&$.,1#22)2,%.#!*#!NS8!Q#1%! ')AA9.#! 5)#! 2#! 12%7,A#! NS4U! #$! 2,! 2%-6.,$%(&! *#! 4U! '(&$! *#'! 676&#0#&$'! 1.%$%5)#'! 4().! 1(&$.B2#.!2#'!&%7#,)Y!*kNS8!N&!()$.#@!#&!)$%2%',&$!*#'!0)$,&$'!,7#1!)&!12%7,A#!#&$.#!NS!#$! 4U!,11626.6@!&()'!,7(&'!0(&$.6!5)#!2#!12%7,A#!NS4U!1(&$.B2#!2k#Y4.#''%(&!%&$.,1#22)2,%.#! NS!#$!2#'!&%7#,)Y!*#!'61.6$%(&!*#!4,.$%1)2#'!'()'=7%.,2#'!#$!*#!7%.%(&'!%&D#1$%#)Y8!N&D%&@! &()'!,7(&'!6A,2#0#&$!0(&$.6!5)#!2,!.6A)2,$%(&!*)!12%7,A#!NS4U!1(&$.B2#!2#!*60,'5),A#! *#! &()7#22#'! D(&1$%(&'! 2(1,2%'6#'! /! 2k#Y$.60%$6! ,0%&(=$#.0%&,2#! 4U8! I2)'! 4.61%'60#&$@! &()'! ,7(&'! *60(&$.6! 5)#! 1#$$#! 4,.$%#! *#! 2,! 4.($6%&#! .6A%$! 2k%&D#1$%7%$6! '461%D%5)#! *#'! 4,.$%1)2#'! %&D#1$%#)'#'! #&! 1((.*(&&,&$! 2k%&$#.,1$%(&! *#! VZS! ,7#1! VZe_! #$! NS8! >,! .6A)2,$%(&!*#!1#'!%&$#.,1$%(&'!4#.0#$!2,!.#&1(&$.#!*#'!1(04(',&$'!*#!2,!&)126(1,4'%*#! ,7#1! 2#'! A231(4.($6%&#'! ,)! '%$#! *k,''#0-2,A#@! 0,%'! ,)''%! 2k#&7#2(44#0#&$! *)! &)126(1,4'%*#8!. 8.

(10) X,&'!)&!$.(%'%90#!4.(F#$@!&()'!,7(&'!1:#.1:6!/!1,.,1$6.%'#.!2,!D,<(&!*(&$!2#'!4,.$%1)2#'! *#! [`Q! ,15)%9.#&$! 2#).'! D(.0#'! 2%4%*6#'8! V()'! ,7(&'! *61()7#.$! *#'! D(&1$%(&'! #$! *#'! D,1$#).'! '461%D%5)#'! *)! '6.)0@! *#'! 1#22)2#'! 4.(*)1$.%1#'! #$! *#'! '65)#&1#'! *)! [`Q! 5)%! 0(*)2#&$! 2,! 2%4%*,$%(&! *#'! 4,.$%1)2#'! 7%.,2#'! ,)! 1().'! *#! 2#).! ,''#0-2,A#! #$! *#! 2#).! '61.6$%(&8!N&!#DD#$@!&()'!,7(&'!1(&'$,$6!5)#!2k,15)%'%$%(&!*#!2%4%*#'!4()..,%$!'#!4.(*)%.#! *,&'! 2#! 0%2%#)! #Y$.,1#22)2,%.#! #$! &61#''%$#.! *#'! 2%4(4.($6%&#'! 1(00#! '().1#! *#! 2%4%*#'! ,%&'%! 5)k)&! D,1$#).! '6.%5)#! 1(00#! 06*%,$#).! *)! $.,&'D#.$! *#'! 2%4%*#'8! X#! 0,&%9.#! %&$6.#'',&$#@! &()'! ,7(&'! 4)! *60(&$.#.! 5)#! 2,! .6A%(&! :34#.7,.%,-2#! O! *#! NS! #'$! %042%5)6#!*,&'!2,!.6A)2,$%(&!*)!&%7#,)!*#!2%4%*,$%(&!*#'!4,.$%1)2#'8! _)! $($,2@! A.m1#! /! 0(&! %042%1,$%(&! *,&'! 1#'! *%DD6.#&$'! 4.(F#$'@! Fk,%! 1(&$.%-)6! /! 0%#)Y! 1(04.#&*.#! 2#'! 6$,4#'! *#! 2k,''#0-2,A#! *)! [`Q! #$! 2#'! 061,&%'0#'! 0(*)2,&$! %^! 2#! $.,&'D#.$!*#'!_cV!7%.,)Y!*#'!1(042#Y#'!*#!.642%1,$%(&!7#.'!2#'!'%$#'!*k,''#0-2,A#@!%%^!2,! .#&1(&$.#!*#'!&)126(1,4'%*#'!#$!*#'!A231(4.($6%&#'!#&D%&@!%%%^!2k,15)%'%$%(&!*#!2%4%*#'!4,.! *#'! 4,.$%1)2#'! 7%.,2#'@! $()$#'! 1#'! 6$,4#'! 6$,&$! #''#&$%#22#'! /! 2,! D(.0,$%(&! *#! 4,.$%1)2#'! #&$%9.#0#&$!%&D#1$%#)'#'8!. 9.

(11) 10.

(12) E,-2#!(D!1(&$#&$' "010"23010456!7777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!8! +965"+25!77777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!:! "06;10!7777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!<! =365!>?!+99"0@3+53>46!77777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!A:!. !345">B;253>4. CA!. 3D!5E0!=3@0"F!G0H!>"I+4!?>"!E2@!34?0253>4!7777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!CJ! O8R=!E`N!>O[Nc!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!ST! O8S=!E`N!>OIdIcdENOVZ!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!Sf! !"#"$%&'()&*+,-,.-/)+0&1/.23/2.)&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&#4! !"#"#%&5,-*+,-,.-/)+01&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&#6! !"#"7%&8+,-,.-/)+01&9)/:;-*+19&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&#<! O8S8T8R=!NY(A#&()'!4,$:b,3!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!Sn O8S8T8S=!N&*(A#&()'!4,$:b,3!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!Sn. 33D!E0K+53536!2!@3";6!34?0253>4!777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!C<! OO8R=!`Q[!IcN[_>NVQN!_VX!NIOXNMOd>d\a!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!So! OO8S=!OMMiVN!cNZIdVZNZ!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!Sp! !!"#"$%&!00:/)&+9920)&.)1,-01)1&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&#=! !!"#"#%&5>:,/+?)&+9920)&.)1,-01)1&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&7$! OO8S8S8R=!Q#22)2,.!,*,4$%7#!%00)&#!.#'4(&'#'!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!TR OO=S8T8S=!`)0(.,2!,*,4$%7#!%00)&#!.#'4(&'#'!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!TS. OO8T=!I_E`d\NVNZOZ!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!TT! OO8f=!E`Nc_IONZ!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!Te! !!"4"$%&@A7&+0(+;+/-.1&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&76! !!"4"#%&@A65&+0(+;+/-.1&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&76! !!"4"7%&@A6B&+0(+;+/-.1&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&7<! !!"4"4%&C:33+0)&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&7D! OO8e=!NqINcOMNVE_>!ZaZENMZ!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!Tp! !!"6"$%&A).29&>).+?)>&EFC&,:./+3*)1&GEFC1,H&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&7=! !!"6"#%&A2;%I)0-9+3&.),*+3-01&GEFC1I.H&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&7=! !!"6"7%&A-*2;*)&J#&G1J#H&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&4K! !!"6"4%&EFC&,1)2>-,:./+3*)1&GEFC,,H&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&4K! !!"6"6%&EFC&3)**&32*/2.)&1L1/)9&GEFC33H&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&4$!. 11.

(13) !!"6"<%&EFC&:0+9:*&9->)*1&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&4#! OO8e8n8R=!V,$).,2!,&%0,2!0(*#2'!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!fS OO8e8n8S=!`)0,&%W#*!,&%0,2!0(*#2'!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!fT OO8e8n8S8R=!\#&#$%1,223!:)0,&%W#*!0()'#!0(*#2!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!fT OO8e8n8S8S=!q#&(A.,D$=*#.%7#*!:)0,&%W#*!0%1#!0(*#2!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!fT. 333D!E2@!=3?0!2H2=0!+4B!1>=02;=+"!@3">=>IH!7777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!LM! OOO8R8!Q>_ZZO;OQ_EOdV!_VX!\NVNEOQ![_cO_PO>OEa!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!fn! OOO8S=![Oc_>!I_cEOQ>N!ZEciQEicN!_VX!QdMIdZOEOdV!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!fo! !!!"#"$%&!0M)3/+-21&,:./+3*)1&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&4N! &""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&6K! !!!"#"#%&@-0%+0M)3/+-21&,:./+3*)1&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&6K! OOO8S8S8R=!NY('(0#'!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!er OOO8S8S8S=!Z)-7%.,2!4,.$%12#'!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!eR OOO8S8S8T=!V,h#*!&)12#(1,4'%*'!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!eR. OOO8T=![Oc_>!\NVdMN!_VX!IcdENOVZ!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!eS! !!!"7"$%&C+.:*&O@5&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&6#! !!!"7"#%&P-*L,.-/)+0&,.-3)11+0I&;L&/()&3)**2*:.&1+I0:*&,),/+>:1)&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&67! OOO8T8S8R=!I.($#%&!(.A,&%W,$%(&!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!eT OOO8T8S8S=!Q,$,23$%1!0#1:,&%'0!(D!ZI!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!ef OOO8T8S8T=!Z%A&,2!4#4$%*,'#!,&*!`Q[!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!ee. !!!"7"7%&P-*L,.-/)+0&,.-3)11+0I&;L&?+.:*&,.-/):1)1&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&66! !!!"7"4%&A/.23/2.:*&,.-/)+01&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&6<! OOO8T8T8R=!1(.#!4.($#%&!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!en OOO8T8T8S=!NR!,&*!NS!A231(4.($#%&'!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!eU. !!!"7"4%&@-0%1/.23/2.:*&,.-/)+01&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&6=! OOO8T8f8R=!4U!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!ep OOO8T8f8S=!VZS!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!ep OOO8T8f8T=!VZT=f_!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!nr OOO8T8f8f=VZfP!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!nr OOO8T8f8e=VZe_!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!nr OOO8T8f8n=!VZeP!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!nR. !!!"7"6%&'()&EFC&*+M)&3L3*)&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&<#! OOO8T8e8R=!`Q[!#&$.3!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!nS OOO8T8e8S=!`Q[!.#42%1,$%(&!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!nf OOO8T8e8T=!`Q[!,''#0-23!,&*!'#1.#$%(&!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!ne. 3@D!E2@!K:!@3">K>"34!777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!MM! O[8R=![OcdIdcOVZ!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!nn! !C"$"$%&F*:11+M+3:/+-0&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&<<! !C"$"#%&C+.-,-.+01&:0>&3L/-,:/(+3&)MM)3/1&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&<D!. 12.

(14) !C"$"7%&C+.-,-.+01&:0>&/()&?+.:*&*+M)&3L3*)&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&<D! !C"$"4%&C+.-,-.+01&:1&/().:,)2/+3&/:.I)/1&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&<D! !C"$"6%&JQ:9,*)&-M&?+.-,-.+01&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&<D! O[8R8e8R=!MS!(D!O&D2)#&W,!_!7%.)'!]O_[^!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!no! O[8R8e8S=![4)!(D!`O[=R!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!np!. O[8S=!EdId>d\a!_VX!ZEciQEicN!d;!`Q[!IU!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!Ur! O[8T=!`Q[!IU!OdV!Q`_VVN>!_QEO[OEa!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!US! O[8f=!ZiPQN>>i>_c!>dQ_>Os_EOdV!d;!IU!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!UT! O[8e=!cd>N!d;!IU!OV!_ZZNMP>a!d;!OV;NQEOdiZ!I_cEOQ>NZ!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!Uf! !C"6"$%&!0/).:3/+-0&-M&,D&R+/(&@A#&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&D4! !C"6"#%&O)I2*:/+-0&-M&@A#&*-3:*+S:/+-0&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&D4! !C"6"7%&O)I2*:/+-0&-M&@A#&+0/).:3/+-01&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&D6! O[8e8T8R=!VZS=NS!%&$#.,1$%(&t!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!Ue! O[8e8T8S=!VZS=VZe_!%&$#.,1$%(&t!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!Ue! O[8e8T8T=!VZS=VZT=f_!%&$#.,1$%(&t888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!Ue! O[8e8T8f=!O&D2)#&1#!(D!$:#!4.(1#''%&A!-#$b##&!NS!,&*!4U!(&!VZS!1(042#Y#'!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!Un!. !C"6"4%&T->2*:/+-0&-M&3-.)&M203/+-01&;L&,D&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&D<! O[8e8f8R=!c#A)2,$%(&!(D!1(.#!2(1,2%W,$%(&!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!Un! O[8e8f8S=!c#A)2,$%(&!(D!1,4'%*!#&7#2(40#&$!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!Un!. O[8n=!cd>N!d;!IU!OV!ZNQcNEOdV!d;!OV;NQEOdiZ!I_cEOQ>NZ!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!UU! @D!+66019=H!>?!34?0253>;6!K+"532=06!7777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!:<! [8R=!uNa!vdc\_VN>>NZw!;dc!`Q[!_ZZNMP>a!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!Uo! C"$"$%8+,+>&>.-,*)/1&G8U1H&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&DN! C"$"#%U-2;*)&T)9;.:0)&C)1+3*)1&GUTCH&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&D=! [8S=!MNQ`_VOZM!d;!`Q[!_ZZNMP>a=[Oc_>!;_QEdcZ!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!oR! C"#"$%&3-.)V@A65&:11-3+:/+-0&:0>&/.:01M).&-M&O@5&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&N$! C"#"#%&@A#&3-9,*)Q)1W&:&,*:/)M-.9&M-.&:11)9;*L&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&N$! C"#"7%&B2>>+0I&-M&,:./+3*)1&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&N$! [8T=!MNQ`_VOZM!d;!`Q[!_ZZNMP>a=!`dZE!;_QEdcZ!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!oS! C"7"$%&P.-/)+01&+0?-*?)>&+0&*+,+>&9)/:;-*+19&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&N#! [8T8R8R=!X\_ER!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!oS! [8T8R8S=!I.($#%&'!%&7(27#*!%&![>X>!,''#0-23!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!oS! [8T8R8S8R=![>X>!,''#0-23!4,$:b,3!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!oS! [8T8R8S8S=![>X>!,''#0-23!,&*!`Q[!,''#0-23!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!of!. C"7"#%&P.-/)+01&+0?-*?)>&+0&/.:MM+3X+0I&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&N4! [8T8S8R=!NZQcE!4.($#%&'!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!of! [8T8S8R8R=!M(*#!(D!,1$%(&'!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!of! [8T8S8R8S=!`Q[!,''#0-23!,&*!NZQcE!4.($#%&'!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!oe! [8T8S8S=!_*,4$(.!4.($#%&'!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!on!. ! 13.

(15) [8T8S8T=!c,-!\EI,'#!4.($#%&'!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!on. @3D!602"053>4!+4B!1+5;"+53>4!>?!@3"+=!K+"532=06!7777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!<:! [O8R=!ZNQcNEOdV!I_E`g_a!d;!OV;NQEOdiZ!I_cEOQ>NZ!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!oU! C!"$"$%&F-0?)0/+-0:*&1)3.)/+-0&,:/(R:L&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&ND! C!"$"#%&Y03-0?)0/+-0:*&1)3.)/+-0&,:/(R:L&"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&NN! C!"$"7%EFCW&Z-*I+&-.&0-/&Z-*I+[&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&N=! [O8R8T8R=!_.A)0#&$'!D(.!$:#!)'#!(D!$:#!\(2A%!,44,.,$)'!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!op [O8R8T8S=!_.A)0#&$'!,A,%&'$!$:#!)'#!(D!$:#!\(2A%!,44,.,$)'!888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!pr. C!"$"4%&T->)*&M-.&EFC&1)3.)/+-0&,:/(R:L&:M/).&/()&Z-*I+&:,,:.:/21&""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&=K! [O8S=!QN>>=QN>>!Ec_VZMOZZOdV!88888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!pR! [O8T=![Oc_>!I_cEOQ>NZ!M_Eic_EOdV!8888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888888!pR!. !!!!"06;=56. NJ!. 3D2>450O5!+4B!+316!>?!5E0!5E0636!77777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!N8! 33D6;11+"H!>?!5E0!?34B34I6!77777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!N<! 333D!B+2=+5+6@3"!K"0@0456!E0K+53536!2!@3";6!34?0253@35H!9H!9=>2G34I!5"+46?0"! >?!5E0!@3"+=!I04>10!5>!+66019=H!63506!777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!APA! 3@D!5E0!+134>D50"134;6!>?!5E0!E0K+53536!2!@3";6!QE2@R!K:!@3">K>"34!+4B!356! 2=0+@+I0!?">1!I=H2>K">5034!0CDK:!K"02;"6>"!B050"1340!6K023?32!34?0253@35H! +4B!602"053>4!=0@0=6!>?!E2@!K+"532=0!5HK06!7777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!AJA! @D!+!60";1!K">5034!?+25>"!10B3+506!=3K3B!+2S;36353>4!9H!E2@!K+"532=06!34!5E0! 0O5"+20==;=+"!13=30;!77777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!A<8!. !2>42=;63>46!T!K0"6K0253@06. !CC8!. 3D!40U!3463IE56!34!5E0!1>B0=!>?!E2@!+66019=H!7777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!CC<! 33D!">=0!>?!5E0!"0I;=+53>4!>?!5E0!2=0+@+I0!905U004!0C!+4B!K:!77777777777777777777777777777!CJC! 333D!E2@!K:!+4B!34E39353>4!>?!20==!602"05>"H!K+5EU+H!7777777777777777777777777777777777777777777777777!CJ8! 3@D!1>B0!>?!+253>4!>?!B+2=+5+6@3"!>4!E2@!+66019=H!77777777777777777777777777777777777777777777777777777!CJ<! @D!1>B0=!>?!=3K3B+53>4!>?!K+"532=06!7777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!CJN! @3D!G0H!">=0!>?!5E0!EHK0"@+"3+9=0!"0I3>4!3!QE@"AR!>?!0C!34!5E0!=3K3B+53>4! K">2066!7777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!CLJ!. !!"0?0"04206. CL8!. +440O06. C<:!. 14.

(16) 3D!+!1+650"!"0I;=+5>"!>?!53IE5!V;4253>46!34@>=@0B!34!E0K+53536!2!@3";6!045"H! +4B!K+5E>I040636!77777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777!C<N! 33D!1019"+40!?;63>4!+66+H6!?>"!65;BH34I!045"H!E0K+53536!2!@3";6!345>!20==6!CN8!. 15.

(17) !. !. ! 16.

(18) ='*)!WX!-,,%#Y'-)'W(*! ! +! _2-! ! _>E! ! _4(! ! ! 9! P[X[! ! ! 2! QN! ! QNEI! ! Q;! ! Q>XVR! ! B! X__'! ! XQ[! ! X\_ER! XO! ! XOO! ! XOOO! ! XM[! ! XcM! ! *'cV_!! ! 0! N\;c! ! #O;! ! #>[I!! ! NMQ[! ! #&*(`!! Nc! ! Nc\OQ!! NZQcE!! ! ?! ;,:! ! ;QZ! ! ;c\! ! ! I! \;I! ! \I! ! \$! ! ! E! `P[! !. _2-)0%&! _2,&%&#!,0%&(.,&'D#.,'#! _4(2%4(4.($#%&!. P(7%&#![%.,2!X%,..:#,![%.)'!. Q:(2#'$#.(2!N'$#.!! Q:(2#'$#.(2!N'$#.!E.,&'4(.$!I.($#%&!! Q,.-(Y3;2)(.#'1#%&!! Q2,)*%&=R!!. X%.#1$!_1$%&A!_&$%7%.,2'!! X,12,$,'7%.! X%,132A231#.(2!d=,132$.,&'D#.,'#!R!! X(0,%&!O! X(0,%&!OO! X(0,%&!OOO! X()-2#!M#0-.,&#![#'%12#! X#$#.A#&$=c#'%'$,&$!M#0-.,&#'!! *()-2#='$.,&*#*!cV_!!. N4%*#.0,2!\.(b$:!;,1$(.!c#1#4$(.!! #)h,.3($%1!O&%$%,$%(&!;,1$(.! #04$3!>%4(=[%.,2!I,.$%12#'!! N&1#4:,2(M3(Q,.*%$%'![%.)'! #&*(A231('3*,'#!`! N&*(42,'0%1!c#$%1)2)0! Nc!\(2A%!O&$#.0#*%,$#!Q(04,.$0#&$! N&*('(0,2!Z(.$%&A!Q(042#Y#'!c#5)%.#*!D(.!E.,&'4(.$!. D)0,.32,1#$(,1#$,$#!:3*.(2,'#! ;#$,2!Q,2D!Z#.)0! ;,:=x=!c,AS=x=@!y=1=!x=!. \.##&!;2)(.#'1#&$!I.($#%&! \231(4.($#%&! \#&($34#!. `#4,$%$%'!P![%.)'!. ! 17.

(19) `QQ! ! `Q[! ! `Q[11!! `Q[D.A! `Q[44! `Q['A.! `Q['4!! `X>! ! `O[!! ! `>! ! `Z! ! `Z_! ! `ZI\! ! `):U8e! `[cO! ! ! 3! O_[! ! OX>!! ! O;V! ! O>! ! OcNZ! ! OZ\! ! ! V! ";`=R! ! ! G! hX,! ! ud! ! ! =! >Q_E! ! >X>! ! >X>.! ! >X'! ! >IXZ! ! >I>! ! >[I! ! ! 1! M%.! ! M>[! ! MEI! ! ! 4! VMc! ! VIQR>R! VZ!! !. `#4,$(Q#22)2,.!Q,.1%&(0,! `#4,$%$%'!Q![%.)'! Q#22=1)2$).#!A.(b&!`Q[! M%1#!;c\!`Q[!4,.$%12#'! `Q[!4'#)*(4,.$%12#'! `Q[!')-A#&(0%1!.#42%1(&! I,$%#&$!'#.)0=*#.%7#*!`Q[!4,.$%12#'! `%A:=X#&'%$3!>%4(4.($#%&'!! `)0,&!O00)&(*#D%1%#&$![%.)'! `#4,$%1!>%4,'#!! `)0,&!Z#.)0! `)0,&!Z#.)0!_2-)0%&! `#4,.,&!Z)2D,$#!I.($#(\231,&'!! `)0,&!:#4,$(0,!1#22'!U8e! `34#.[,.%,-2#!c#A%(&!O!. O&D2)#&W,!_![%.)'! O&$#.0#*%,$#=X#&'%$3!>%4(4.($#%&'!! O&$#.D#.(&!! O&$#.2#)h%&! O&$#.&,2!c%-('(0#!N&$.3!Z%$#! O;V=Z$%0)2,$#*!\#&#'!. ",4,&#'#!;)20%&,&$!`#4,$%$%'!. h%2(X,2$(&! u&(1h=d)$!. >#1%$:%&tQ:(2#'$#.(2!_132E.,&'D#.,'#! >(b=X#&'%$3!>%4(4.($#%&'!! >(b=X#&'%$3!>%4(4.($#%&!.#1#4$(.!! >%4%*'!X.(42#$'! >%4(I.($#%&=X#42#$#*!Z#.)0! >%4(I.($#%&!>%4,'#!! >%4(=[%.(=I,.$%12#!. 0%1.(cV_!! M).%&#!>#)h#0%,![%.)'! M%1.('(0,2!E.%A231#.%*#=E.,&'D#.!I.($#%&!!. V)12#,.!M,A&#$%1!c#'(&,&1#!! V%#0,&&=I%1h!QR=2%h#!R!! V(&=Z$.)1$).,2!. ! 18.

(20) >! dQ>V! dc;!. d112)*%&! d4#&!c#,*%&A!;.,0#!. K! IOfuOOOz! IOfI!. I:('4:,$%*32=O&('%$(2=f=u%&,'#=OOO!z! I:('4:,$%*32=O&('%$(2=f=I:('4:,$#!!. "! cP[! cV_!. c%-,7%.%&!! c%-(V)12#%1!_1%*!. 6! 'NS! ZI! Zc=PO!. '(2)-2#!NS! ! Z%A&,2!I#4$%*,'#!! Z1,7#&A#.!c#1#4$(.!PR!. 5! E\! EMX!. E.%\231#.%*#'!! E.,&'M#0-.,&#!X(0,%&!. ;! )I_=ZQOX! iEc!. i.(h%&,'#!I2,'0%&(A#&!_1$%7,$(.xZ#7#.#!Q(0-%&#*!O00)&(X#D%1%#&13! i&E.,&'2,$#*!c#A%(&'!!. @! [>X>! [>X>=c! [>I! [Z[=\! [Z[=\$'!. [#.3=>(b=X#&'%$3!>%4(4.($#%&'!! [>X>!.#1#4$(.!! [%.)'=>%h#=I,.$%12#'!! [#'%1)2,.!Z$(0,$%$%'![%.)'!A231(4.($#%&!\! $:#.0('#&'%$%7#![Z[=\!. U! g`d!. g(.2*!`#,2$:!d.A,&%W,$%(&!. 19.

(21) ! ! ! ! ! !. !. ! 20.

(22) OVEcdXiQEOdV!. 21.

(23) !. !. ! 22.

(24) :  8

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bVH# . /2* 1 .. '. ( -"  $)/* .$)0.*$.E 2#$# -  $./ ).$'  1.0'- #)) '. '$)  2$/# .$)0.*$' )*/# '$' ''.U.V)*0)$-0(! - )/$''44# +/*4/ .U$"0-  bVH# .  ''.- . +-/ !-*(# +/*4/ .4/# .+ *!$.. U$"0- cVH. $"0- B8 #/+,-+.-.+9 $1 -$.*(+*. *!# 3"*)''*0' .E2#$#- .0--*0) 4-)# .*! -/ -4 *- 1 $)H # .  1 .. '. ( -"  $)/* .$)0.*$. /#/ -  *0)  4 # +/*4/ .H #//+GSS$H$*)$)%H*(H0S*+/$*).S*+/$*)JJ#0()J+#4.$*'*"4SdJ!0)/$*).J*!J/# J'$1 -S'$1 -J./-0/0- H#/(' . 23.

(26) #!.+ C8 #'.,(# (+!'#3-#('H #  .0 )*/# '$' .+  *! $..  . +-/ . /#  +$/# '$' *(+*) )/ U# +/*4/ .V !-*( /#  .$)0.*$' )*/# '$0(H #  /$..0  (-*+#" .T

(27) 0+!! - ''.T- !*0)$)/#  .$)0.*$.E 2# - . /#  # +/$ ./ ''/   ''. U .V -  + -$.$)0.*$' $) '*/$*)H U 0$ @ -$ ()Ecaad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dVH    #!.+ D8 #)()+(-#' ,-+.-.+9 #*.+#*'$+$. -   *-$ )/  2$/# /# $- +*'- #  *0/.$ H -  #*' ./ -*' ) +*'$+*+-*/ $) -  $). -/  2$/#$)  /#  +#*.+#*'$+$ (*)*'4 -H -$"'4 -$  )  #*' ./ -*' ./ - -  !*0) $).$  /#  '$+*+-*/ $)H U'"*)EcabaV       . . 24.

Figure

Figure 1. DCV induces the clustering of E2/core/NS5A structures. Huh7.5 cells infected with Jc1 or Jc1-Y93H viruses (MOI ¼ 0.2) were incubated at 66 hours post-infection with 1 nM DCV or dimethyl sulfoxide (DMSO) for 6 hours
Figure 3. Three-dimensional structured illumination microscopy (3D-SIM) super-resolution imaging of E2/core/NS4B struc- struc-tures
Figure 4. Structural proteins and NS4B colocalize within discrete structures. Cells infected with Jc1 or JFH1 viruses (MOI ¼ 0.2) were fixed at the indicated time post-infection and were then stained for HCV E2, core, and NS4B proteins
Figure 5. Characterization of HCV core structures within infected cells. A schematic representation distinguishing the different categories of core structures with regard to LD localization that were quantified (A)
+7

Références

Documents relatifs

Using dihydroethidium (DHE) as a marker for intracellular ROS, we found that hepatocyte-specific ROS levels were significantly higher in frozen liver sections from

Before the development of a cell culture system for HCV (HCVcc) in 2005 [2–4], selectable replicon systems [5] and retrovirus-based pseudotyped particles (HCVpp) [6–8] were major

5 Effect of composite nanoparticles on HCV infection in Huh7.5.1 cells: HCV replicating cells were propagated in complete medium supplemented with 1% DMSO to slow down

Results are expressed as index of inhibition of NS5A-mediated TGF β levels, calculated as: [(TGFβ (NS5A) - TGFβ (NS5A+mAb))/ TGF β (NS5A) - TGFβ (medium)]x100, and are the mean ±

amount of expression variability that is not explained by the mean; an individual will refer to a human person; variation will refer to differences of a given scalar value, for

This similarity model of a target cell type and a simple fluid flow mathematical prediction model was used to iterate the most optimum dimensions within some manufacturing

Altogether, our results suggest that FFPE samples prepared from 3D lrECM cultures of breast cancer cell lines and studied by FTIR microspectroscopic imaging provide

Les ulcères de Curling sont devenus, avec les progrès de la réanimation précoce et la nutrition entérale, exceptionnels. Les perturbations les plus fréquemment