MISE AU POINT
32 | La Lettre du Rhumatologue • N° 441 - avril 2018
Quelle place
pour les biothérapies
dans la pseudopolyarthrite rhizomélique et la maladie de Horton en 2018 ?
Which place for biologic agents in polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis in 2018?
A. Saraux*, V. Devauchelle-Pensec*
* Service de rhumatologie, CHU de Brest.
Le traitement actuel de la pseudopolyarthrite rhizomélique associée ou non à la maladie de Horton
Le traitement de la pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR) repose sur une posologie initiale de 15 à 25 mg d’équivalent prednisone, abaissée à 10 mg en moins de 2 mois, pour un arrêt au bout de 12 à 18 mois obtenu en diminuant la posologie par paliers de 1 mg toutes les 4 à 6 semaines (1, 2). Cette posologie doit donc être très inférieure à celle prescrite dans la maladie de Horton, qui impose une posologie de 0,5 à 0,7 mg/kg (davantage en cas d’ischémie) diminuée progressivement. En cas d’association PPR-maladie de Horton, c’est le traitement de la maladie de Horton qui prévaut.
Dans la majorité des cas, on obtient une réponse spectaculaire et un sevrage possible dans le délai imparti et sans rechute. La non-réponse initiale est exceptionnelle et doit faire remettre en cause le diagnostic ou la prise du médicament. Dans un quart à la moitié des cas, une rechute survient toutefois lors de la baisse ou de l’arrêt. On peut alors associer du méthotrexate au traitement, mais le résultat est modeste et discuté.
De forts liens épidémiologiques et physiopatho- logiques existent entre PPR et maladie de Horton, ce qui suggère que les traitements biologiques employés dans un cas auront la même efficacité dans l’autre. Ces derniers ont d’abord été étudiés dans la maladie de Horton parce que les laboratoires
pharmaceutiques considéraient initialement que la PPR ne relevait pas de tels traitements.
Les traitements biologiques dans la maladie de Horton
Les anti-TNF ne sont pas efficaces dans la maladie de Horton, les études randomisées ayant évalué l’infliximab, l’étanercept et l’adalimumab s’étant toutes trois révélées négatives (3-5).
Le rôle de l’interleukine 6 (IL-6) dans la maladie de Horton a été mis en évidence depuis plusieurs années, à la fois dans la physiopathologie de la maladie et comme facteur prédictif des rechutes ou de la gravité des poussées. De très nombreux cas cliniques ou séries rétrospectives ont suggéré l’efficacité du tocilizumab dans les formes cortico- dépendantes. Puis il a été évalué dans 2 études rando misées. La première (6) a comparé 20 patients ayant reçu du tocilizumab (80 % de formes récentes) et 10 patients ayant reçu un placebo, en association à une dose dégressive de corticoïdes (prednisolone).
Le taux de rémission a été supérieur dans le groupe traité, et la dose cumulée de corticoïde, moins importante. Sur les 20 patients traités par tocili- zumab, 17 (85 %) ont atteint la rémission à la dou- zième semaine, contre 4 (40 %) des 10 patients sous placebo (différence : 45 % ; IC95 : 11-79 ; p = 0,03). La survie sans récidive a concerné 17 patients (85 %) sous tocilizumab, contre 2 (20 %) sous placebo à 1 an (différence : 65 % ; IC95 : 36-94 ; p = 0,001).
La différence de durée pour arrêter les corticoïdes
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La Lettre du Rhumatologue • N° 441 - avril 2018 | 33
Points forts
» Le tocilizumab est efficace dans la maladie de Horton, et son AMM a été obtenue en 2017.
» Il paraît aussi efficace dans les pseudopolyarthrites rhizoméliques (PPR) récentes et corticorésistantes, mais des études en double aveugle sont nécessaires pour confirmer les résultats des études ouvertes.
» L’étude SEMAPHORE, en cours, devrait permettre d’obtenir l’indication dans les PPR corticodépendantes.
» Une indication dans les formes récentes pourrait à l’avenir être envisagée sans corticoïdes associés au cours de la PPR chez les patients ayant une contre-indication relative à la corticothérapie (diabète, ostéoporose, hypertension, par exemple).
» D’autres molécules sont en cours d’évaluation, notamment l’abatacept.
Mots-clés
Pseudopolyarthrite rhizomélique Anti-IL-6
Highlights
»Tocilizumab is effective in giant cell arteritis, and its label was obtained in 2017.
»It is also effective in poly- myalgia rheumatica, but rando- mized controlled studies are necessary to confirm the results of the open studies.
»The ongoing SEMAPHORE study should allow it to obtain the label in polymyalgia rheu- matica.
»Indication in recent forms could be considered in the future, without corticoids, for patients who have a relative contraindication to cortico- steroid therapy (diabetes, osteoporosis, high blood pres- sure, for example).
»Other drugs are under evalu- ation, in particular abatacept.
Keywords
Polymyalgia rheumatica Anti-IL-6
était de 12 semaines, en faveur du tocilizumab (IC95 : 7-17 ; p < 0,0001). Sept patients (35 %) du groupe tocilizumab contre 5 (50 %) du groupe placebo ont eu un effet indésirable grave. Dans la seconde étude (7), portant sur 251 patients, 50 ont été rando misés dans un bras corticothérapie de courte durée, 51 dans un bras corticothérapie prolongée, 100 dans un bras tocilizumab hebdomadaire et 49 dans un bras tocilizumab toutes les 2 semaines.
Les patients des 2 derniers bras, sous tocilizumab, ont aussi reçu une dose dégressive de prednisone sur 26 semaines. La dose initiale de corticoïdes était décidée par l’investi gateur. À 1 an, 56 % des patients du bras tocilizumab hebdomadaire et 53 % des patients du bras tocilizumab toutes les 2 semaines ont atteint une rémission prolongée, contre 18 % et 14 %, respectivement, dans les bras corticothérapie de longue et de courte durée (p < 0,001). En outre, l’ajout du tocilizumab a permis une réduction des doses cumulées de prednisone. La tolérance a été identique dans les différents bras.
L’abatacept est la seule autre molécule ayant montré une efficacité dans les formes récidivantes (8) : 41 patients ont été traités soit par abatacept 10 mg/ kg en intraveineux les premier, quinzième et vingt-neuvième jours et à la huitième semaine, soit par placebo, tandis que leur corticothérapie était diminuée. Le taux de survie sans rechute à 12 mois était de 48 % sous abatacept et de 31 % sous placebo (p = 0,049), sans différence en termes d’effets indésirables.
Un essai avec le sirukinumab (SERRENA), autre anti-IL-6, a été interrompu. Il n’y a pour l’instant pas d’autres études citées sur ClinicalTrials.gov, mais un essai sera certainement mené avec les autres anti-IL-6.
Les traitements biologiques dans la PPR
Comme dans la maladie de Horton, les anti-TNF ne sont pas efficaces dans la PPR (9, 10).
L’efficacité du tocilizumab dans la PPR a été sug- gérée par de nombreuses études ouvertes portant sur de petites séries rétrospectives de PPR cortico- dépendante (11-13). Puis l’étude TENOR (14) a démontré, bien qu’elle soit ouverte, l’efficacité des
anti-IL-6 grâce à un protocole original portant sur des patients ayant une PPR récente et traitée par seulement 3 perfusions de tocilizumab à 1 mois d’intervalle sans corticothérapie associée, relayées ensuite seulement par une faible corticothérapie.
Vingt patients remplissant les critères de Chuang et ayant un DAS-PPR supérieur à 10 (médiane = 36,6) ont été inclus. À 12 semaines, tous avaient un DAS-PPR inférieur à 10 (médiane = 4,5). Cet effet a été confirmé par l’évaluation en imagerie par TEP (15). À noter : le suivi des patients sous tocilizumab peut être fait sur le DAP-PPR-VS, plus pertinent que le DAS PPR-CRP, ou un DAS PPR-imputée qui utilise les valeurs autres que la CRP, compte tenu de l’effet direct du traitement sur le taux de la CRP ; l’étude TENOR était positive quelle que soit la méthode utilisée pour l’évaluation (16).
L. Lally et al. (17) ont traité 10 PPR récentes par cor- ticoïde + tocilizumab (pendant 1 an), avec une baisse rapide des corticoïdes. Sur les 9 patients analysables, tous ont eu une rémission sans corticoïde à 6 mois, et aucun n’a rechuté à 15 mois.
Une étude française est maintenant en cours (étude SÉMAPHORE) pour évaluer l’efficacité du tocili- zumab comparativement à un placebo dans la PPR cortico dépendante, au-delà de 10 mg d’équivalent prednisone.
Les effets indésirables observés dans l’étude TENOR sont ceux attendus, essentiellement des infections (dont des sigmoïdites), des réactions à la perfu- sion lors des injections intraveineuses et des réac- tions locales lors des injections sous-cutanées, des leucopénies, des perturbations du bilan hépatique et lipidique.
Une étude allemande évaluant le tocilizumab en sous- cutané comparativement à un placebo ( PMR-SPARE) est en cours chez 32 patients ayant une PPR récente, en association avec une cortico- thérapie rapidement arrêtée. L’objectif est d’obtenir une rémission sans corticoïde à 16 semaines.
Utilisera-t-on demain
les biothérapies dans la PPR ?
Il n’y a pas de doute quant à l’efficacité des anti-IL-6, et notamment du tocilizumab, dans la PPR et la maladie de Horton, mais leur utili-
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Quelle place pour les biothérapies dans la pseudopolyarthrite rhizomélique et la maladie de Horton en 2018 ?
sation chez les sujets âgés comporte des risques, surtout à long terme. Par ailleurs, les études en double aveugle ne sont pour l’instant disponibles que dans la maladie de Horton. La grande diffi- culté aujourd’hui est celle du positionnement de la molécule dans la PPR (18-20), sachant qu’elle n’a pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication. Les anti-IL-6 pourraient donc être des traitements envisageables dans le cadre de protocoles thérapeutiques ou lorsqu’il n’y a pas d’autre solution thérapeutique.
Une place dans les formes récentes de PPR pourrait être envisagée sans corticoïdes associés chez les patients ayant une contre-indication relative à la corticothérapie (diabète, ostéoporose, hypertension, par exemple). Mais comme la rapidité d’action est inférieure à celle des corticoïdes, le compromis allemand d’une dose initiale très rapidement dimi- nuée peut être discuté. L’intérêt de cette proposition est que le traitement peut être court (sur 2 mois, comme dans l’étude TENOR) et avoir pour objectif
d’éviter une corticothérapie initiale de plus de 10 mg d’équivalent prednisone par jour, mais avec un relais par une faible corticothérapie instaurée à 10 mg ou moins.
L’indication indiscutable du tocilizumab est aujourd’hui celle des maladies de Horton pour lesquelles la posologie de corticoïdes nécessaire au long cours fait courir au patient un risque supé- rieur à celui de la prise de tocilizumab sur le long terme. À noter que le tocilizumab a à ce jour l’AMM mais pas encore le remboursement.
Dans le cadre de la PPR, ce peut être le cas dans les formes corticodépendantes, à des posologies non négligeables d’équivalent prednisone (plus de 10 mg) ou au long cours (pour éviter une trop forte dose cumulée de corticoïdes), malgré l’association au méthotrexate. Cette prescription peut raisonna- blement être envisagée, car aucun autre traitement n’est disponible. Des inclusions dans des essais théra- peutiques sont donc souhaitables chaque fois qu’une
telle situation se présente. ■
A. Saraux déclare avoir des liens d’intérêts avec Chugai (honoraires et financements d’études).
V. Devauchelle-Pensec déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche Chugai (subventions de recherche : TENOR en 2014, SEMAPHORE en 2016, PHRC en 2016) ; UCB et Celgene (boards internationaux) ; UCB, Roche, Novartis (boards nationaux) ; BMS, UCB, Pfizer, AbbVie, MSD (interventions ponctuelles).
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