Biodistribution et toxicité des nanocapsules chargées en 188Re après injection intratumorale par convection enhanced delivery chez la souris

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Présentations afﬁchées / Médecine Nucléaire 39 (2015) 218–259 223 Nobel à ses 3 découvreurs, Henri Becquerel, Pierre et Marie Curie, elle-même

à l’origine de la découverte du radium-226, radioisotope naturel. L’Institut du radium fondé il y a 100 ans dirigé conjointement par Marie Curie et Claudius Regaud représenta un modèle d’alliance entre mondes scientifique et médical.

Résultats Les recherches menées en physique nucléaire aboutirent à la décou- verte de la radioactivité artificielle par Irène et Frédéric Joliot-Curie en 1934.

Les recherches médicales constituèrent les fondements de la radiobiologie et permirent l’essor de la radiumthérapie. Ainsi, l’irradiation neutronique du radium-226, suivie de plusieurs désintégrations, conduit à la production de radium-223. Par ailleurs, les propriétés chimiques du radium-223, calcium- mimétique, et physiques, émetteur alpha de période assez courte d’environ 11 jours, en faisaient un isotope bien adapté pour la radiothérapie métabolique de métastases osseuses dans la mesure où les effets radiobiologiques des rayon- nements alpha avaient été étudiés et étaient connus. Leur faible parcours dans les tissus permet de limiter la toxicité hématologique par rapport aux émetteurs bêta, tout en induisant des doubles cassures de l’ADN.

Conclusions Même si l’utilisation du radium-226 a été abandonnée en radio- thérapie depuis plusieurs décennies pour des raisons de radioprotection, qui nous paraissent évidentes de nos jours, le radium-223, radioisotope artificiel, a relancé l’intérêt de l’utilisation médicale du radium, cette fois-ci dans le champ de la radiothérapie métabolique en médecine nucléaire.

Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts.

http://dx.doi.org/10.1016/j.mednuc.2015.03.063

P017

Escalade de dose et efﬁcacité des nanocapsules chargées en

¹⁸⁸

Re dans un modèle d’adénocarcinome de l’endomètre chez la souris

A. Genin¹, C. Lefebvre-Lacoeuille², N. Lepareur⁵, F. Franconi⁴, D. Dabli³, F. Bouchet³, O. Couturier³, F. Hindré¹, F. Lacoeuille³

1Inserm UMRS 1066, Plateforme PRIMEX, Université d’Angers, Angers

2Inserm UMRS 1066, Gynéco-obstétrique, CHU d’Angers, Angers

3Inserm UMRS 1066, Médecine Nucléaire, CHU d’Angers, Angers

4Plateforme PRIMEX, Université d’Angers, Angers

5Centre Eugène-Marquis, CRLCC, Rennes

Objectifs Évaluation de l’efficacité de l’administration intratumorale par convection enhanced delivery (CED) de nanocapsules chargées en ¹⁸⁸Re (NCL-¹⁸⁸Re) sur un modèle hétérotopique d’adénocarcinome de l’endomètre (Ishikawa) selon un schéma d’escalade de dose.

Matériels et méthodes Les souris (n= 40) ont été traitées lorsque le grand axe tumoral a atteint 8 mm. Les animaux ont été séparés en 2 groupes témoins : injection intratumorale par CED de NaCl (groupe 1 ;n= 8) et de NCL blanches (groupe 2 ;n= 8), et 3 groupes traités par injection intratumorale en CED de NCL-¹⁸⁸Re (groupe 3 ; 3 MBq ;n= 8/groupe 4 ; 6 MBq ; n= 8 et groupe 5 ; 12 MBq ;n= 8). La réponse thérapeutique a été évaluée en mesurant clini- quement et par␮IRM (BioSpec 70/20 USR 7 Tesla Bruker) l’évolution du volume tumoral (VT). Le point limite choisi a été le doublement du VT ou un VT> 2150␮L.

Résultats La radiothérapie vectorisée par NCL-¹⁸⁸Re a significativement aug- menté la médiane de survie des animaux traités des groupes 3, 4 et 5, de 290 %, 290 % et 570 %, respectivement, par rapport au groupe 1 (p= 0,021 ;p= 0,031 ; p< 0,001, respectivement). Le VTmoyen du groupe 5 a été significativement réduit par rapport au groupe 1 de j16 (159,6±134,1␮L vs 449,7±169,9␮L ; p= 0,014) à j33 (158,3±197,2␮L vs 803,9±499,4␮L ; p= 0,006). Pour le groupe 4 seule la valeur à j16 a été significative (185,1±149,8␮L vs 449,7±169,9␮L ;p= 0,026). De plus, nous avons observé une différence significative entre le groupe 5 et le groupe 3 de j23 (97,9±115,3␮L vs 568,5±641,9␮L ;p= 0,049) à j33 (158,3±197,2␮L vs 636,2±618,8␮L ; p= 0,041).

Conclusions L’injection intratumorale unique par CED de NCL-¹⁸⁸Re sur modèle hétérotopique murin de cancer de l’endomètre hormono-dépendant a permis d’obtenir un régression tumorale spectaculaire pour les animaux traités avec une activité de 12 MBq. Ces bons résultats seront à confirmer lors d’études dosimétriques et de fractionnement de dose.

P018

Biodistribution et toxicité des nanocapsules chargées en

¹⁸⁸

Re après injection

intratumorale par convection enhanced delivery chez la souris

A. Genin¹, C. Lefebvre-Lacoeuille², J. Rousseau³, N. Chouin³, N. Lepareur⁵, P. Fosse⁴, F. Hindre¹, O. Couturier⁴, F. Lacoeuille⁴

1Inserm UMRS 1066, Platerforme Primex, Université d’Angers, Angers

2Inserm UMRS 1066, Gynéco-obstétrique, CHU d’Angers, Angers

3AMaROC, École Nationale Vétérinaire Nantes ONIRIS, Nantes

4Inserm UMRS 1066, Médecine Nucléaire, CHU d’Angers, Angers

5Centre Eugène-Marquis, CRLCC, Rennes

Objectifs Déterminer la faisabilité, l’intérêt et la toxicité hématologique de l’administration intratumorale par convection enhanced delivery (CED) de nanocapsules chargées en¹⁸⁸Re (NCL-¹⁸⁸Re).

Matériels et méthodes L’étude de biodistribution des NCL-¹⁸⁸Re vs perrhé- nate (¹⁸⁸ReO4−) a été réalisée sur des souris nude (n= 30). Les animaux ont été séparés en 2 groupes : injection intratumorale de¹⁸⁸ReO4−pour le premier groupe (n= 15, 3 MBq) et de NCL-¹⁸⁸Re pour le second groupe (n= 15, 3 MBq).

Les animaux ont été sacrifiés à 1 h (n= 10), 24 h (n= 10) et 72 h (n= 10) après l’injection, les organes prélevés et comptés. La toxicité hématologique des NCL-

188Re a été évaluée par prises de sang de 50␮L (sinus rétro-orbitaire) réalisées à j2, j7, j14 et j21 après traitement par NaCl (n= 4), NCL-¹⁸⁸Re (3 MBq,n= 4), NCL-¹⁸⁸Re (6 MBq,n= 4) et NCL-¹⁸⁸Re (12 MBq,n= 4).

Résultats La vectorisation par NCL a permis de limiter l’élimination urinaire du¹⁸⁸Re puisque dès 24 h post-IV 0,1±0,1 % de la dose injectée (%D.I.) vs 81,9±7,5 % D.I. sont retrouvés dans les urines pour les formes NCL¹⁸⁸Re- SSS et ¹⁸⁸ReO4-, respectivement, (p= 0,016). Celle-ci permet également de retrouver une activité significativement supérieure dans la tumeur à tous les temps de l’étude. L’administration unique de NCL-¹⁸⁸Re a induit une toxicité modérée pour les activités injectées les plus élevées (12 MBq) se manifestant principalement par une thrombopénie transitoire de nadir j14–j18. Il n’a pas été observé de toxicité au niveau des autres lignées cellulaires pour les activités administrées de 3 et 6 MBq.

Conclusions Les résultats obtenus montrent la faisabilité de l’injection intratumorale par CED et l’intérêt de la vectorisation du ¹⁸⁸Re par les NCL. Les premiers signes de toxicité hématologiques sont en faveur du fractionnement des doses administrées et d’un meilleur ciblage par fonction- nalisation des NCL aux oestrogènes pour permettre une meilleure rétention tumorale.

P019

Optimisation de la conservation d’une seringue de

^99m

Tc-examétazime (protocole épilepsie : injection ictale)

M. Beaurain¹, A.S. Salabert², V. Pottier¹, M. Alonso¹, J.A. Tafani¹

1Radiopharmacie, CHU de Toulouse, Toulouse

2Inserm U825, UPS Toulouse III, Toulouse

Objectifs Le^99mTc-examétazime (Cerestab^®) est un médicament radiophar- maceutique (MRP) utilisé lors de scintigraphies de perfusion cérébrale pour la recherche d’anomalies de perfusion régionales, notamment dans la recherche de foyers épileptogènes. Pour avoir une image de perfusion ictale, une seringue est conservée au lit du patient pendant 5 heures en attendant une éventuelle crise d’épilepsie. Selon le RCP de l’examétazime, la durée de stabilité de la prépa- ration une fois reconstituée est de 5 heures. Le but de cette étude a donc été de suivre la stabilité de la^99mTc-examétazime au cours du temps à différentes températures de conservation.