Traitement des syndromes myélodysplasiques de bas risque

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XII - n° 1 - janvier-février 2017 34

d o s s i e r

Les myélodysplasies

RÉSUMÉ Summary

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) touchent principalement les sujets âgés et correspondent à une pathologie de la cellule souche hématopoïétique aboutissant à des cytopénies comme l’anémie. L’anémie représente la complication majeure des SMD de faible risque. L’enjeu de la prise en charge de ces patients est de diminuer les besoins transfusionnels de façon à éviter les complications liées à la surcharge martiale. Les agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) sont généralement utilisés en première intention. Pour les sujets réfractaires aux ASE ou en rechute, le lénalidomide avec ou sans ASE et les nouvelles molécules impliquées dans la signalisation du TGFβ ont été testés dans des essais thérapeutiques. Concernant les SMD avec délétion 5q, le lénalidomide est plus effi cace en cas de besoin transfusionnel.

Enfi n, pour les thrombopénies sévères, les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine sont en cours d’évaluation.

Mots-clés : Syndrome myélodysplasique – Score IPSS – Anémie – Agent stimulant l’érythropoïèse.

Myelodysplastic syndromes (MDS) mainly affect elderly people. They represent a clonal hematopoietic stem cell disorder leading to cytopenias including anemia. Anemia represents the most frequent complication of lower risk MDS.

The aim of the management of lower risk MDS is to decrease red blood cell transfusion burden to avoid the side-eff ect of iron overload. Erythropoiesis stimulating agents (ESA) represent the fi rst therapeutic option. For refractory patients or for those who are no longer responders, lenalidomide with or without ESA and new drugs implicated in TGFβ signaling have been proposed in the context of clinical trials. For low risk MDS with del(5q), lenalidomide is effi cient. For severe thrombocytopenia, thrombopoietin receptor agonists are under evaluation.

Keywords: Myelodysplastic syndrome – IPSS score – Anemia – Erythropoiesis stimulating agents.

Traitement des syndromes

myélodysplasiques de bas risque

Treatment of low risk myelodysplastic syndromes

M. Meunier*, S. Park*

* Clinique universitaire d’hématologie, CHU Grenoble-Alpes, et TIMC-IMAG, équipe TheREx

(UMR 5525 CNRS), université Grenoble-Alpes, Grenoble.

L

L’évolution de la maladie est marquée par la transfor- mation en leucémie aiguë myéloïde (LAM), qui survient dans 30 % des cas ; elle est due à l’apparition progressive d’une instabilité génomique du système hématopoïé- tique. Dans les SMD, les mutations les plus fréquem- ment retrouvées touchent les gènes du splicéosome et ceux modifi ant le statut de méthylation de l’ADN et de la chromatine.

Le pronostic est déterminé par le score IPSS (International Prognostic Scoring System) , qui permet de classer les SMD en différents stades de gravité : bas risque et haut risque. Les SMD de faible risque (dénomination regroupant les IPSS faible et inter- médiaire-1) représentent environ les deux tiers des SMD. En 2012, une révision du score IPSS a été réalisée (score IPSS-R) [2] , donnant plus de poids aux anomalies cytogénétiques et ajoutant, en plus des groupes de très faible risque et de faible risque, un groupe de risque intermédiaire. La prise en charge thérapeutique de ces patients est centrée sur la gestion des cytopénies, puisque le risque de transformation en LAM est assez faible (moins de 20 %). Néanmoins, le groupe IPSS-R intermédiaire est assez hétérogène et regroupe cer- tains patients qui peuvent évoluer plus rapidement vers une LAM.

La biologie moléculaire à la recherche de mutations récurrentes présentes dans les SMD permet d’affi ner le pronostic. Par ailleurs, du fait de la médiane d’âge de ces

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Traitement des syndromes myélodysplasiques de bas risque

patients (plus de 75 % d’entre eux ont plus de 60 ans), il convient d’utiliser des thérapeutiques peu toxiques pour ne pas altérer la qualité de vie de cette population fragile. L’anémie constitue la cytopénie la plus courante et est fréquemment symptomatique dans les SMD de faible grade ; viennent ensuite la thrombopénie et la neutropénie.

Traitement de l’anémie

Les patients présentant une anémie non symp- tomatique sont généralement surveillés jusqu’à l’ap- parition de signes cliniques de mauvaise tolérance. La transfusion régulière de culots globulaires induit une surcharge martiale potentiellement pourvoyeuse de nombreuses comorbidités, bien que ce retentissement soit moins bien étayé que dans d’autres populations sujettes à un nombre plus important de transfusions, comme les patients thalassémiques.

Généralement, les agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) sont utilisés en première intention en France (fi gure) . Les ASE agissent de 2 manières au niveau de la physiopathologie des SMD :

✓ ils bloquent l’apoptose importante des progéniteurs érythroïdes ;

✓ ils suppléent des taux d’EPO anormalement bas chez certains patients.

De nombreux ASE sont disponibles, mais aucun d’eux n’a actuellement d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans les SMD. Deux études rando- misées indépendantes, présentées lors du congrès de l’European Hematology Association en 2016, ont comparé l’efficacité de l’EPO-α et de la darbépoé- tine-α contre placebo et ont montré un bénéfice en faveur des ASE. Le taux de réponse varie de 30 à 60 % (3) et est probablement sous-estimé en raison des critères de réponse employés dans ces essais.

Une étude rétrospective du Groupe francophone des myélodysplasies (GFM) [4] a montré une meilleure survie chez les patients traités par ASE et répondeurs que chez ceux recevant uniquement des transfusions.

Plus récemment, 2 autres études du GFM (5, 6) ont montré que le score IPSS-R, la ferritine, le taux d’EPO endogène et le nombre de mutations génétiques les plus fréquemment retrouvées dans les SMD avaient un impact sur la réponse aux ASE. Néanmoins, pour les patients ayant répondu, la médiane de durée de réponse est de 2 ans, et les sujets qui ne répondent pas après 12 semaines d’ASE sont définis comme réfractaires ou résistants primaires. En cas de perte de réponse, il convient de vérifier l’absence de pro-

gression du SMD ou la présence d’une autre cause d’anémie surajoutée (carence martiale). Une étude du groupe suédois (7) a rapporté une amélioration du taux de réponse avec l’adjonction de G-CSF dans 20 à 35 % des cas. Cependant, il semble que ce taux soit moins élevé lorsque l’échec a été constaté après de fortes doses d’ASE, désormais recommandées en première intention (60 000 U/semaine d’EPO ou 300 μg/semaine de darbépoétine), par rapport aux plus faibles doses.

En deuxième intention − ou en première intention en cas de présence d’une délétion 5q [del(5q)] −, le lénalidomide peut être proposé. Dans les SMD de faible risque avec del(5q) isolée, le lénalidomide est le traitement de choix. Une étude prospective (8) a mon- tré l’obtention d’une indépendance trans fusionnelle dans environ 70 % des cas, avec une durée médiane de réponse de plus de 2 ans. Néanmoins, cette réponse s’accompagne d’une toxicité hématologique pré- coce et importante (thrombopénies et neutropénies de grade 3-4) qui diminue progressivement jusqu’à l’obtention de la réponse cyto génétique. Une autre étude a comparé 2 doses diff érentes de lénalidomide (5 et 10 mg/j) versus placebo. Il a été montré une supériorité de la dose de 10 mg/j, sans augmenta- tion de l’incidence de survenue de LAM (8) . Dans les SMD sans del(5q) isolée, réfractaires aux ASE, le lénalidomide permet d’obtenir une indépendance

Figure. SMD de bas risque : anémie symptomatique.

Présence de del(5q) ASE en 1^re intention Perte de réponse

Éliminer une cause secondaire : carence en fer, progression du SMD…

Absence de del(5q) ASE en 1^re intention

Perte de réponse

Éliminer une cause secondaire : carence en fer, progression du SMD…

Présence Absence

Présence Absence

Traitement adapté

• Essais thérapeutiques (ACE-536, imételstat, greffe de cellules souches),

• Azacitidine ± EPO (hors AMM)

• Lénalidomide ± EPO (hors AMM) Traitement

adapté Lénalidomide

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trans fusionnelle chez 26 % des patients, avec un délai médian de réponse de 10 semaines (9) . Le taux de réponse semble plus intéressant chez les patients ayant en plus un taux d’EPO inférieur à 100 U/l (42,5 %). Une étude du GFM (10) a montré que, dans les SMD réfractaires aux ASE, l’association d’un ASE avec le lénalidomide permettait d’obtenir une réponse chez 50 % des patients, avec une durée moyenne de réponse de 15 mois.

Chez les sujets réfractaires aux thérapeutiques de deuxième ligne, de nouvelles molécules impliquées dans la signalisation du TGFβ sont en cours d’évalua- tion avec des résultats prometteurs. En eff et, la voie du TGFβ est activée dans les SMD, aboutissant à une apoptose accrue des progéniteurs myéloïdes et éry- throïdes. Le sotatercept (ACE-011) et le luspatercept (ACE-536) sont des molécules piégeant les ligands du récepteur du TGFβ (GDF-11 et GDF-8 notamment), blo- quant ainsi son activation. Dans des études de phase II, ils ont montré un eff et positif sur l’érythropoïèse in vivo, avec l’obtention, dans 40 % des cas, d’une indé- pendance transfusionnelle et, dans 70 % des cas, d’une amélioration érythroïde. Actuellement, le luspatercept fait l’objet d’une étude de phase III, notamment dans les anémies réfractaires sidéroblastiques ayant perdu la réponse aux ASE.

Traitement de la thrombopénie

La thrombopénie est présente chez 20 % des patients au diagnostic, mais une très faible proportion de ces malades (moins de 5 %) ont un taux de plaquettes inférieur à 20 G/l. De plus, elle peut s’accompagner d’une thrombopathie pouvant accroître le risque hémor ragique. La thrombopénie répond dans 30 % des cas à de fortes doses d’androgènes (danazol 600 mg/j) [11] . Néanmoins, la réponse est de courte durée, et l’utilisation des androgènes est limitée par les eff ets indésirables.

Les peptidomimétiques de la thrombopoïétine (TPO) vont se lier au récepteur de la TPO (c-Mpl) et l’activer.

Deux de ces agents sont en cours d’évaluation dans les SMD : le romiplostim et l’eltrombopag.

Le romiplostim, administré en sous-cutané, a montré son efficacité dans 2 études portant sur des patients atteints de SMD de faible risque (12, 13) avec l’ob- tention d’une réponse chez 40 à 50 % des sujets dès la troisième ou quatrième semaine. Il a montré qu’il pouvait également diminuer la thrombopénie

chez des patients traités par lénalidomide et agents hypométhylants. Cependant, il a été observé une augmentation du pourcentage de blastes médul- laires en cours de traitement, réversible à l’arrêt de celui-ci, et sans surrisque d’évolution vers une LAM.

L’eltrombopag, utilisé par voie orale, a l’AMM dans le purpura thrombopénique immunologique et l’apla- sie médullaire. Un essai de phase II est en cours (14) et les résultats préliminaires montrent un taux de réponse de 32 %.

Traitement immunosuppresseur

Pour certaines formes de SMD pancytopéniques à moelle hypoplasique , on peut proposer un traite- ment immunosuppresseur inspiré de ceux utilisés pour l’aplasie médullaire (corticoïdes, ciclosporine et sérum antilymphocytaire [ SAL ]). Cette attitude thérapeutique a été secondairement étendue aux SMD de bas risque, car il a été montré la présence d’une dérégulation de l’immunité innée et cellulaire dans les SMD. Cette approche a été développée par le groupe du National Institute of Health , qui a déterminé un algorithme permettant de prédire la réponse au traitement ; cet algorithme inclut l’âge, la positivité pour le HLA-DR15, le taux de transfusion avant l’instauration du traitement et le pourcentage de blastes (15) . Le taux de réponse est de 20 à 40 %.

Néanmoins, cette approche immunosuppressive ne concerne que peu de malades et, de plus, une étude récente du groupe suisse n’a pas montré de bénéfi ce en termes de survie dans le bras ciclosporine + SAL versus le meilleur traitement de support (16) . Les perspectives de cette approche seraient d’ajouter au traitement immunosuppresseur l’eltrombopag par analogie avec les résultats obtenus dans l’aplasie médullaire.

Place de l’allogreff e

L’allogreff e de CSH est classiquement non recom- mandée chez les patients atteints d’un SMD de bas risque, même s’ils sont jeunes. En eff et, 2 études rétro- spectives ont suggéré que la mortalité précoce liée à la toxicité de la procédure de greff e avait un impact négatif sur le bénéfi ce en termes de survie (17), et cela même avec l’utilisation de conditionnements d’intensité réduite. Cependant, il a été montré que les patients réfractaires ou rechutant sous ASE ont une survie médiane inférieure à 5 ans (18) . De plus,

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R é f é r e n c e s

M. Meunier n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

S. Park déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis, Celgène, Pfi zer et Amgen.

certains sujets considérés comme étant de bas risque sont porteurs de mutations de mauvais pronostic (ASXL1, RUNX1, EZH2, NRAS, CBL) . Un essai clinique prospectif du GFM destiné aux sujets de risque IPSS bas ou intermédiaire et réfractaires aux ASE ou pré- sentant des cytopénies (neutropénie ou thrombo- pénie) symptomatiques est en cours afi n d’évaluer la place d’une allogreff e de moelle osseuse précoce (NCT02757989).

Conclusion

La prise en charge des patients atteints d’un SMD de bas risque est surtout centrée sur la gestion de l’anémie, en évitant le plus possible d’avoir recours à un support transfusionnel massif du fait des complications liées à la surcharge martiale. Il convient également de trouver le juste équilibre entre intervention thérapeutique et qualité de vie chez ces patients. ■

NEW DELHI

1^er-4 mars 2017

Coordonnateur

Pr Thierry Facon (Lille)

Rédacteurs

Pr Hervé Avet-Loiseau (Toulouse) Pr Olivier Decaux (Rennes) Dr Lionel Karlin (Lyon) Pr Mohamad Mohty (Paris) RETROUVEZ-NOUS À PARTIR DU 2 MARS SUR :

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