Pronostic des syndromes myélodysplasiques

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Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XII - n° 1 - janvier-février 2017 23

R ÉSUM É Summary

Le score IPSS (International Prognostic Scoring System) a longtemps été le score pronostique de référence des syndromes myélodysplasiques (SMD). Il est aujourd’hui encore utilisé pour stratifi er les traitements, notamment l’allogreff e et les agents hypométhylants. Une version révisée (IPSS-R) est désormais disponible, qui affi ne le pronostic des SMD. Au-delà des éléments pronostiques conventionnels (blastes, cytogénétique et cytopénies), l’évaluation pronostique d’un SMD doit prendre en compte les comorbidités du patient et la biologie moléculaire du SMD.

Mots-clés : Syndromes myélodysplasiques – Pronostic – IPSS – Mutations.

The International Prognostic Scoring System (IPSS) has long been the main prognostic tool for myelodysplastic syndromes (MDS). It is still used to stratify therapeutic decisions, including allogeneic transplantation and hypomethylating agents.

A revised IPSS (IPSS-R) has been released which refines prognostic assessment in MDS. Beyond conventional prognostic items including blast counts, cytogenetics and cytopenias, prognostic assessment in MDS must take into account host comorbidities and MDS genetic makeup.

Keywords: Myelodysplastic syndromes – Prognosis – IPSS – Mutations.

Pronostic des syndromes myélodysplasiques

Prognosis of myelodysplastic syndromes

R. Itzykson*, P. Fenaux**

* Service d’hématologie adultes, hôpital Saint- Louis, université Paris- Diderot, et CNRS/Inserm UMR7212/944, Paris.

** Service d’hématologie seniors, hôpital Saint- Louis, université Paris- Diderot, et Inserm U1131, Paris.

L

es syndromes myélodysplasiques (SMD) regroupent un ensemble hétérogène d’hémo- pathies malignes. Si leur diversité morphologique, et désormais moléculaire, est bien avérée, c’est sur le plan pronostique que leur hétérogénéité est la plus frappante, puisque la survie attendue pour certains patients est inférieure à 1 an, alors qu’elle peut dépasser 10 ans chez d’autres. Les scores pronostiques ont une importance particulière dans les SMD, puisqu’ils font également offi ce d’outils de stratifi cation thérapeutique.

L’International Prognostic Scoring System

Depuis son établissement en 1997, l’ International Prognostic Scoring System (IPSS) faisait fi gure de réfé- rence dans les SMD. Il prenait en compte des critères simples liés à la sévérité du SMD : excès de blastes, nombre de cytopénies et cytogénétique. Il défi nissait 4 groupes pronostiques souvent rassemblés en SMD de faible risque (IPSS de risque faible et intermédiaire-1) et SMD de haut risque (IPSS intermédiaire-2 et élevé) [tableaux I et II, p. 24] (1) . Le pronostic des SMD de haut risque apparaissait dominé par un taux élevé de transformations en leucémie aiguë myéloblastique (LAM), tandis que celui des SMD de faible risque était

grevé tant par des décès secondaires aux transformations en LAM que par des événements indépendants.

Il n’est cependant pas toujours aisé, dans les études de registre internationales, de faire la part entre les décès entraînés par les complications des cytopénies et les décès non reliés au SMD .

Des tentatives pour affi ner le pronostic des SMD ont été rapportées. La classifi cation WPSS (WHO derived Prognostic Storing System) [2] tient compte de la dépen- dance transfusionnelle en concentrés de globules rouges (CGR), de la classification morphologique de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), de la dysplasie multilignée et des sidéroblastes en couronne.

Le score Low Risk Prognostic Scoring System (3) prend en compte la profondeur de l’anémie ou de la thrombo- pénie. D’autres scores (4) étudient la cinétique des cytopénies, notamment la vitesse d’aggravation de la thrombopénie.

L’IPSS est néanmoins resté le pivot de l’analyse pronostique des SMD. Mais son rôle va au-delà, et il détermine de façon majeure la décision thérapeutique puisqu’en Europe, donc en France, le seul agent hypométhylant disposant d’une autorisation de mise sur le marché (AMM), l’azacitidine, voit celle-ci restreinte aux SMD de plus haut risque selon l’IPSS (intermédiaire-2 ou élevé) [5] , et que des études rétrospectives reposant

(2)

sur le même score IPSS ont établi la place précoce de l’allogreff e de cellules souches hématopoïétiques (CSH), lorsque celle-ci est possible, pour les patients ayant un IPSS intermédiaire-2 ou élevé (6) .

Si l’IPSS a été établi au diagnostic, son caractère temps-dépendant a pu être validé, permettant son calcul et son utilisation à toutes les phases de la maladie, y compris au-delà du diagnostic (7) . Malgré ses limites désormais bien établies, l’IPSS demeure, pour le moment, l’outil le plus utilisé pour stratifi er le risque et la prise en charge des patients atteints de SMD.

L’IPSS révisé

Les limites de l’IPSS sont de plusieurs ordres : il a été établi sur une cohorte de taille limitée (environ 800 patients), traitée pour l’essentiel dans les années 1990. Le score surestime l’impact pronostique de l’excès de blastes médullaires par rapport au poids de la cyto- génétique, et les sous-classes cytogénétiques ne sont pas assez détaillées, rendant plus de 1 cytogénétique sur 2 non informative sur le plan pronostique (8) . Enfi n, il discrimine mal le pronostic des SMD de plus faible risque et ne prend pas en compte la sévérité des cyto- pénies, et notamment de l’anémie, dont l’importance a été soulignée par le WPSS (7) .

Ce sont toutes ces limites qui ont été prises en compte pour établir le score IPSS révisé (IPSS-R), à partir d’une

cohorte plus récente, et surtout plus importante numéri- quement (plus de 7 000 patients). Le score IPSS-R analyse plus fi nement la blastose médullaire. Des travaux récents suggèrent d’ailleurs que celle-ci ne doit plus, contraire- ment aux recommandations anciennes de l’OMS, tenir compte de la richesse médullaire en érythroblastes (9) . De plus, l’IPSS-R distingue 5 groupes cytogénétiques permettant, par exemple, d’identifi er l’impact pronostique favorable des rares del(11q), ou de séparer le pronostic des caryotypes complexes en 3 anomalies ou plus . Il tient également compte de la profondeur des cytopénies et de leur nombre. Il distingue ainsi non plus 4, mais 5 groupes de pronostic distinct (risque très faible, faible, intermédiaire, élevé et très élevé), dont la SG s’échelonne de 8,8 ans à 0,8 an en médiane (tableaux III et IV, fi gure) . De façon importante, il reclasse dans une catégorie de risque plus grave 25 % des SMD de faible risque selon l’IPSS, tandis que 20 % des SMD de haut risque selon l’IPSS sont considérés à moindre risque (10) . Un IPSS-R de faible risque au diagnostic

“protège” au long cours du risque de décès ou de transformation en LAM (11) . L’IPSS-R a été validé dans de nombreuses cohortes indépendantes (12, 13) .

Autres facteurs pronostiques

Comorbidités

Le rôle pronostique des facteurs de risque liés au patient et non à la maladie reste encore insuffi samment Tableau I. Score IPSS.

Variables Score

0 0,5 1,0 1,5 2,0

Blastes, % < 5 5-10 - 11-20 21-30

Caryotype* Bon Intermédiaire Défavorable

Cytopénies 0 ou 1 2 ou 3 -

* Bon : normal, –Y , del(5q), del(20q) ; défavorable : complexe (≥ 3 anomalies) ou –7 ; intermédiaire : autres.

Tableau II. Groupes IPSS.

Faible 0

Intermédiaire-1 0,5-1,0

Intermédiaire-2 1,5-2,0

Élevé ≥ 2,5

Tableau III. Score IPSS-R.

Points 0 0,5 1 1,5 2 3 4

Cytogénétique (8) Très favorable Favorable Intermédiaire Défavorable Très défavorable

Blastes médullaires (%) ≤ 2 > 2 ≤ 5 5-10 > 10

Hémoglobine (g/dl) ≥ 10 8 ≤ 10 < 8

Plaquettes (10⁹/l) ≥ 100 50 ≤ 100 < 50 Polynucléaires

neutrophiles (10⁹/l) ≥ 0,8 < 0,8

(3)

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XII - n° 1 - janvier-février 2017 25 étudié. L’existence de comorbidités grève le pronostic

des patients atteints de SMD devant recevoir une allogreff e de CSH (14) , mais a également un impact chez les patients atteints de SMD à haut risque non greff és, notamment les plus âgés (15) . Des scores de comorbi- dités adaptés à la population des SMD ont également été proposés (16) . Même si certaines études ont retrouvé un impact pronostique péjoratif de l’hyperferritinémie indépendant de la dépendance transfusionnelle (2, 10) , le rôle pronostique de la surcharge en fer est diffi cile à évaluer, faute d’une grande série prospective de surveil- lance de l’IRM hépatique ou cardiaque.

Statut immunitaire de l’hôte

Il est plausible que, à l’instar d’autres néoplasies, l’état du système immunitaire du patient infl ue sur l’évolution du SMD. Des travaux récents suggèrent, par exemple, que certains déterminants constitutionnels de la fonc- tion des lymphocytes NK (Natural Killer) ont un rôle pronostique dans les SMD (17) .

Facteurs liés à la biologie du SMD

L’IPSS ou l’IPSS-R ne capturent pas à eux seuls l’ensemble de l’hétérogénéité pronostique liée à la biologie des SMD. Ainsi, les pays ayant recours en routine à la biopsie médullaire comme outil d’évaluation morphologique des SMD ont la possibilité de tenir compte de l’existence d’une myélofi brose qui, même si elle est rare et le plus souvent modérée, obère le pronostic des SMD (18) soit parce qu’elle traduit une maladie agressive, soit parce qu’elle augmente la toxicité des traitements , notamment hypométhylants.

Les profils d’expression génique ont longtemps représenté la façon la plus détaillée de disséquer l’hétérogénéité moléculaire d’un groupe de tumeurs, mais leur utilisation en routine clinique était délicate.

L’avènement de nouvelles technologies robustes (par exemple, NanoString) pourrait relancer leur utilisation clinique. Une signature de mauvais pronostic a ainsi été rapportée dans les SMD (19) .

Faible > 1,5-3 5,3 10,8

Intermédiaire > 3-4,5 3,0 3,2

Élevé > 4,5-6,0 1,6 1,4

Très élevé > 6,0 0,8 0,73

Figure. Survie globale (A) et survie sans transformation en leucémie aiguë myéloblastique (B) selon le groupe IPSS-R (10 ) .

100%

80

60

40

20

0 0 50 100 150 200

100%

80

60

40

20

0 0 50 100 150 200

Allogreffe

MAC ou RIC selon âge, comorbidités, habitudes du centre

Très faible

Mois

Groupes de risque A

Faible Intermédiaire Élevé Très élevé

Très faible Groupes de risque

Faible Intermédiaire Élevé Très élevé B

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R é f é r e n c e s

La réponse au traitement comme facteur pronostique

La réponse au traitement est également un facteur pronostique déterminant. Dans les SMD de faible risque, l’échec primaire ou la perte de réponse aux agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) sont associés à un pronostic défavorable (20) . Le pronostic des SMD de haut risque après échec de l’azacitidine (AZA) est également très péjoratif (21) .

À l’inverse, un contexte thérapeutique donné peut infl uencer la puissance pronostique d’un score. Ainsi, si l’IPSS-R a pu être validé de façon spécifi que dans les SMD de haut risque traités par AZA (22) , un score pronostique dédié peut également être proposé. Un score pronostique combinant dépendance transfusionnelle, présence de blastes circulants, performans status et cytogénétique, a été validé pour l’évaluation des SMD de haut risque traités par AZA (23).

Enfin, il convient de bien distinguer un facteur pronostique dans un contexte thérapeutique donné et un facteur prédictif de la réponse au traitement. Il reste, par exemple, très diffi cile de prédire avec des paramètres clinico-biologiques simples la réponse à l’AZA (23) . À l’inverse, certains génotypes prédisent une meilleure réponse aux agents hypométhylants, sans impact pronostique sur la SG (24, 25) .

Nouveaux facteurs pronostiques biologiques

Parmi les outils pronostiques biologiques innovants dans les SMD fi gure la cytométrie en fl ux. Celle-ci trouve notamment sa place pronostique dans les SMD de faible risque avec, par exemple, le score FPSS (Flow Prognostic Scoring System) , qui reste néanmoins diffi cile à appliquer à une échelle multicentrique (26) .

De nombreux travaux ont étudié l’impact pronostique des mutations dans un ou plusieurs gènes, le plus souvent dans des cohortes hétérogènes et rétrospec- tives. Ces travaux ont suggéré l’impact pronostique favorable des mutations de SF3B1 (27) et celui, défavorable, des mutations de TP53 , EZH2 , RUNX1 , ASXL1 , ETV6 (28) , U2AF1 , SRSF2 , ZRSR2 (29-31) , BCOR et BCORL1 (32) . Des études plus systématiques ont, par exemple, montré que le nombre total de mutations a un impact pronostique mais que la taille du clone muté a peu d’infl uence (33) , ou ont proposé des scores pronostiques reposant entiè- rement sur la biologie moléculaire (34) .

L’intégration de la génomique à l’évaluation pronostique conventionnelle des SMD reste cependant un défi . Plusieurs tentatives pour greff er la biologie molé- culaire aux scores IPSS et IPSS-R ont déjà été rapportées (28, 35, 36) . Une collaboration internationale est en cours pour mettre au point un IPSS-R tenant compte de la biologie moléculaire (IPSS-mol), mais cette ambition soulève des difficultés moins technologiques que méthodologiques. Enfi n, la valeur pronostique de la génomique peut être infl uencée par le contexte théra- peutique, notamment l’allogreff e de moelle (37, 38) .

Conclusion

Si l’IPSS reste l’outil pronostique de base pour stratifi er la thérapeutique des SMD, l’IPSS-R permet une classifi cation plus fi ne. Son intégration à la décision thérapeutique reste néanmoins à réaliser. Des progrès sont attendus dans la prise en compte des facteurs pronostiques liés à l’hôte, comme les comorbidités ou l’état immunologique, mais surtout, à court terme, une meilleure stratifi cation moléculaire des SMD. ■ R. Itzykson déclare ne pas

avoir de liens d’intérêts . P. Fenaux n’a pas précisé

ses éventuels liens d’intérêts.

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Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XII - n° 1 - janvier-février 2017 57 16. Della Porta MG, Malcovati L, Strupp C et al. Risk stratifi -

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