Place de l'allogreffe dans le traitement des syndromes myélodysplasiques

(1)

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XII - n° 1 - janvier-février 2017 28

R ÉSUM É Summary

L’allogreff e de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) est actuellement le seul traitement curatif pour les patients atteints d’un syndrome myélodysplasique (SMD). À ce jour, du fait de complications parfois létales liées à l’allogreffe, l’allo-CSH est indiquée dès le diagnostic si la maladie présente d’emblée des critères de mauvais pronostic. Les grandes études de registre ont rapporté des survies sans rechute d’environ 35 % chez les patients à risque intermédiaire 2 ou élevé (selon l’IPSS) avec un risque de rechute élevé, en particulier pour les patients à caryotype très défavorable (selon l’IPSS révisé) ou en progression. Les taux de mortalité non liée à la greff e varient de 15 à 40 % en fonction de l’âge du receveur, de ses comorbidités, du type de conditionnement, de celui du donneur et de sa compatibilité HLA avec le receveur, ainsi que des complications postgreff e. Ainsi, pour les patients sans comorbidité greff és en HLA-identiques , atteints d’un SMD avec moins de 5 % et un caryotype non monosomal, les taux de survie sans rechute sont supérieurs à 60 %.

Mots-clés : Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques – Myélodysplasie.

Allogeneic hematopoietic stem-cell transplant (allo-SCT) is currently the only curative treatment in patients with a myelodysplastic syndrome (MDS). Up to now, due to lethal complications after allo-SCT, it is only performed at diagnosis if the disease has poor prognostic features. Large registry studies have reported that relapse-free survival is around 35% for MDS patients with an intermediate-2 or high risk (according to IPSS) with a high risk of relapse, particularly for patients with a very poor cytogenetic risk (according to the revised IPSS) or with a progressive disease. Mortality rates range from 15 to 40% depending on the age of the patient, comorbidities, type of conditioning regimen, type of donor, HLA matching between recipient and donor and post-transplant complications. Thus, for patients without comorbidities, transplanted with an HLA-identical sibling donor with a MDS with fewer than 5% blasts and a non- monosomal karyotype, relapse-free survival is over 60%.

Keywords: Allogeneic hematopoietic stem cell transplan- tation – Myelodysplasia.

Place de l’allogreffe dans le traitement des syndromes myélodysplasiques

Allogeneic hematopoietic stem cell transplant in myelodysplastic syndrome

M. Robin*, L. Adès**

* Service d’hématologie- allogreffe, hôpital Saint-Louis, Inserm 1131, université Paris 7, Paris.

** Service d’hématologie seniors, hôpital Saint-Louis, université Paris 7, Paris.

L’allogreff e de cellules souches : seul traitement curatif

Si l’allogreff e de cellules souches reste le seul traitement véritablement curatif des syndromes myélodysplasiques (SMD), sa place dans cette indication reste limitée à une petite proportion de patients, pour plusieurs raisons.

✓

Les SMD surviennent essentiellement chez le sujet de plus de 70 ans, âge au-delà duquel la mortalité pré- coce de l’allogreff e liée à la réaction du greff on contre l’hôte, aux problèmes infectieux et à la toxicité du conditionnement est particulièrement élevée. Jusqu’à la fi n des années 1990, les patients âgés de plus de 55 ans n’étaient qu’exceptionnellement retenus pour une allogreff e conventionnelle du fait de cette mortalité précoce, qui pouvait atteindre 30 à 40 % dans les 3 premiers mois.

L’amélioration de la qualité des soins et l’avènement des

techniques de greff e à conditionnement atténué ont permis de réduire cette mortalité précoce et ainsi de proposer une allogreff e à des patients plus âgés, jusqu’à environ 70 ans, dans les meilleures conditions (absence de comorbidités et greff e HLA-identique).

✓

Les SMD sont un groupe hétérogène d’hémo pathies dont l’évolution naturelle vers l’aggravation des cyto- pénies et le risque de transformation en leucémie aiguë myéloblastique (LAM) sont variables d’une forme à l’autre. Certaines formes, comme les anémies réfrac- taires (AR) avec ou sans sidéroblastes en couronne (ARS), peuvent évoluer lentement, sur des périodes allant de 8 à 10 ans. Au contraire, les anémies réfractaires avec excès de blastes ont souvent, en l’absence de traitement, un pronostic sombre, avec une progression vers la leucémie aiguë qui peut se faire en quelques semaines ou quelques mois.

(2)

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XII - n° 1 - janvier-février 2017 29 vant faire relativiser l’intérêt d’une allogreff e de cellules

souches hématopoïétiques (allo-CSH) chez les patients les plus fragiles. Cependant, la médiane de survie des patients atteints de SMD de haut risque traités par des agents hypométhylants reste courte, de l’ordre de 2 ans.

✓

Enfi n, pour les patients atteints de SMD, les données concernant les greff ons alternatifs (disparité HLA, sang placentaire non apparenté ou greff e haplo-identique intrafamiliale) restent limitées et doivent encore faire l’objet d’explorations.

Quand et qui faut-il traiter ?

L’indication d’une allogreff e chez des patients atteints de SMD doit prendre en considération 2 risques : celui de décès toxique chez ceux dont le SMD serait peu évolutif et celui d’un taux de rechute élevé chez ceux présentant des formes plus agressives de la maladie avec excès de blastes médullaires ou cytogénétique défavorable selon l’IPSS (International Prognosis Scoring System) [1] , voire très défavorable selon l’IPSS révisé (IPPS-R) [2] . Au début des années 1990, plusieurs équipes ont rap- porté le rôle délétère de la blastose médullaire prégreff e sur le risque de rechute postgreff e (3, 4) . La blastose médullaire est amenée à varier en prégreff e soit pour des raisons techniques (reproductibilité des myélo- grammes), soit à la suite de traitements instaurés en prégreff e afi n de diminuer le taux de blastes. En réalité, aucune étude n’a permis de démontrer qu’une diminution de la blastose prégreff e pouvait apporter un bénéfi ce au patient. Eff ectivement, il s’agit le plus souvent d’un mode de sélection des patients, une allo-CSH étant proposée aux répondeurs et aux patients n’ayant pas acquis de comorbidité contre-indiquant l’allogreff e au cours de leur traitement prégreff e. Malgré cela, il est communément admis qu’une réduction de la blastose médullaire en dessous de 10 % est souhaitable avant la greff e (recommandation ELN [ European LeukemiaNet ]).

Depuis quelques années, la cytogénétique, qui a pu être divisée en 5 classes pronostiques dans l’IPSS-R (2) , a été également rapportée comme ayant un impact majeur sur les résultats de l’allogreff e (5-7) . Cette don- née est suffi samment stable pour estimer le pronostic des patients, en particulier pour les formes les plus défavorables, où les taux de rechute sont supérieurs à 80 %, et pour les formes les plus favorables, où ils sont inférieurs à 15 %.

de patients transplantés et non transplantés, est celle publiée par C.S. Cutler et al., en 2004 (8) . Depuis cette première étude, qui concernait des patients jeunes, gref- fés en myéloablatif avec des donneurs géno- identiques, d’autres études rétrospectives ont confi rmé ces pre- mières informations, y compris pour des patients plus âgés avec des donneurs non apparentés et des conditionnements non myéloablatifs (9, 10) . Une étude euro- péenne contredit ces résultats, et n’a mis en évidence aucun avantage de survie pour les patients greff és, faisant relativiser ce bénéfi ce (11) .

Afi n de tester cette hypothèse dans une cohorte prospective, permettant de limiter les biais des études rétrospectives, la SFGM-TC (Société francophone de greff e de moelle et de thérapie cellulaire) et le GFM (Groupe francophone des myélodysplasies) ont mené une étude nationale comparant la survie de patients atteints de SMD de haut risque, candidats à la greff e, selon l’existence ou non d’un donneur (12) . Cette étude a pu inclure 162 patients sur une période de 6 ans, et ceux-ci ont été suivis en moyenne 43 mois.

Les survies des 2 groupes avec ou sans donneur sont superposables les 2 premières années. Après ce délai, le groupe de patients avec donneur (dont 70 % avaient pu bénéfi cier d’une allogreff e) a une survie signifi cativement meilleure que celui des patients sans donneur.

Les caractéristiques des patients et de leur maladie étaient parfaitement comparables dans les 2 groupes.

Après ajustement sur les facteurs pronostiques, le risque de décès restait signifi cativement supérieur chez les patients sans donneur. L’analyse de ces données pros- pectives a donc confi rmé que l’allo-CSH permettait d’améliorer la survie à long terme pour ces patients atteints de SMD de haut risque (intermédiaire 1 avec cytogénétique défavorable, intermédiaire 2 ou élevé).

Aucune étude n’a montré, en revanche, qu’une allogreff e d’emblée chez les patients à bas risque (intermédiaire 1 ou bas) apportait un bénéfi ce en termes de survie sans maladie. Le moment optimal de la transplantation pour les patients atteints de SMD de faible risque serait lors de l’apparition d’une nouvelle anomalie cyto génétique ou de l’aggravation des cytopénies entraînant une progression du score IPSS. La transplantation peut également être envisagée pour des patients présentant certains critères de mauvais pronostic non pris en compte dans l’IPSS : fi brose médullaire, mauvaise réponse au traitement de référence ou biologie molé culaire défavo- rable. L’existence de mutations somatiques de mauvais

(3)

pronostic pourrait être, à l’avenir, décisionnelle pour la prise en charge thérapeutique. Eff ectivement, parmi les patients atteints de SMD de “bas risque”, on peut individualiser un groupe à haut risque sur des critères clinico-biologiques non pris en compte dans le score IPSS (13) . Le Groupe espagnol des syndromes myélo- dysplasiques a récemment revu toutes les classifi ca- tions pour tenter d’identifi er facilement ces patients à plus haut risque (14) ; l’IPSS-R reclasse ainsi des patients réputés à faible risque en patients à plus haut risque dans 47 % des cas.

De plus, l’équipe de B. Ebert a rapporté que, pour les SMD de faible risque, la présence de mutations somatiques de pronostic défavorable peut faire basculer vers des formes plus agressives ou peut aggraver leur pronostic (15) .

Conditionnement

Les conditionnements myéloablatifs (MAC) sont de moins en moins utilisés (16-19) car la mortalité “toxique”

reste assez élevée, entre 33 et 45 %, mais l’évaluation de cette toxicité se fonde en général sur des études assez anciennes, avec des patients et des greff es qui ne sont plus les mêmes aujourd’hui (3, 20-22) . Les conditionnements d’intensité réduite (RIC) font envisager des greffes chez des patients plus âgés et/ou avec plus de comorbidités, élargissant les indications de l’allogreff e. Les études rétrospectives comparant RIC et MAC montrent systématiquement que les taux de rechute sont globalement augmentés chez les patients conditionnés par RIC, alors que les taux de mortalité non liée à la rechute sont diminués, si bien que les résultats paraissent parfaitement superposables en termes de survie sans rechute (23, 24) . La question du type de conditionnement et de l’avantage d’un RIC ou d’un MAC par rapport à un autre est encore plus complexe.

Il n’y a aucun argument dans la littérature scientifi que pour privilégier une irradiation corporelle plutôt qu’une chimiothérapie. Une réserve a été émise concernant les conditionnements très allégés (fl udarabine à faible dose, irradiation corporelle totale de 2 Gy) en raison d’un excès de rechutes qui n’était pas compensé par la diminution des taux de mortalité non liée à la rechute (NRM) [25] . Ces conclusions restent à confi rmer prospec- tivement puisque, par défi nition, les patients orientés vers un RIC ou vers un MAC ne sont pas comparables, les motifs du choix fait par le clinicien n’apparaissant pas clairement dans les registres. Une étude européenne a été menée et présentée au congrès de l’American Society of Hematology en 2014 (26) . Cette étude, comportant 129 patients atteints de SMD (blastose médul-

laire < 20 %), ne montre aucune diff érence signifi cative de survie entre RIC et MAC.

Enfi n, les programmes séquentiels permettant de réali- ser une chimiothérapie intensive immédiatement suivie d’un conditionnement d’intensité réduite ont montré des résultats intéressants chez des patients estimés réfractaires, progressifs ou non éligibles à un MAC (27) . La survie sans rechute est supérieure à 40 % à 2 ans chez des patients à très haut risque.

Traitement prégreff e

Concernant les patients ayant un excès de blastes médullaires, la question de la chimiothérapie de type LAM ou des agents hypométhylants avant allogreff e reste sans réponse franche, car aucun essai prospec- tif n’a posé la question de la randomisation entre un traitement prégreff e et l’absence de traitement. Étant donné le mauvais pronostic de l’excès de blastes sur le devenir postgreff e, les recommandations internatio- nales actuelles sont de réduire la blastose médullaire à moins de 10 % avant d’envisager la greff e, sans toutefois contre-indiquer l’allo greff e pour des patients ayant un excès de blastes à plus de 10 % (28) . Alors qu’il est communément admis que les patients en rémission complète (RC) à la greff e ont un meilleur pronostic et que les sujets chimioréfractaires ont un très mauvais pronostic, on ne connaît pas réellement la proportion de patients pour lesquels cette chimiothérapie serait délétère, c’est-à-dire entraînerait une complication létale ou une complication contre- indiquant défi nitivement ou temporairement (avec un risque d’évolutivité de la maladie) l’allogreff e (29-31) . Le choix entre chimio- thérapie et agent hypométhylant reste débattu (29- 32) . Cependant, les patients ne présentant pas une cytogénétique défavorable peuvent obtenir des taux de RC élevés après chimiothérapie intensive, alors que ceux dont la cytogénétique est défavorable sont le plus souvent candidats à un traitement par agent hypo- méthylant, dans la perspective d’une allogreff e.

Impact du type de donneur et de la source de cellules souches hématopoïétiques

Il a été rapporté que les cellules souches périphériques (CSP ) diminuaient les taux de rechute par rapport aux greff ons médullaires, quel que soit le type de conditionnement, en particulier pour les SMD à haut risque (33) . Les études récentes semblent montrer que les greff es

(4)

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XII - n° 1 - janvier-février 2017 31 neurs comportant une ou plusieurs disparités HLA ont

généralement des résultats de survie inférieurs de 10 à 20 % selon les études et les disparités HLA (34, 35) . Il y a aujourd’hui assez peu de données disponibles sur les greff es haplo-identiques (haplo) dans les SMD, mais une étude récente a été publiée par les Chinois (36) . Dans cette étude, Y. Wang et al. ont comparé haplo HLA compatibles 3/6, 4 ou 5/6 et greff es géno-identiques : les résultats montrent des taux de NRM de 34, 29 et 16 %, tandis que la survie à 4 ans est de 58, 63 et 76 % pour les greff es haplo 3/6, 4 ou 5/6, et géno-identiques, respectivement. Même si ces résultats montrent la supé- riorité des greff es géno-identiques sur les haplo, ils sont très encourageants et plutôt meilleurs que ceux des greff es non apparentées, confi rmant ceux obtenus dans d’autres maladies (37-39) .

Évaluation prégreff e des risques encourus

Plusieurs équipes ont tenté de développer des scores permettant de prédire les résultats de la greff e chez les patients atteints de SMD. Certains scores prennent en compte uniquement les comorbidités (40, 41) ou la maladie (“disease risk index”) [42] , et 2 scores plus globaux ont pu être élaborés (tableau) . Le “Pre- transplantation Assesment of Mortality score” (PAM) a été publié il y a maintenant plus de 10 ans par l’équipe du Fred Hutchinson Cancer Center de Seattle (43) . Ce score a été développé pour toutes les maladies, mais une sous-analyse confi rme qu’il est parfaitement valide pour les patients atteints de SMD et diff érencie 3 groupes à risque de mortalité distinct (43) . Le score PAM comporte 8 paramètres : l’âge, le type de donneur, le risque de la maladie, le conditionnement, la fonction rénale, hépatique et respiratoire (volume expiratoire et capacité de diff usion du monoxyde de carbone). Le deuxième score a été publié plus récem- ment et ne comprend que des patients atteints de SMD : il s’agit de données extraites du registre du CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) [44] . Ce score a également été développé en vue de prédire la mortalité des patients allogreff és, mais n’a pas pris en compte les comorbi- dités . Les variables retenues pour le calculer sont la blastose périphérique, une thrombopénie inférieure à 50 g/l, un état général évalué par le score de Karnofsky comme étant inférieur à 90 %, une cytogénétique

défavorable ou très défavorable et l’âge : 4 groupes de patients sont ainsi distingués avec des risques de décès diff érents (tableau) .

Âge 30-49 ans

< 50 ans 50-60 ans

> 60 ans

1 3 5

1 2 2 Risque de la maladie*

Faible Intermédiaire Élevé

Blastes sanguins > 3 % Plaquettes < 50 G/l Cytogénétique à risque*

Caryotype monosomal

1 8 12

1 1 1 2 Conditionnement

Non myéloablatif Sans ICT Avec ICT ≤ 12 Gy Avec ICT > 12 Gy

1 4 8 9 Comorbidités

Score de Karnofsky < 90 % Créatininémie (µmol/l)

< 106

> 106 ALAT (UI/l)

≤ 49

> 49 VEMS (%)

> 80 70-80

< 70 DLCO (%)

≥ 70

< 70

1 8 1 2 1 3 6 1 4

1

Catégories Nombre de points

Risque faible (PAM 1) Risque intermédiaire (PAM 2) Risque élevé (PAM 3) Risque très élevé (PAM 4)

9-16 17-23 24-30 31-43

0-1 2-3 4-5

≥ 6

Risque de mortalité selon la catégorie Hazard-ratio

Faible Intermédiaire Élevé Très élevé

– 1 2,29 5,34

1 1,76 2,87 6,75 Mortalité selon les catégories

Faible (%) Intermédiaire (%) Élevée (%) Très élevée (%)

– 27 52 78

ALAT : alanine aminotransférase ; DLCO : coeffi cient de diff usion du CO ; ICT : irradiation corporelle totale ; VEMS : volume expiratoire maximal par seconde. * Voir défi nition (43, 44) .

(5)

Prise en charge de la rechute

Après conditionnement standard ou atténué, la rechute est peu sensible aux chimiothérapies classiques, et l’état général du patient n’est le plus souvent pas compatible avec une telle chimiothérapie, en particulier après un conditionnement conventionnel. Il est licite d’envisager des injections de lymphocytes du donneur (LD) si le patient est à distance de l’arrêt de l’immunosuppression et s’il n’a pas d’antécédent de réaction du greff on contre l’hôte (GVH) , à condition qu’il ne soit pas en reconsti- tution autologue complète ou rapidement progressif.

Récemment, une équipe allemande a rapporté les résul- tats de la combinaison azacitidine + LD après une greff e chez des patients en rechute de LAM (124 patients) ou de SMD (28 patients). Les chances de succès étaient meilleures pour les patients en rechute moléculaire (LAM), ou rechute pauci-blastique (< 13 %) ou atteints de SMD (45) ; les taux de survie post-rechute dans les meilleures conditions étaient supérieurs à 60 % (contre < 15 % dans les séries historiques de rechutes post-allogreff e non traitées). Récemment, la SFGM-TC a rapporté le devenir de 147 patients atteints de SMD ayant rechuté après allo-CSH (46) . Les patients avaient reçu soit un traitement allogénique (LD ou deuxième allogreffe), soit un traitement par chimiothérapie (y compris azacitidine), soit un traitement palliatif. Seuls ceux ayant reçu un traitement allogénique ont pu obtenir un bénéfi ce durable (SG : 32 % contre 6 % en cas de chimiothérapie et 2 % en cas de traitement palliatif). Les patients ayant reçu des LD ou une deuxième greff e étant ceux qui avaient très probable- ment le meilleur état général, pas de GVH évolutive et une maladie non rapidement progressive et proliférative, le lien de causalité n’est pas évident, mais les résultats de la chimiothérapie seule semblent être très décevants . Des stratégies prophylactiques ou préemptives ont été développées en vue de prévenir la rechute cytologique, qui a un pronostic très défavorable. Ainsi, un conditionnement de type séquentiel suivi de LD prophylactiques a été étudié de façon prospective (27) . Soixante-quinze patients atteints de SMD à haut risque de rechute ont été inclus. Douze patients ont reçu des LD prophylactiques après arrêt de l’immuno suppression. La survie sans rechute à 2 ans atteint 40 % et le taux de

rechute est de 27 %, ce qui est relativement peu pour ces patients à risque. Une autre stratégie, qui a fait l’objet d’une étude prospective (RELAZA), consiste à surveil- ler le chimérisme CD34+ ou un marqueur moléculaire et à envisager un traitement par azacitidine + LD en cas de chimérisme mixte CD34+ inférieur à 80 % (47) . Dans cette étude, 20 patients ont reçu ce traitement postgreff e pour un chimérisme CD34+ mixte et une réponse a été observée chez 80 % d’entre eux.

Des traitements innovants sont en cours d’évaluation et pourraient être proposés après allogreff e, si possible dans le cadre d’un protocole, dont des inhibiteurs de checkpoints.

Conclusion

Actuellement, l’allogreff e demeure le seul traitement curatif des SMD. L’augmentation du risque de rechute après allogreff e de moelle déplétée en lymphocytes T, les eff ets favorables sur le risque de rechute d’une GVH chronique limitée et les résultats de l’allogreff e à conditionnement atténué sont clairement en faveur d’un eff et du greff on contre la myélodysplasie. On dispose maintenant d’outils pronostiques permettant d’apprécier l’espérance de vie d’un patient atteint d’un SMD (scores IPSS et IPSS-R). Les études de registre ont montré qu’il existe une indication de greff e chez tous les patients à haut risque et chez ceux à bas risque présentant des signes d’évolutivité. La limite d’âge se décale progressivement vers des sujets plus âgés grâce aux allogreff es à conditionnement atténué et à l’amélioration de la prise en charge des complications postallogreff e, faisant bénéfi cier du traitement un plus grand nombre de patients dans cette maladie qui aff ecte dans 75 % des cas des patients de 60 ans. Les indications et les modalités de l’allogreff e, notamment précédée d’un conditionnement non myéloablatif, reposent désormais non seulement sur des critères pronostiques de la maladie, mais aussi sur l’âge du patient et l’existence d’une comorbidité. Il est vrai- semblable que l’utilisation de scores évaluant les comorbidités associées prendra prochainement une place prépondérante dans le processus décisionnel

de l’allogreff e dans les SMD. ■

M. Robin et L. Adès déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

1. Greenberg P, Cox C,

LeBeau MM et al. International scoring system for evalua- ting prognosis in myelo- dysplastic syndromes. Blood 1997;89(6):2079-88.

2. Greenberg PL, Tuechler H,

Schanz J et al. Revised interna- tional prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes.

Blood 2012;120(12):2454-65.

3. Anderson JE, Appelbaum FR, Fisher LD et al. Allogeneic bone marrow transplantation for 93 patients with myelo- dysplastic syndrome. Blood 1993;82(2):677-81.

4. Sutton L, Leblond V, Ribaud P, Jouet JP. Indications and timing of allogeneic bone marrow transplantation in myelo- dysplastic syndromes. Leuk Lymphoma 1997;27(5-6):475-85.

5. Deeg HJ, Scott BL, Fang M

et al. Five-group cytogenetic risk classifi cation, monosomal karyotype, and outcome after hematopoietic cell transplan- tation for MDS or acute leuke- mia evolving from MDS. Blood 2012;120(7):1398-408.

6. Della Porta MG, Alessan-

drino EP, Bacigalupo A et al.

Predictive factors for the outcome of allogeneic transplantation in patients with MDS stratified according to the revised IPSS-R.

Blood 2014;123(15):2333-42.

7. Koenecke C, Gohring G, de

Wreede LC et al. Impact of the revised International Prognostic Scoring System cytogenetics and monosomal karyotype on outcome after allogeneic stem cell transplantation for mye- lodysplastic syndromes and secondary acute myeloid leuke- mia evolving from myelodysplas- tic syndromes: a retrospective multicenter study of the European Society of Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2015;100(3): 400-8.

R é f é r e n c e s

(6)

2004;104(2):579-85.

9. Platzbecker U, Schetelig J, Finke J et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients age 60-70 years with de novo high- risk myelodysplastic syndrome or secondary acute myelogenous leukemia: comparison with patients lacking donors who received azacitidine. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18(9):1415-21.

10. Koreth J, Pidala J, Perez WS et al. Role of reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic stem-cell transplan- tation in older patients with de novo myelodysplastic syn- dromes: an international collaborative decision analysis. J Clin Oncol 2013;31(21):2662-70.

11. Brand R, Putter H, van Biezen A et al. Comparison of

allogeneic stem cell transplantation and non-transplant approaches in elderly patients with advanced myelodysplas- tic syndrome: optimal statistical approaches and a critical appraisal of clinical results using non-randomized data. PLoS One 2013;8(10):e74368.

12. Robin M, Porcher R, Adès L et al. HLA-matched allogeneic

stem cell transplantation improves outcome of higher risk myelodysplastic syndrome. A prospective study on behalf of SFGM-TC and GFM. Leukemia 2015;29(7):1496-501.

13. Bejar R, Stevenson KE, Caughey BA et al. Validation

of a prognostic model and the impact of mutations in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2012;30(27):3376-82.

14. Valcárcel D, Sanz G, Ortega M et al. Use of newer prognostic indices for patients with myelodysplastic syndromes in the low and intermediate-1 risk categories: a population-based study.

Lancet Haematol 2015;2(6):e206-6.

15. Bejar R, Stevenson KE, Caughey B et al. Somatic mutations

predict poor outcome in patients with myelodysplastic syn- drome after hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2014;32(25):2691-8.

16. Ratanatharathorn V, Karanes C, Uberti J et al. Busulfan-based regimens and allogeneic bone marrow transplantation in patients with myelodysplastic syndromes. Blood 1993;81(8):2194-9.

17. Longmore G, Guinan EC, Weinstein HJ, Gelber RD,

Rappeport JM, Antin JH. Bone marrow transplantation for myelodysplasia and secondary acute nonlymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1990;8(10):1707-14.

18. Nevill TJ, Shepherd JD, Reece DE et al. Treatment of mye-

lodysplastic syndrome with busulfan-cyclophosphamide conditioning followed by allogeneic BMT. Bone Marrow Transplant 1992;10(5):445-50.

19. O’Donnell MR, Nademanee AP, Snyder DS et al. Bone mar-

row transplantation for myelodysplastic and myelo proliferative syndromes. J Clin Oncol 1987;5(11):1822-6.

20. Runde V, de Witte T, Arnold R et al. Bone marrow transplan-

tation from HLA-identical siblings as fi rst-line treatment in patients with myelodysplastic syndromes: early transplanta- tion is associated with improved outcome. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 1998;21(3):255-61.

21. De Witte T, Hermans J, Vossen J et al. Haematopoietic

stem cell transplantation for patients with myelo-dysplas- tic syndromes and secondary acute myeloid leukaemias: a report on behalf of the Chronic Leukaemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Br J Haematol 2000;110(3):620-30.

parison of reduced-intensity conditioning and conventional high-dose conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using HLA-identical sibling donors in myelo- dysplastic syndromes. Blood 2006;108(3):836-46.

24. Scott BL, Sandmaier BM, Storer B et al. Myeloablative vs

nonmyeloablative allogeneic transplantation for patients with myelodysplastic syndrome or acute myelogenous leuke- mia with multilineage dysplasia: a retrospective analysis.

Leukemia 2006;20(1):128-35.

25. Martino R, de Wreede L, Fiocco M et al. Comparison of

conditioning regimens of various intensities for allogeneic hematopoietic SCT using HLA-identical sibling donors in AML and MDS with <10% BM blasts: a report from EBMT. Bone Marrow Transplant 2013;48(6):761-70.

26. Kröger N, Brand R, Niederwieser D et al. Reduced inten-

sity vs. standard conditioning followed by allogeneic stem cell transplantation for patients with mds or secondary AML:

A prospective, randomized phase III Study of the Chronic Malignancies Working Party of the EBMT (RICMAC-Trial).

ASH 2014: abstr. 320 .

27. Schmid C, Schleuning M, Ledderose G, Tischer J, Kolb HJ.

Sequential regimen of chemotherapy, reduced-intensity conditioning for allogeneic stem-cell transplantation, and prophylactic donor lymphocyte transfusion in high-risk acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 2005;23(24):5675-87.

28. Malcovati L, Hellström-Lindberg E, Bowen D et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European Leukemia Net.

Blood 2013;122(17):2943-64.

29. Damaj G, Duhamel A, Robin M et al. Impact of azacitidine

before allogeneic stem-cell transplantation for myelodysplas- tic syndromes: a study by the Société française de greff e de moelle et de thérapie cellulaire and the Groupe francophone des myélodysplasies. J Clin Oncol 2012;30(36):4533-40.

30. Potter VT, Iacobelli S, van Biezen A et al. Comparison

of intensive chemotherapy and hypomethylating agents before allogeneic stem cell transplantation for advanced myelodysplastic syndromes: A study of the Myelodysplastic Syndrome Subcommittee of the Chronic Malignancies Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplant Research. Biol Blood Marrow Transplant 2016;22(9):1615-20.

31. Symeonidis A, van Biezen A, de Wreede LC et al. Achievement of complete remission predicts outcome of allogeneic haema- topoietic stem cell transplantation in patients with chronic myelomonocytic leukaemia. A study of the Chronic Malignancies Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Br J Haematol 2015. [Epub ahead of print]

32. Kongtim P, Popat U, Jimenez A et al. Treatment with hypo-

methylating agents before allogeneic stem cell transplant improves progression-free survival for patients with chronic myelomonocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2016;22(1):47-53.

33. Guardiola P, Runde V, Bacigalupo A et al. Retrospective

comparison of bone marrow and granulocyte colony-stimu- lating factor-mobilized peripheral blood progenitor cells for allogeneic stem cell transplantation using HLA identical sibling donors in myelodysplastic syndromes. Blood 2002;99(12):4370-8.

35. Robin M, Ruggeri A, Labopin M et al. Comparison of unre-

lated cord blood and peripheral blood stem cell transplantation in adults with myelodysplastic syndrome after reduced-inten- sity conditioning regimen: a collaborative study from Eurocord (Cord blood Committee of Cellular Therapy & Immunobiology Working Party of EBMT) and Chronic Malignancies Working Party. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(3):489-95.

36. Wang Y, Wang HX, Lai YR et al. Haploidentical transplant

for myelodysplastic syndrome: registry-based comparison with identical sibling transplant. Leukemia 2016;30(10):2055-63.

37. Di Bartolomeo P, Santarone S, De Angelis G et al.

Haploidentical, unmanipulated, G-CSF-primed bone mar- row transplantation for patients with high-risk hematologic malignancies. Blood 2013;121(5):849-57.

38. Bashey A, Zhang X, Sizemore CA et al. T-cell-replete HLA-

haploidentical hematopoietic transplantation for hematologic malignancies using post-transplantation cyclophosphamide results in outcomes equivalent to those of contemporaneous HLA-matched related and unrelated donor transplantation. J Clin Oncol 2013;31(10):1310-6.

39. Luznik L, O’Donnell PV, Symons HJ et al. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignan- cies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14(6):641-50.

40. Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM et al. Hematopoietic

cell transplantation specifi c comorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia in fi rst remission: combined FHCRC and MDACC experiences. Blood 2007;110(13):4606-13.

41. Sorror ML, Maris MB, Storb R et al. Hematopoietic

cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 2005;106(8):2912-9.

42. Armand P, Kim HT, Logan BR et al. Validation and refi -

nement of the Disease Risk Index for allogeneic stem cell transplantation. Blood 2014;123(23):3664-3671.

43. Parimon T, Au DH, Martin PJ, Chien JW. A risk score for

mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation.

Ann Intern Med 2006;144(6):407-14.

44. Shaff er BC, Ahn KW, Hu ZH et al. Scoring system prognostic of outcome in patients undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 2016;34(16):1864-71.

45. Schroeder T, Rachlis E, Bug G et al. Treatment of acute

myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome relapse after allogeneic stem cell transplantation with azacitidine and donor lymphocyte infusions--a retrospective multicenter analysis from the German Cooperative Transplant Study Group. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(4):653-60.

46. Guièze R, Damaj G, Pereira B et al. Management of myelo-

dysplastic syndrome relapsing after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A study by the French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapies. Biol Blood Marrow Transplant 2016;22(2):240-7. 47. Platzbecker U, Wermke M, Radke J et al. Azacitidine for treatment of imminent relapse in MDS or AML patients after allogeneic HSCT: results of the RELAZA trial. Leukemia 2012;26(3):381-9.