Bien que le myélome multiple (MM) soit une pathologie du sujet âgé − l’âge médian au diagnostic est de 69 ans −, il peut toucher des sujets jeunes, voire très jeunes....

(1)

38| La Lettre du Pharmacologue • Vol. 32 - n° 2 - avril-mai-juin 2018

DOSSIER

Myélome multiple (1

^re

partie)

Traitements de première ligne chez les patients jeunes :

recommandations

First-line therapy in young multiple myeloma patients

A. Caulier*

* Service d’hématologie clinique, CHU d’Amiens.

B

ien que le myélome multiple (MM) soit une pathologie du sujet âgé − l’âge médian au diagnostic est de 69 ans −, il peut toucher des sujets jeunes, voire très jeunes. Un tiers des cas sont diagnostiqués avant l’âge de 65 ans, âge limite actuellement utilisé pour définir les jeunes patients, et seulement 3,5 % avant l’âge de 45 ans (1). Les formes pédiatriques sont exceptionnelles. Si l’âge jeune au diagnostic est un élément de pronostic favorable à part entière, les caractéristiques et les facteurs pronostiques de cette population sont encore mal connus (2, 3). Le traitement de première ligne est actuellement bien codifié. Depuis l’avènement des nouveaux agents thérapeutiques et l’émergence, au début des années 2000, du bortézomib (inhibiteur du protéasome), la prise en charge des jeunes patients s’est radicalement améliorée, et la survie médiane a quasiment doublé en 20 ans (4, 5).

Différents agents thérapeutiques

Les nouveaux agents ont rapidement supplanté les combinaisons à base d’alkylants, comme le melphalan ou le cyclophosphamide, d’anthracyclines et de vincristine. D’autres inhibiteurs du protéasome ont été développés plus récemment, comme le carfilzomib ou l’ixazomib. La dexa méthasone, un glucocorticoïde de synthèse, a également remplacé la prednisone, son activité antitumorale étant moins efficace. L’émer- gence des IMiD, immunomodulateurs, comme le thalidomide ou, plus récemment, le lénalidomide, a contribué à l’amélioration du pronostic. Ce sont aujourd’hui des molécules fondamentales dans le traitement de première ligne du sujet jeune. Enfin, le développement des anticorps monoclonaux dirigés contre les plasmocytes tumoraux promet un élargisse- ment de la palette thérapeutique, en faisant basculer le traitement du MM dans l’ère des thérapies ciblées.

Première ligne : l’art de la combinaison

Chez les jeunes patients, le traitement de première ligne est guidé par la recherche d’une réponse complète (RC), voire stringente, objectif primordial fortement prédictif d’une longue survie (6, 7).

Le traitement de référence actuel en première ligne repose sur la combinaison de 3 agents.

L’association synergique d’un IMiD (thalidomide ou lénalidomide) aux inhibiteurs du protéasome, comme le bortézomib, et à la dexaméthasone (triplets VTD et VRD) a prouvé qu’elle permet de potentialiser l’effet antitumoral, en permettant l’obtention d’un meilleur taux de RC ou de très bonne réponse partielle, ce qui se traduit par une survie sans progression (SSP) plus longue qu’avec le VD ou le TD seuls ou avec les régimes anciens à base d’alkylants/anthracyclines (8-10). La combinaison optimale semble être actuellement le VTD, supérieur au VCD concernant le taux de RC et de réponses partielles, bien que plus toxique (11). Le risque de neurotoxicité cumulative du bortézomib et du thalidomide en est le principal facteur limitant.

L’association VRD permet également d’obtenir une réponse profonde, mais au prix d’une plus grande toxicité (12). Toutefois, cette association pourrait effacer partiellement le mauvais pronostic lié aux anomalies cytogénétiques de haut risque, et constituer le traitement d’induction standard chez les patients jeunes présentant une del(17p) ou une t(4;14) [13]. Le bortézomib est l’inhibiteur du protéasome de choix en première ligne, le carfilzomib étant réservé aux patients réfractaires ou en rechute (14). Actuellement, 4 cycles sont recommandés en traitement d’induction, avant l’intensification thérapeutique. Les patients non éligibles à l’intensification thérapeutique reçoivent 8 cycles de chimiothérapie. En cas d’atteinte rénale sévère, requérant parfois jusqu’à

(2)

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 32 - n° 2 - avril-mai-juin 2018 | 39

VTD

Melphalan 200 mg/m²

VRD × 3-4

VCD : atteinte rénale

VTD (si réponse partielle

au moins) VRD × 2

VCD : atteinte rénale

Maladie stable ou progressive : 2^e ligne

Lénalidomide

Consolidation Entretien

Pendant 2 ans ou jusqu’à progression Induction

Intensification thérapeutique

× 2 si haut risque

Figure. Recommandations classiques du traitement de première ligne du myélome multiple chez un patient de moins de 65 ans, en 2018 (36).

Points forts

l’épuration extrarénale, le triplet VCD semble présenter le meilleur rapport bénéfices-risques.

Il favorise la récupération rapide de la filtration glomérulaire, cet objectif devenant alors primordial pour la survie rénale. Le triplet PAD, associant bortézomib, doxorubicine et dexaméthasone, est une alternative thérapeutique de première ligne chez le sujet jeune, bien que peu utilisée en France (15).

Intensification thérapeutique : un gold standard actuel

Autogreffe : première ligne versus rechute

La possibilité de réaliser chez ces jeunes patients une intensification thérapeutique après l’induction, suivie d’une autogreffe de cellules hémato- poïétiques (ASCT), explique en partie leur meilleur pronostic (16). L’ASCT permet d’approfondir la réponse à l’induction et de retarder la progression de la maladie (17). Or, il est désormais établi que la durée de la première rémission suivant l’intensification conditionne la survie globale.

À l’ère des combinaisons triples, l’autogreffe permet toujours l’obtention d’un bénéfice pour le patient, en allongeant la durée de la première SSP, et en améliorant le taux de RC et la profon-

deur de la réponse après l’induction, mesurée par l’obtention d’une maladie résiduelle négative (12).

Il existe actuellement un consensus validant l’autogreffe en première ligne, plutôt qu’une intensification retardée à la rechute. La seconde analyse intermédiaire de l’essai EMN02 (NCT01208766), présentée en 2017 au congrès de l’ASH, semble confirmer cet avantage de l’autogreffe première, qui se traduit également par un allongement de la SSP et un meilleur taux de très bonne réponse partielle, et ce quel que soit le groupe de risque initial de la maladie (18).

Intensification thérapeutique : quel régime ?

La nature de l’intensification thérapeutique, essence même de l’autogreffe, est aujourd’hui peu débattue.

L’utilisation de melphalan à forte dose (200 mg/ m²) fait consensus. Compte tenu de sa toxicité, une réduction de dose (140 mg/m²) peut être envisagée chez les patients les plus fragiles, sans altérer le bénéfice de l’ASCT.

Récemment, l’essai IFM2014-02 (NCT02197221) n’a montré aucune supériorité de l’association bortézomib + melphalan par rapport au melphalan 200 mg / m², ni avant ni après la consolidation.

Toutefois, l’effet sur la maladie résiduelle et sur la SSP n’est pas encore connu (19). La combinaison busulfan

» Triplet associant inhibiteur du protéasome + IMiD + dexa méthasone en induction.

» Intensification thérapeutique par chimiothérapie haute dose avec autogreffe.

» Traitement post-greffe nécessaire : consolidation ± entretien.

» Objectif : profondeur de la réponse = évaluation de la maladie résiduelle !

» Demain : place des anticorps monoclonaux en première ligne ?

Mots-clés

Myélome Première ligne Jeunes patients Thérapie intensive

Highlights

»Combination of proteasome inhibitor + IMiD + dexame

thasone as induction therapy.

»Highdose chemotherapy intensification followed by autologous stemcell trans

plant.

»I f p o s t t r a n s p l a n t therapy required: consol

idation ± maintenance.

»G o a l = t h e d e e p e s t p o s s i b l e r e s p o n s e , requires MRD evaluation!

»Tomorrow: monoclonal anti

bodies as firstline therapy?

Keywords

Myeloma Firstline therapy Young patients Intensive therapy

(3)

40 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 32 - n° 2 - avril-mai-juin 2018

Traitements de première ligne chez les patients jeunes : recommandations

DOSSIER

Myélome multiple (1

^re

partie)

+ melphalan est en cours d’évaluation par le groupe espagnol dans l’essai prospectif GEM2012MENOS65 (NCT01916252), en comparaison avec le melphalan.

Autogreffe simple ou double

La réalisation de 2 autogreffes successives ne semble pas apporter de bénéfice en survie chez tous les patients (20, 21), ainsi que l’a récem- ment suggéré l’essai prospectif GMMG-HD2 (22).

Cependant, les patients à haut risque, et particu- lièrement les profils cytogénétiques de mauvais pronostic, semblent bénéficier d’un tandem d’ASCT plutôt que d’une simple autogreffe (23). L’essai prospectif EMN02 confirme ce point chez les sujets à haut risque (18).

Consolidation : approfondir la réponse

Si le traitement d’induction ne permet pas toujours d’obtenir une profondeur de réponse satisfaisante, la réalisation de cycles de consolidation après l’autogreffe a prouvé son intérêt. Deux cycles de VTD permettent d’augmenter le taux de RC, ce qui se traduit par une survie prolongée (24). En cela, le VTD s’est montré supérieur au TD (25). L’association VRD a également montré de bons résultats en phase de consolidation (26), ce que les essais randomisés EMN02 et StaMINA (NCT01109004) évaluent pros- pectivement.

Traitement d’entretien : un enjeu thérapeutique ou pharmacologique ?

L’objectif est de maintenir une réponse profonde et durable après le traitement de première ligne.

La possibilité de maintenir un traitement prolongé est un point critique. S’il est difficilement envisa- geable de maintenir sur le long terme un traitement par bortézomib ou thalidomide, en raison de la neurotoxicité cumulative de ces molécules, l’étude CALGB 100104 a clairement montré qu’un traitement d’entretien par lénalidomide de 6 mois après ASCT améliorait significativement la durée de première rémission (27). Ces résultats prometteurs ont été confirmés par une méta-analyse regrou- pant 3 essais randomisés contre placebo ou observa-

tion, où la survie globale (28) des patients de risque standard était nettement prolongée, mais pas celle des patients à haut risque (ISS3 et cytogénétique de mauvais pro nostic). Ces résultats se confirment avec l’essai randomisé MYELOMA XI (NCT01554852), qui a récemment montré une amélioration substantielle de la SSP après traitement par lénalidomide, que le traitement d’induction ait ou non comporté cette molécule (29).

Ce bénéfice s’est traduit par l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché de l’Agence européenne du médicament en février 2017 pour cette indication, et ce traitement est aujourd’hui recommandé comme traitement standard par l’European Society for Medical Oncology (ESMO) [30]. Toutefois, la survenue notable de cancers secondaires, notamment hématolo- giques, dans le groupe traitement d’entretien pose la question de la sécurité d’utilisation à long terme. De plus, le risque de sélection d’un éven- tuel clone résistant par le traitement d’entretien n’a toujours pas été clairement élucidé. Il sera également important de vérifier que, en cas de rechute, l’utilisation d’une phase d’entretien n’ait pas compromis la durée de seconde rémission.

Allogreffe : une utopie ?

L’existence d’un potentiel effet allogénique graft versus myeloma (greffon contre myélome) est depuis longtemps débattue, bien qu’il ait été montré que la survenue d’une réaction du greffon contre l’hôte chronique non extensive après l’allogreffe favorise la survie (31). Les taux élevés de décès précoces, de l’ordre de 20 à 25 %, ont fait disparaître l’allogreffe des recommandations de traitement de première ligne. Elle doit cependant être envisagée en cas de rechute précoce après une première autogreffe (< 18-24 mois) chez les patients à haut risque (32).

Les enjeux de demain, à l’ère des thérapies ciblées et cellulaires

Toutes les recommandations actuelles pourraient se voir modifiées au cours des prochaines années, à l’ère des immunothérapies. L’efficacité du daratumumab, un anticorps anti-CD38, prouvée chez les patients en rechute ou réfractaires (33, 34) et,

(4)

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 32 - n° 2 - avril-mai-juin 2018 | 41

DOSSIER

très récemment, chez les patients non éligibles à l’autogreffe (35), pourrait modifier les schémas de traitement à venir des patients jeunes éligibles à l’autogreffe. Le protocole CASSIOPEE de l’Intergroupe francophone du myélome (IFM) (NCT02541383) a pour objectif d’évaluer le rôle du daratumumab en induction/consolidation et en entretien chez le sujet jeune, éligible à l’autogreffe, et non antérieurement traité*. Outre les réponses que l’on espère, il ouvrira certainement d’autres champs d’investigation. L’intensification

thérapeutique conservera-t-elle un intérêt ? L’im- munothérapie représente-t-elle le régime d’entretien de demain ? Un lot de nouvelles interrogations que l’IFM aura à cœur d’élucider ces prochaines

années. ■

* Intergroupe Francophone du Myélome. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (CASSIOPEIA), clinical trial registering

NCT02541383. L’auteur déclare ne pas avoir

de liens d’intérêts.

1. SEER statistics review 1975-2014, age distribution of incidence cases by site, 2010-2014, table 1.11. National Cancer Institute, Bethesda.

2. Ludwig H, Durie BG, Bolejack V et al. Myeloma in patients younger than age 50 years presents with more favorable features and shows better survival: an analysis of 10 549 patients from the International Myeloma Working Group. Blood 2008;111(8):4039-47.

3. Jurczyszyn A, Nahi H, Avivi I et al. Characteristics and outcomes of patients with multiple myeloma aged 21-40 years versus 41-60 years: a multi-institutional case-control study. Br J Haematol 2016;175(5):884-91.

4. Fujisawa M, Suehara Y, Fukumoto K et al. Changes in survival rate of multiple myeloma after the introduction of bortezomib: a single institutional experience over 20 years.

Ann Hematol 2016;95(1):63-72.

5. Libby E, Garcia D, Quintana D et al. Disease-specific survival for patients with multiple myeloma: significant improvements over time in all age groups. Leuk Lymphoma 2014;55(12):2850-7.

6. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H. The role of complete response in multiple myeloma. Blood 2009;114(15):

3139-46.

7. Kumar S, Paiva B, Anderson KC et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma.

Lancet Oncol 2016;17(8):e328-e346.

8. Rosiñol L, Oriol A, Teruel AI et al. Superiority of borte- zomib, thalidomide, and dexamethasone (VTD) as induc- tion pretransplantation therapy in multiple myeloma:

a randomized phase 3 PETHEMA/GEM study. Blood 2012;120(8):1589-96.

9. Moreau P, Avet-Loiseau H, Facon T et al. Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib, thalido- mide plus dexamethasone as induction treatment before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2011;118(22):5752-8.

10. Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalido- mide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a ran- domised phase 3 study. Lancet 2010;376(9758):2075-85.

11. Moreau P, Hulin C, Macro M et al. VTD is superior to VCD prior to intensive therapy in multiple myeloma: results of the prospective IFM2013-04 trial. Blood 2016;127(21):2569-74.

12. Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med 2017;376(14):1311-20.

13. Sonneveld P, Avet-Loiseau H, Lonial S et al. Treat- ment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group.

Blood 2016;127(24):2955-62.

14. Commission de la transparence de la Haute Autorité de santé. Carfilzomib. Avis du 25 mai 2016.

15. Oakervee HE, Popat R, Curry N et al. PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexame- thasone) for previously untreated patients with multiple myeloma. Br J Haematol 2005;129(6):755-62.

16. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplanta- tion and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Français du Myélome. N Engl J Med 1996;335(2):91-7.

17. Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemo- therapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348(19):1875-83.

18. Cavo M, Hajek R, Pantani L. Autologous stem cell transplantation versus bortezomib-melphalan-prednisone for newly diagnosed multiple myeloma: second interim analysis of the phase 3 EMN02/HO95 Study. ASH 2017;

abstr. 397.

19. Roussel M, Hebraud B, Lauwers-Cances V. Bortezomib and high-dose melphalan versus high-dose melphalan as conditioning regimen before autologous stem cell transplan- tation in de novo multiple myeloma patients: a phase 3 study of the Intergroupe Francophone du Myélome (IFM 2014-02). ASH 2017; abstr. 398.

20. Cavo M, Rajkumar SV, Palumbo A et al. International Myeloma Working Group consensus approach to the treatment of multiple myeloma patients who are can- didates for autologous stem cell transplantation. Blood 2011;117(23):6063-73.

21. Naumann-Winter F, Greb A, Borchmann P et al. First-line tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation versus single high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in multiple myeloma, a systematic review of controlled studies. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD004626.

22. Mai EK, Benner A, Bertsch U et al. Single versus tandem high-dose melphalan followed by autologous blood stem cell transplantation in multiple myeloma: long-term results from the phase III GMMG-HD2 trial. Br J Haematol 2016;173(5):731-41.

23. Cavo M, Salwender H, Rosiñol L et al. Double vs single autologous stem cell transplantation after borte- zomib-based induction regimens for multiple myeloma:

an integrated analysis of patient-level data from phase European III Studies. Blood 2013;122(21):767.

24. Leleu X, Fouquet G, Hebraud B et al. Consolidation with VTd significantly improves the complete remission rate and time to progression following VTd induction and single autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Leukemia 2013;27(11):2242-4.

25. Cavo M, Pantani L, Petrucci MT et al. Bortezomib- thalidomide-dexamethasone is superior to thalidomide- dexamethasone as consolidation therapy after autologous

hematopoietic stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2012;120(1):9- 19.

26. Roussel M, Lauwers-Cances V, Robillard N et al. Front- line transplantation program with lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination as induction and consoli- dation followed by lenalidomide maintenance in patients with multiple myeloma: a phase II study by the Intergroupe Francophone du Myélome. J Clin Oncol 2014;32(25):2712-7.

27. Holstein SA, Jung SH, Richardson PG et al. Updated analysis of CALGB (Alliance) 100104 assessing lenalidomide versus placebo maintenance after single autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Haematol 2017;4(9):e431-e442.

28. McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT et al. Lenalido- mide maintenance after autologous stem-cell transplanta- tion in newly diagnosed multiple myeloma: a meta-analysis.

J Clin Oncol 2017;35(29):3279-89.

29. Jackson G, Davies FE, Pawlyn C. Lenalidomide induction and maintenance therapy for transplant eligible myeloma patients: results of the Myeloma XI study. J Clin Oncol 2017;35(15 Suppl):8009.

30. Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P et al. Multiple myeloma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl 4):iv52–iv61.

31. Donato ML, Siegel DS, Vesole DH et al. The graft-versus- myeloma effect: chronic graft-versus-host disease but not acute graft-versus-host disease prolongs survival in patients with multiple myeloma receiving allogeneic transplantation.

Biol Blood Marrow Transplant 2014;20(8):1211-6.

32. Giralt S, Garderet L, Durie B et al. American Society of Blood and Marrow Transplantation, European Society of Blood and Marrow Transplantation, Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, and International Myeloma Working Group Consensus Conference on salvage hematopoietic cell transplantation in patients with relapsed multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(12):2039-51.

33. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K et al. Daratu- mumab, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016;375(8):754-66.

34. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma.

N Engl J Med 2016;375(14):1319-31.

35. Mateos MV, Dimopoulos MA, Cavo M et al. Daratu- mumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone for untreated myeloma. N Engl J Med 2018;378(6):518-28.

36. Gay F, Engelhardt M, Terpos E et al. From transplant to novel cellular therapies in multiple myeloma: European Myeloma Network guidelines and future perspectives.

Haematologica 2018;103(2):197-211.

Références bibliographiques