R ÉSUM É Summary
L’étude FIRST a démontré la supériorité de la combinaison double sans alkylant Rd sur l’ancien standard de traitement MPT. Les 2 associations recommandées en France en 2018 en première ligne d’un sujet non éligible à l’intensification sont donc MPV et Rd. Le bon profil de tolérance de la combinaison Rd permet d’envisager de poursuivre le traitement de façon prolongée, voire continue, retardant la survenue des rechutes. Les sujets âgés constituent une population hétérogène et le choix du traitement doit prendre en compte l’âge physiologique et l’existence d’éventuelles comorbidités. Des scores de fragilité permettent de déterminer assez simplement si un patient peut recevoir un traitement optimal visant à obtenir une réponse complète ou s’il est préférable d’adapter les posologies afin de limiter la toxicité. Dans un futur proche, les anti-CD38, et notamment le daratumumab ainsi que l’ixazomib, devraient également s’inviter dans le champ des progrès réalisés pour les sujets âgés et très âgés.
Mots-clés : Doublet Rd − Triplet MPV − Traitement continu − Scores de fragilité.
The FIRST study demonstrated the superiority of the double association without alkylating agent Rd on the standard combo MPT. The 2 associations henceforth recommanded in France in 2018 for newly diagnosed non-eligible multiple myeloma patients are VMP and Rd. The safe profile of Rd allows to consider prolonged or continuous therapy, resulting in a delay of the occurrence of relapses. Elderly patients constitute a heterogeneous population and the choice of treatment should consider the physiological age and the existence of any comorbidities. Fragility scores are helping to determine whether a patient can receive optimal treatment in order to achieve the best possible response or whether if it is better to reduce doses to decrease toxicity. In the near future, anti-CD38 antibodies, especially daratumumab as well as ixazomib, would be introduced into the field of therapeutic progress for (very) elderly patients.
Keywords: Doublet Rd − Triplet VMP − Continuous therapy − Frailty scores.
Traitements de première ligne chez les sujets âgés et très âgés
Treatment of newly diagnosed elderly myeloma patients
A. Perrot*, L. Filliatre-Clément*, C. Hulin**, T. Facon***
* Service d’hématologie, CHRU de Nancy, Vandœuvre-lès-Nancy.
** Service d’hématologie et de thérapie cellulaire, CHU de Bordeaux.
*** Service des maladies du sang, CHRU de Lille.
L’
âge médian au diagnostic d’un myélome multiple (MM) est de 70 ans, l’incidence augmentant considérablement avec l’âge.Ainsi, au moment du diagnostic, 26 % des patients ont entre 65 et 74 ans et 37 % ont plus de 75 ans (1).
Le nombre de nouveaux patients âgés et très âgés s’accroît avec l’augmentation de l’espérance de vie de la population, et certaines études épidémiologiques prédisent un accroissement de 57 % de l’incidence totale entre 2010 et 2030 (1). Il est donc logique que les études et les essais cliniques s’intéressent de plus en plus à ces populations (très) âgées.
Une population hétérogène
Si la présentation clinique d’un MM ne diffère pas entre les patients jeunes et âgés (2), le pronostic est plus défa- vorable chez ces derniers. L’âge lui-même est associé à
une diminution de la survie globale (SG) [3], y compris lorsque sont comparés des sous-groupes de patients de scores pronostiques ISS (International Staging System) équivalents (4). Il existe une corrélation entre âge avancé et diminution de l’albuminémie ou augmentation de la β2-microglobuline (3). Concernant les anomalies cytogé- nétiques, la t(4;14) est moins fréquente avec l’âge (14 % à moins de 65 ans, 10,9 % entre 66 et 74 ans et 8,3 % à plus de 75 ans) et la del(17p) est stable, à environ 6 % (5).
Ces 2 anomalies ont le même pronostic défavorable chez les sujets âgés traités par des combinaisons à base de melphalan- prednisone (MP) que chez les sujets jeunes.
Plus que des caractéristiques du MM, ce sont donc bien des facteurs directement liés au patient qui confèrent un pronostic plus défavorable aux sujets âgés. Ces prin- cipaux facteurs sont un performance status (PS) diminué, la baisse des réserves physiologiques liée au vieillisse- ment et l’existence de comorbidités significatives, mises en évidence chez un tiers des sujets dans une étude
dysplasique). Tous ces éléments peuvent limiter les possibilités de schémas thérapeutiques efficaces et altérer la tolérance des traitements (1, 6). Dès 2011, l’European Myeloma Network (EMN) a publié un rapport insistant sur la nécessité de rechercher ces facteurs de vulnérabilité pour mieux personnaliser le traitement (1).
L’hétérogénéité de la population des sujets âgés et très âgés doit faire réfléchir aux objectifs du traitement dans ce groupe. L’obtention d’une réponse complète (RC) est associée à une augmentation de la survie sans progression (SSP) et de la SG chez les patients de plus de 65 ans − comme une méta-analyse portant sur 1 175 patients l’a montré (7) − et constitue un objectif parfaitement valide dans les essais cliniques. Néanmoins, il a été rapporté dans certaines études que l’impact pronostique favorable de la RC pouvait être altéré par un excès de mortalité toxique, notamment chez les sujets âgés de plus de 75 ans avec un PS diminué (8).
L’objectif d’obtention d’une RC doit donc être adapté pour les patients les plus fragiles, et probablement rem- placé par un objectif de contrôle de la maladie avec disparition des symptômes et toxicité acceptable. Les grands principes sont de personnaliser les traitements en utilisant des molécules au profil de tolérance adapté aux comorbidités, de prévenir les effets indésirables en adaptant les posologies, de faciliter l’observance en utilisant des médicaments injectables si le suivi d’une prescription orale paraît d’emblée aléatoire (9), et de veiller particulièrement à la qualité des soins de support, et notamment de la prise en charge de l’anémie, des infections et des atteintes osseuses.
Moyens thérapeutiques : quelles associations en première ligne ?
Associations à base d’alkylants
Le melphalan, premier agent alkylant actif dans le MM, a été utilisé depuis les années 1960 (10), d’abord en monothérapie (11), puis en association avec la prednisone dans le schéma MP (12). La combinaison melphalan- prednisone-thalidomide (MPT) a été la première à être approuvée en Europe pour le traitement de première ligne des sujets non éligibles à la greffe à la suite des résultats de plusieurs essais de phase III randomisés ayant comparé l’association MPT au schéma historique MP (tableau I, p. 96) [13-19].
D’autres combinaisons à base de thalidomide ont été testées : l’association cyclophosphamide- thalidomide- dexaméthasone (CTD) est supérieure au schéma MP en termes de réponse, sans effet sur la survie (21).
L’espoir lié à l’arrivée du lénalidomide, moins toxique que le thalidomide, a conduit à évaluer une association MP + lénalidomide (MPR). L’étude randomisée compa- rant MPT-T (MPT suivi d’un entretien par thalidomide) et MPR-R (MPR suivi d’un entretien par lénalidomide) ne montre pas d’avantage à l’utilisation du lénalido- mide, en dehors d’une meilleure tolérance (22). L’étude MM-015, comparant MP, MPR et MPR + R, a également échoué à démontrer une supériorité du schéma MPR par rapport à MP (23), probablement en partie en raison d’un excès de toxicité hématologique.
Le schéma MPT n’est plus un standard en 2018, en rai- son de la supériorité de la combinaison lénalidomide- dexaméthasone (Rd) [cf. infra], de la toxicité, notamment neurologique, et de la difficulté des adaptations poso- logiques chez les sujets les plus fragiles. L’argument du faible coût devient peu recevable face au schéma melphalan-prednisone-bortézomib (MPV) utilisant du bortézomib générique.
Le schéma MPV est la seconde combinaison approuvée en Europe à la suite des résultats de l’étude VISTA (Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma : Assessment with Melphalan and Prednisone) [24].
L’association MPV est supérieure à MP en termes de réponse, de taux de RC, de temps jusqu’à progression et de SG. La SG des patients traités par MPV reste plus longue chez les sujets âgés de moins de 75 ans. Les premières tentatives d’amélioration du MPV sont peu concluantes : le remplacement du melphalan par du thalidomide dans le schéma VTP ne fait pas mieux que MPV (25), et l’adjonction de thalidomide en quatrième molécule dans le schéma VMPT ne semble pas apporter de bénéfice significatif, du moins avant le début d’un traitement d’entretien (26). L’essai CLARION est une large étude de phase III ayant comparé MPV à l’association carfilzomib-MP (KMP) dont les résultats ont été présentés lors du congrès de l’International Myeloma Workshop (IMW) en 2017. De façon un peu étonnante, il n’y a pas de différence de SSP entre les 2 bras, ce qui suggère que le melphalan n’est probablement pas le meilleur partenaire à associer au carfilzomib (27).
Si l’efficacité du MPV n’avait donc jusqu’à présent guère été améliorée, le mode d’administration en
sous-cutané et le schéma hebdomadaire ont permis de diminuer les toxicités neurologique et digestive.
Il a fallu attendre la présentation des résultats de l’étude ALCYONE au congrès 2017 de l’American Society of Hematology (ASH) pour qu’un schéma montre une supériorité sur le MPV : l’adjonction de l’anticorps monoclonal anti-CD38 (daratumumab) à la combinaison MPV augmente significativement les taux de réponse globale (RG), de RC, de maladie résiduelle (MRD) indétectable, ainsi que la SSP par rapport à MPV seul (28), ce qui permettra très probablement une approbation du daratumumab en première ligne.
La SSP à 12 mois, soit en fin de schéma MPV, est de 87 % pour le bras MPV + Dara versus 76 % pour le bras MPV seul ; à 18 mois, la différence s’accentue, avec une SSP de 72 % dans le bras MPV + Dara versus 50 % pour le bras MPV seul, ce qui suggère l’intérêt de poursuivre le daratumumab en entretien. Cet essai confirme également l’intérêt de mesurer la MRD chez des sujets âgés : si le taux de MRD indétectable est 3 fois supérieur dans le bras MPV + Dara par rapport au bras contrôle, l’obtention d’une MRD indétectable est associée à une diminution du risque de progression et de décès, et ce, quel que soit le traitement ayant permis de l’obtenir.
Tableau I. Résultats des essais randomisés de phase III en première ligne chez les sujets non éligibles à la greffe.
Études Associations Nombre
de patients Taux de RO (%) Taux de RC (%) SSP (mois) SG (mois) IFM 99-06
Facon et al. (13) MP
MPT 196
125 35
76 2
13 17,8
27,5 33,2
51,6 IFM 01-01
Hulin et al. (14) MP
MPT 116
113 31
62 1
7 18,5
24,1 29,1
44 Étude italienne
Sacchi et al. (15) MP
MPT 54
64 50
79 7
20 22
33 32
52 GIMEMA
Palumbo et al. (16) MP
MPT-T 164
167 47,6
68,9 3,7
15,6 14,5
21,8 47,6
45 NMSG
Waage et al. (17) MP
MPT-T 175
182 40
57 4
13 14
15 32
29 TMSG
Beksac et al. (18) MP
MPT-T 57
58 37,5
57,9 8,9
8,8 14
21 28
26 HOVON 49
Wijermans et al. (19) MP
MPT-T 168
165 45
66 / 11
15 31
40 MRC MYELOMA IX
Morgan et al. (21) MP
CTD 423
426 32,6
63,8 2,4
13,1 12,4
13 30,6
33,2 EIA06
Stewart et al. (22) MPT-T
MPR-R 154
152 59,5
40 5,2
11,2 21
18,7 52,6
47,7 MM-015
Palumbo et al. (23) MP MPR MPR-R
154 153 152
50 68 77
3,2 3,3 9,9
13 14 31
66 % à 3 ans 62 % à 3 ans 70 % à 3 ans VISTA
San Miguel et al. (24) MP
MPV 338
344 35
71 4
30 16,6
24 45
NA GEM05MAS65
Mateos et al. (25) MPV
VTP 130
130 80
81 20
28 34
25 74 % à 3 ans 65 % à 3 ans GIMEMA-MM-03-05
Palumbo et al. (26) MPV
VMPT-VT 257
254 81
89 24
38 27,3
NA 87 % à 3 ans 89 % à 3 ans CLARION
Facon et al. (27) MPV
KMP 477
478 78,8
84,3 23,1
25,9 22,1
22,3 -
ALCYONE
Mateos et al. (28) MPV
Dara-MPV 354
346 73,9
90,9 24,4
42,6 18,1
NA -
MM-020 FIRST
Facon et al. (29) MPT
Rd 547
535 67
81 12
22 21,9
26 49,1
59,1 SWOG-SO777
Durie et al. (30) Rd
VRd 261
264 72
82 8
16 30
43 64
75
(très) âgés peut poser question, et pas seulement sur le plan économique, en comparaison notamment aux résultats de la combinaison Rd.
Associations sans alkylants
Les résultats de l’essai FIRST (Frontline Investigation of lenalidomide + dexamethasone versus Standard Thalidomide), dont l’analyse finale a récemment été publiée (29), confirment la supériorité en SG (avec une médiane de survie de près de 60 mois) de la combi- naison double Rd administrée jusqu’à progression par rapport à une association triple de type MPT. Le schéma Rd devient donc le deuxième standard de traitement en première ligne avec MPV ; ce traitement tout oral est remboursé en France depuis 2017. Cette étude compor- tait également un bras Rd 18 (avec arrêt du traitement planifié à 18 mois), dont les résultats de SG ne sont pas différents de ceux du bras “Rd long”. Ce schéma double, qui présente l’avantage d’une tolérance le plus souvent excellente, se voit déjà “challengé” par des combinaisons triples, voire quadruples, avec adjonction, à la base Rd, d’inhibiteurs du protéasome et/ou d’anticorps mono- clonaux notamment. Le SWOG a comparé de façon randomisée les combinaisons Rd et VRd dans l’étude SWOG-S0777 (30), le bortézomib étant administré par voie intraveineuse et en bihebdomadaire. Le schéma VRd est supérieur à Rd en termes de réponse, de SSP (43 mois pour le bras VRd versus 30 mois pour le bras Rd) et de SG (75 mois pour le bras VRd versus 64 mois pour le bras Rd). Même si la population était sélectionnée, avec un âge médian de 63 ans, ces résultats laissent à penser que VRd deviendra très probablement, dans un futur proche, un autre standard de traitement pour des patients âgés fit. L’existence d’une toxicité non négli- geable (avec 82 % d’effets indésirables de grade ≥ 3 pour le bras VRd) fait envisager une adaptation posologique chez les sujets âgés : un schéma VRd lite, avec des cycles de 35 jours où le lénalidomide est administré à 15 mg/j de J1 à J21 et le bortézomib à 1,3 mg/m2 à J1, J8, J15 et J22, semble associé à une très bonne efficacité et à une tolérance plus acceptable (31). Par ailleurs, les études de phase III comparant Rd à Rd + ixazomib, d’une part (l’étude TOURMALINE-MM2), et Rd à Rd + daratumumab, d’autre part (l’étude MAIA), sont fermées aux inclusions et leurs résultats sont attendus pour 2018 ou 2019.
L’essai IMROZ, qui vient de débuter, a, quant à lui, pour objectif de comparer VRd et VRd + isatuximab.
Les essais cliniques ayant démontré la supériorité en survie de la chimiothérapie haute dose (CT-HD) avec autogreffe comparativement à la chimiothérapie à dose conventionnelle ont inclus des patients d’un âge médian de 55 à 57 ans, et excluaient les sujets âgés de plus de 65 ans (32, 33). Aucune étude randomisée n’a prouvé la même chose chez les patients de 66 ans et plus, en dehors d’une sous-analyse d’une étude italienne portant sur 44 patients ayant reçu du mel- phalan à dose intermédiaire (100 mg/m2) comparés à 36 patients traités seulement par MP (34). La suc- cession de 2 chimiothérapies par melphalan à dose intermédiaire (100 mg/m2) suivies d’une autogreffe après une induction par VAD n’était en revanche pas supérieure à la combinaison MPT dans l’essai rando- misé IFM 99-06 (13). Malgré l’absence d’un fort niveau de preuve, le nombre d’autogreffes réalisées pour des patients de plus de 65 ans souffrant d’un MM n’a cessé d’augmenter depuis 20 ans, comme le montrent les don- nées des registres de greffes de cellules souches héma- topoïétiques (tableau II, p. 98) [35, 36]. Le registre européen rapportait 77 greffes de patients âgés de plus de 65 ans en 5 ans pour la période 1991-1996 et 4 600 greffes en 5 ans 15 ans plus tard, pour la période 2006-2010. Le rationnel de l’utilisation de l’intensifica- tion par melphalan HD chez les sujets âgés est la cor- rélation entre la profondeur de la réponse et la survie, corrélation qui a été démontrée chez les sujets plus âgés (37). Plusieurs études, de registre notamment, ont comparé de façon rétrospective des cohortes de patients de 60 à 64 ans, d’une part, et de 65 à 70 ans, d’autre part, ne mettant pas en évidence de différence en termes de mortalité liée à la greffe ou de SG à 2 ans (35, 36).
Dans une étude prospective française, la faisabilité de la procédure est évaluée à 89 % (50 des 56 patients inclus ont pu recevoir le traitement intensif), sans différence de toxicité (mortalité ou complications infectieuses) selon la dose de melphalan (140 ou 200 mg/m2) [41]. En pratique, la mobilisation par G-CSF + antagoniste de CXCR4 ainsi que le recueil de cellules souches périphériques sont généralement tout à fait réalisables, même si l’âge plus élevé est théoriquement associé à un nombre total de cellules CD34+ collectées plus faible. Cela n’a pas d’im- pact au final sur la faisabilité de la procédure (42, 43). La majorité des études ne met pas en évidence de retard de récupération hématologique (39). Les données les plus anciennes alertaient sur un taux de mortalité liée
à la greffe supérieur chez les patients plus âgés, et un grand nombre de centres a, de façon un peu empirique, réduit la dose de melphalan à 140 mg/m2, notamment chez les patients de plus de 70 ans. Des données récentes suggèrent que, chez des patients sélectionnés, avec une fonction rénale normale, la forte dose de melphalan (200 mg/m2) est supérieure en termes de survie et sans mortalité toxique, comparativement à la dose inter- médiaire (140 mg/m2) [38]. La toxicité hématologique est identique entre les cohortes de moins de 65 ans et celles de plus de 65 ans, y compris en termes d’épi- sodes de neutropénie fébrile, d’autres infections ou de nécessité de transfert en unité de soins intensifs ou de réanimation (39). En revanche, les toxicités cardiaques (arythmie cardiaque dans 8 % des cas) ou gastro-intesti- nales (68 % de diarrhée de grade 3-4, 45 % de mucite ou entérocolite de grade 3-4) semblent significativement supérieures (44, 45). Les comorbidités étant prédictives de la morbidité post-greffe, il est indispensable de les évaluer précisément en amont (46), et l’évaluation gériatrique a un intérêt dans ce contexte.
Si ces résultats vont dans le sens d’une faisabilité de la stratégie intensive chez des sujets âgés de plus de 65 ans sélectionnés, il n’y a aujourd’hui aucune preuve formelle de la supériorité du traitement inten- sif, surtout à l’ère des nouvelles combinaisons triples, voire quadruples, à venir. Cela peut expliquer les pra- tiques variables selon les centres, reposant donc plus sur l’expérience et la conviction des praticiens que sur des données d’evidence-based medicine. Mais ce sont surtout les progrès des nouvelles combinaisons en termes d’efficacité et de tolérance, permettant des traitements prolongés, qui remettent en question la
place du traitement intensif chez les sujets âgés. Peut- être cette place se redis cutera-t-elle à l’avenir dans une stratégie de traitement adaptée à la réponse, pour des patients fit mauvais répondeurs à un traitement initial bien conduit.
Comment choisir entre MPV et Rd ?
Si l’on met donc de côté les patients sélectionnés orien- tés vers un traitement intensif, les 2 schémas consi- dérés comme standard en première ligne en 2018 (et remboursés) sont l’association triple MPV et l’associa- tion Rd. Il n’existe aucune comparaison directe entre ces 2 combinaisons, mais d’aucuns se sont aventurés à des comparaisons indirectes pour guider les choix thérapeutiques. Une méta-analyse en réseau utilisant les données de 17 essais randomisés a comparé le schéma Rd à différentes combinaisons à base d’alkylants (47). Les conclusions sont en faveur d’un avantage en termes de SSP et de SG pour l’association Rd jusqu’à progression par rapport à tous les autres schémas analysés. Ce type de comparaison statistique est robuste, mais ne permet pas d’analyses de sous-groupes (selon l’âge, le score ISS, le risque cytogénétique, la fonction rénale). Une étude italienne a comparé les données de 257 patients traités par MPV et de 222 autres traités par Rd en première ligne (48). Si l’analyse met en évidence un bénéfice de SSP en faveur de MPV pendant les 12 premiers mois, la tendance s’inverse après 32 mois en faveur de Rd. Plus récemment, à l’ASH, la même comparaison a été présen- tée en ciblant le sous-groupe de patients à cytogéné- tique de haut risque [t(4;14), del(17p), t(14;16)] : la SSP et la SG médianes sont nettement supérieures dans le groupe de patients traités par MPV, respectivement Tableau II. Évolution des patients âgés de plus de 65 ans traités par melphalan (Mel) haute dose.
Études Période Âge Nombre
de patients Conditionnement Décès toxiques (%) SG à 2 ans Auner et al. (35) 1991-1996 65-69
> 70 75
2 Mel
Mel 8
0 55,3 %
- 1996-2000 65-69
>70 718
100 Mel
Mel 4,1
4 71,9 %
70,8 % 2001-2005 65-69
> 70 2 478
497 Mel
Mel 2,7
2,4 79,3 %
72,7 % 2006-2010 65-69
> 70 3 860
740 Mel
Mel 2,1
2 82,9 %
80,2 % Sharma et al. (36) 2008-2011 65-69
> 70 2 049
946 Mel ≥ 180 (80 %)
Mel ≥ 180 (51 %) 2
0 85 %
83 %
Gertz et al. (38) 1989-2005 > 65 137 Mel 200 (85 %) 3 ≈ 70 %
El Cheikh et al. (39) 1994-2007 65-77 82 Mel 200 (10 %) 4 ≈ 75 %
Wildes et al. (40) 2000-2010 65-74 62 Mel 200 (98 %) 1,6 ≈ 87 %
Garderet et al. (41) 2013-2015 64,3-74 50 Mel 200 (68 %) 0 88 %
semble tirer son avantage au cours du temps, dans un concept de traitement prolongé. En conclusion, les notions d’induction et d’entretien peuvent trouver toute leur place également chez les sujets non éli- gibles à l’autogreffe : le schéma idéal serait peut-être une induction à 3 ou 4 molécules (de type VRd/VRd lite ou VRd + anticorps monoclonal si haut risque) pour obtenir une réponse rapide et profonde, suivie d’un traitement d’entretien de type R(d), mieux toléré sur le long terme, pour maintenir cette réponse le plus durablement possible.
Traitement de durée fixe ou traitement continu Traditionnellement, les thérapeutiques du MM étaient administrées pour un nombre défini de cycles, le traitement prolongé étant limité par la toxicité, qu’il s’agisse des myélodysplasies ou des leucémies aiguës secondaires dues aux alkylants, ou de la neuropathie périphérique liée au thalidomide ou au bortézomib.
Les premières molécules évaluées en entretien ont été les corticostéroïdes (prednisone, dexaméthasone) [50]
et l’interféron (51), mais, pour des raisons de tolérance essentiellement, leur utilisation en pratique régulière n’a pas été retenue. L’objectif d’un traitement prolongé, voire continu, jusqu’à progression est d’augmenter la profondeur de la réponse, si possible jusqu’à l’ob- tention d’une MRD indétectable, et de maintenir ce résultat le plus longtemps possible. Le médicament idéal s’administre par voie orale, est bien toléré et a une activité antimyélomateuse à la fois directe et indirecte
monoclonaux réunissent beaucoup de ces caractéris- tiques et semblent donc être de bons candidats pour le traitement continu. Plusieurs études ont évalué des traitements continus ou prolongés chez les patients âgés non éligibles à la greffe (tableau III).
Entretien à base de thalidomide et/ou de bortézomib L’étude MYELOMA IX a montré la supériorité, en termes de SSP, d’un traitement d’entretien par thalidomide après une induction chez des patients âgés avec une cytogénétique standard. Mais la SG était inférieure en cas de haut risque dans une méta-analyse combinant des études ayant évalué des patients éligibles et non éligibles à la greffe (52). Pour une meilleure efficacité, y compris chez les patients de haut risque, un traitement prolongé par bortézomib-thalidomide (VT) a été évalué, notamment par les groupes italien et espagnol. L’essai GIMEMA-MM-03-05 rapporte qu’une induction par VMPT suivie d’un entretien par bortézomib 1,3 mg/m2 à J1 et J15 toutes les 4 semaines + thalidomide 50 mg/j pen- dant 2 ans permettait d’augmenter la SSP et la SG par rapport à MPV (26), au prix d’une toxicité hématologique (38 % de neutropénies de grade 3-4), neurologique (11 % de neuropathies de grade 3-4) et cardiologique (11 %).
Cette association VT a été comparée à V + prednisone (V dans l’essai espagnol GEM05MAS65 : les patients ont reçu, après 6 cycles de MPV ou de VTP, un traitement d’entretien pendant 3 ans par VT ou VP. La SSP médiane est supérieure dans le bras VT (39 mois) comparati- vement au bras VP (32 mois) [25], avec une tendance
Tableau III. Essais randomisés évaluant traitement d’entretien/traitement continu hors greffe.
Études Nombre
de patients Âge
médian Induction Entretien SSP (mois) SG Tolérance (G3-4)
GEM05MAS65
Mateos et al. (25) 260 73 MPV/VTP VT 3 ans
VP 3 ans 39
32 69 % à 5 ans
50 % à 5 ans Neuropathie : 7 % Neuropathie : 2 % GIMEMA-MM-03-05
Palumbo et al. (26) 511 71 VMPT-VT
MPV VT 2 ans
/ 60 % à 3 ans
42 % à 3 ans 61 % à 5 ans
51 % à 5 ans Neutropénie : 38 % / MM-015
Palumbo et al. (23) 355 71 MPR-R
MPR R continu
/ 31
14 70 % à 3 ans
62 % à 3 ans Neutropénie : 5 % / FIRST
Facon et al. (29) 535 73 Rd continu
Rd 18 Rd continu
/ 26
21 59 % à 4 ans
58 % à 4 ans Infections : 32 % Infections : 22 % EMN01
Bringhen et al. (53) 402 74 Rd/MPR/CPR R continu
RP continu 18,6
22,2 - Neutropénie +
Neutropénie − MYELOMA XI
Pawlyn et al. (54) 723 74 MYELOMA XI R continu
/ 26
11 79 % à 3 ans
76 % à 3 ans Neutropénie : 30 % /
à une augmentation de la SG, qui est de 69 % à 5 ans dans le bras VT. La toxicité neurologique est supérieure dans le bras VT, avec 9 % de neuropathies de grade 3-4 versus 2 % pour le bras VP.
Entretien ou traitement continu à base de lénalidomide
L’étude MM-015 a randomisé un traitement d’entretien par lénalidomide jusqu’à progression après un schéma de 9 cycles de MPR (23). L’entretien réduit de 51 % le risque de progression ou de décès, avec une SSP médiane de 31 mois dans le bras entretien, versus 14 mois. Ce bénéfice en termes de SSP est observé chez les patients de 65 à 75 ans, mais pas au-delà de 75 ans, et la SG n’est pas significativement différente. L’analyse finale de l’étude FIRST, récemment publiée, confirme l’avantage en termes de SSP du bras Rd continu par rapport au bras Rd 18. Il n’y a pas de différence en termes de SG (29) et un peu plus d’infections dans le bras Rd continu, probablement en grande partie imputables à la dexaméthasone.
Les résultats de la seconde randomisation de l’étude EMN01, récemment présentés à l’ASH (53), montrent que l’adjonction de prednisone à 15 mg × 3 par semaine à un entretien par lénalidomide à 10 mg/j 21 jours sur 28 après une induction par Rd, MPR ou CPR (cyclophosphamide-prednisone-lénalidomide) améliore la SSP (SSP depuis le début de l’entretien à 22,2 mois versus 18,6 mois pour le bras lénalidomide seul). Les sujets fit profitent le plus du schéma RP, avec une SSP médiane de 24 mois, et, de façon intéressante, le profil de tolérance est meilleur avec le traitement combiné, en termes de neutropénie notamment. Les résultats de l’étude britannique MYELOMA XI ont également été présentés au dernier congrès de l’ASH : chez les patients non éligibles à la greffe, un traitement d’entretien par lénalidomide jusqu’à progression augmente la SSP de 15 mois, sans avantage en termes de SG (54).
Toutes ces études démontrent un avantage important en termes de SSP et de délai jusqu’au prochain traite- ment d’un schéma prolongé ou continu. Le bénéfice en SG est moins évident, probablement en partie en raison d’une possibilité de retraitement par une combinaison à base de lénalidomide en deuxième ligne. L’essai FIRST a permis l’approbation et le remboursement du schéma Rd en première ligne. L’absence de bénéfice en SG per- met d’envisager les 2 modes de prescription (durée fixe de 18 à 24 mois ou traitement jusqu’à progression), et le choix se fait principalement au cours du suivi, en fonction des données de réponse et de tolérance. Le traitement a tout intérêt à être poursuivi chez un patient en RC dont le schéma R(d) est parfaitement bien toléré.
Un arrêt au bout de 18 à 24 mois, au moment où est généralement obtenue la meilleure réponse, s’entend également tout à fait chez un patient présentant des effets indésirables (crampes, diarrhée), souvent de faible grade, mais invalidants au quotidien. Dans un futur proche, l’ixazomib, inhibiteur du protéasome de seconde génération, et les anticorps monoclonaux anti-CD38 devraient faire leur apparition dans le champ du trai- tement prolongé/continu du MM en première ligne.
Place des scores de fragilité et évaluation gériatrique
L’évaluation gériatrique est une analyse globale de la santé de la personne âgée qui prend en compte les comorbidités, les capacités fonctionnelles (notamment l’autonomie dans la vie quotidienne et le risque de chutes), les fonctions cognitives, la polymédication et/ou les prescriptions inappropriées, l’environnement social, le statut psychologique et le risque dépressif, l’ensemble pouvant prédire la toxicité et la survie en cancérologie (55). L’accès à une évaluation gériatrique complète dans les services d’hématologie est très variable selon les centres, un enjeu important étant d’établir un score de fragilité de référence, robuste, validé par plusieurs études et réalisable par un hémato- logue en consultation. L’analyse de 869 patients inclus dans 3 études européennes a permis à l’IMWG de pro- poser un score de fragilité assez simple et rapidement mesurable, sans nécessité d’une évaluation gériatrique poussée (56). Il repose sur l’âge, le score de comorbidités de Charlson et l’évaluation de l’autonomie dans la vie quotidienne avec les échelles ADL et IADL (tableau IV).
Ce score est associé aux risques de décès, de progres- sion, d’arrêt de traitement et de toxicité non héma- tologique. La SG à 3 ans est de 84 % pour les patients fit, de 76 % pour les patients de statut intermédiaire et de 57 % pour les patients fragiles. Ce score a été étudié dans l’essai FIRST, en remplaçant les échelles ADL et IADL, non mesurées dans le protocole, par le questionnaire EQ5D : les patients frail ont une SSP médiane inférieure à 20,3 mois versus 43,7 mois pour les patients fit, et la SG médiane est de 52,3 mois ver- sus non atteinte (57). Ce score de fragilité de l’IMWG a également été validé de façon prospective dans une cohorte allemande, la SG à 3 ans étant significativement différente entre les 3 groupes (91 % pour les patients fit, 77 % pour les patients intermédiaires et 47 % pour les patients fragiles) [58]. De façon intéressante, la comparaison avec d’autres scores a permis de montrer que l’index de comorbidité R-MCI (Revised Myeloma
Index de Charlson 0 ou 1
2 ou plus 0
1
Échelle ADL > 4
≤ 4 0
1
Échelle IADL > 5
≤ 4 0
1
≥ 2 Frail
Tableau V. Index de comorbidité révisé R-MCI.
Paramètre Valeur Score
Âge < 60
≥ 60 - < 70
≥ 70
0 1 2 Clairance de la créatinine
(eGFR) ≥ 90
≥ 60 - < 90
< 60
0 0 1
Index de Karnofsky 100 %
80-90 %
≤ 70 %
0 2 3 Dysfonction pulmonaire Aucune ou minime
Modérée ou sévère 0 1
Frailty Fit
Intermédiaire Frail
0 1 1 Cytogénétique Risque standard
Haut risque Non disponible
0 1 0
Score maximal pour un patient 9
Tableau VI. Relation entre les scores de fragilité/comorbidité et conduite à tenir en termes d’adaptation de dose.
Score de fragilité IMWG 0 1 1 + cytopénie(s)
de grade 3-4 ≥ 2 Index de comorbidité
R-MCI 1-3 4-6 7-9
Conduite à tenir GO-GO MODERATE-GO SLOW-GO
Palier de dose 0 – 1 – 2 – 2
Comorbidity Index) [tableau V] était également très prédictif en termes de SSP. L’utilisation combinée du score de fragilité de l’IMWG et de l’index de comorbidité R-MCI paraît très pertinente (59).
D’ores et déjà, des recommandations d’adaptation des posologies des traitements du MM ont été proposées par l’IMWG (56, 59). Il avait été précédemment montré que, dans le schéma Rd, la diminution de la posologie de la dexaméthasone à 20 mg au lieu de 40 mg/semaine chez les patients de plus de 75 ans améliorait la tolérance, sans différence de durée de traitement, de taux d’exposition au-delà de 2 ans et de taux d’interruption (60).
L’évaluation onco-gériatrique par un spécialiste reste la meilleure option pour apprécier objectivement l’état des patients. Néanmoins, si cette dernière n’est pas dispo- nible, un hématologue (motivé ou courageux) peut, avec un peu d’habitude, définir lui-même, assez rapidement en consultation, le score de fragilité grâce à l’âge, au PS, au score de comorbidités (Charlson) et aux échelles ADL (Activities of Daily Living) et IADL (Instrumental Activities of Daily Living). L’important est de savoir identifier les patients frail pour lesquels un doublet est sûrement préférable, et en débutant à une posologie diminuée, au palier de dose – 1 en première intention, voire – 2 selon l’importance des comorbidités (tableau VI).
Conclusion
Si les progrès thérapeutiques sont arrivés plus tardivement pour les sujets âgés que pour les sujets éligibles au traitement intensif avec autogreffe, les résultats de l’essai FIRST constituent une avancée considérable. Le chiffre à retenir est probablement une SSP médiane de 59,1 mois (près de 5 ans !) pour
les patients en RC sous Rd continu. La SG médiane est d’environ 60 mois pour tous les patients avec un schéma Rd, soit un traitement oral uniquement, sans alkylant et en doublet. Les progrès futurs passeront probablement par le renforcement du traitement à la phase initiale (de type induction à 3 ou 4 molécules à base de VRd), par l’apport d’un inhibiteur du protéasome oral et/ou par les anticorps monoclonaux anti-CD38. ■
A. Perrot déclare avoir des liens d’intérêts avec Celgene, Janssen, Amgen et Sanofi.
Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
1. Palumbo A, Bringhen S, Ludwig H et al. Personalized therapy in multiple myeloma according to patient age and vulnerabi- lity: a report of the European Myeloma Network (EMN). Blood 2011;118(17):4519-29.
3. Ludwig H, Bolejack V, Crowley J et al. Survival and years of life lost in different age cohorts of patients with multiple myeloma. J Clin Oncol 2010;28(9):1599-605.
R é f é r e n c e s
5. Avet-Loiseau H, Hulin C, Campion L et al. Chromosomal abnormalities are major prognostic factors in elderly patients with multiple myeloma: the Intergroupe francophone du myélome experience. J Clin Oncol 2013;31(22):2806-9.
6. Mileshkin L, Prince HM. The adverse prognostic impact of advanced age in multiple myeloma. Leuk Lymphoma 2005;46(7):951-66.
7. Gay F, Larocca A, Wijermans P et al. Complete response correlates with long-term progression-free and overall survival in elderly myeloma treated with novel agents: analysis of 1175 patients. Blood 2011;117(11):3025-31.
8. Quach H, Prince HM, Spencer A. Managing multiple myeloma in the elderly: are we making progress? Expert Rev Hematol 2011;4(3):301-15.
9. San-Miguel J, Harousseau JL, Joshua D et al. Individualizing treatment of patients with myeloma in the era of novel agents.
J Clin Oncol 2008;26(16):2761-6.
10. Bergsagel DE, Sprague CC, Austin C et al. Evaluation of new chemotherapeutic agents in the treatment of multiple myeloma. IV. L-phenylalanine mustard (NSC-8806). Cancer Chemother Rep 1962;21:87-99.
11. Alexanian R, Bergsagel DE, Migliore PJ et al. Melphalan therapy for plasma cell myeloma. Blood 1968;31(1):1-10.
12. Alexanian R, Haut A, Khan AU et al. Treatment for multiple myeloma. Combination chemotherapy with different melpha- lan dose regimens. JAMA 1969;208(9):1680-5.
13. Facon T, Mary JY, Hulin C et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomized trial. Lancet 2007;370(9594):1209-18.
14. Hulin C, Facon T, Rodon P et al. Efficacy of melphalan and prednisone plus thalidomide in patients older than 75 years with newly diagnosed multiple myeloma: IFM 01/01 trial. J Clin Oncol 2009;27(22):3664-70.
15. Sacchi S, Marcheselli R, Lazzaro A et al. A randomized trial with melphalan and prednisone versus melphalan and prednisone plus thalidomide in newly diagnosed multiple myeloma patients not eligible for autologous stem cell transplant. Leuk Lymphoma 2011;52(10):1942-8.
16. Palumbo A, Bringhen S, Liberati AM et al. Oral melphalan, prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma: updated results of a randomized controlled trial.
Blood 2008;112(8):3107-14.
17. Waage A, Gimsing P, Abildgaard N et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide or placebo in elderly patients with multiple myeloma. Blood 2010;116(9):1405-12.
18. Beksac M, Haznedar R, Firatli-Tuglular T et al. Addition of thalidomide to oral melphalan/prednisone in patients with multiple myeloma not eligible for transplantation: results of a randomized trial from the Turkish Myeloma Study Group.
Eur J Haematol 2011;86(1):16-22.
19. Wijermans P, Schaafsma M, Termorshuizen F et al. Phase III study of the value of thalidomide added to melphalan plus prednisone in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma: the HOVON 49 Study. J Clin Oncol 2010;28(19):3160-6.
20. Fayers PM, Palumbo A, Hulin C et al. Thalidomide for pre- viously untreated elderly patients with multiple myeloma:
meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 rando- mized clinical trials. Blood 2011;118(5):1239-47.
21. M o rg a n G J , D a v i e s F E, G re g o r y WM e t a l.
Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone (CTD) as initial therapy for patients with multiple myeloma unsuitable for autologous transplantation. Blood 2011;118(5):1231-8.
22. Stewart AK, Jacobus S, Fonseca R et al. Melphalan, pred- nisone, and thalidomide vs melphalan, prednisone, and lenalidomide (ECOG E1A06) in untreated multiple myeloma.
Blood 2015;126(11):1294-301.
23. Palumbo A, Hajek R, Delforge M et al. Continuous lena- lidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma.
N Engl J Med 2012;366(19):1759-69.
24. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple
and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients with untreated multiple myeloma: a randomised trial. Lancet Oncol 2010;11(10):934-41.
26. Palumbo A, Bringhen S, Rossi D et al. Bortezomib- melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-mel- phalan-prednisone for initial treatment of multiple myeloma:
a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2010;28(34):5101-9.
27. Facon T, Lee JH, Moreau P et al. Phase 3 study (CLARION) of carfilzomib, melphalan, prednisone (KMP) vs bortezomib, melphalan, prednisone (VMP) in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2017;17(1):e26-e27.
28. Mateos MV, Dimopoulos MA, Cavo M et al. Daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone for untreated myeloma. N Engl J Med 2018;378(6):518-28.
29. Facon T, Dimopoulos MA, Dispenzieri A et al. Final analysis of survival outcomes in the phase 3 FIRST trial of up-front treatment for multiple myeloma. Blood 2018;131(3):301-10.
30. Durie BG, Hoerinf A, Abidi MH et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet 2017;389:519-27.
31. O’Donnel EK, Laubach JP, Yee AJ et al. A phase II study of modified lenalidomide, bortezomib and dexamethasone (RVD- lite) for transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2015;126(23):4217.
32. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Français du Myélome. N Engl J Med 1996;335(2):91-7.
33. Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemo- therapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348(19):1875-83.
34. Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT et al. Intermediate- dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial. Blood 2004;104(10):3052-7.
35. Auner HW, Szydio R, Hoek J et al. Trends in autologous hematopoietic cell transplantation for multiple myeloma in Europe: increased use and improved outcomes in elderly patients in recent years. Bone Marrow Transplant 2015;50(2):209-15.
36. Sharma M, Zhang MJ, Zhong X et al. Older patients with myeloma derive similar benefit from autologous transplan- tation. Biol Blood Marrow Transplant 2014;20(11):1796-803.
37. Lahuerta JJ, Mateos MV, Martinez-Lopez J et al. Influence of pre- and post-transplantation responses on outcome of patients with multiple myeloma: sequential improvement of response and achievement of complete response are associated with longer survival. J Clin Oncol 2008;26(35):5775-82.
38. Gertz Ma, Lacy MQ, Dispenzieri A et al. Impact of age and serum creatinine value on outcome after autologous blood stem cell transplantation for patients with multiple myeloma.
Bone Marrow Transplant 2007;39(10):605-11.
39. El Cheikh J, Kfoury E, Calmels B et al. Age at transplantation and outcome after autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2011;4(1):30-6.
40. Wildes TM, Fineey JD, Fiala M et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplant in older adults with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2015;50(8):1075-82.
41. Garderet L, Beohou E, Caillot D et al. Upfront autologous stem cell transplantation for newly diagnosed elderly multiple myeloma patients: a prospective multicenter study.
Haematologica 2016;101(11):1390-7.
42. Roncon S, Barbosa IL, Campilho F et al. Mobilization and collection of peripheral blood stem cells in multiple myeloma patients older than 65 years. Transplant Proc 2011;43(1):244-6.
43. Micallef IN, Stiff PJ, Stadtmauer EA et al. Safety and efficacy
44. Muta T, Miyamoto T, Fujisaki T et al. Evaluation of the feasibility and efficacy of autologous stem cell transplanta- tion in elderly patients with multiple myeloma. Intern Med 2013;52(1):63-70.
45. Jantunen E, Kuittinen T, Penttila K et al. High-dose melpha- lan (200 mg/m2) supported by autologous stem cell transplan- tation is safe and effective in elderly (> or = 65 years) myeloma patients: comparison with younger patients treated on the same protocol. Bone Marrow Transplant 2006;37(10):917-22.
46. Labonté L, Iqbal T, Zaidi MA et al. Utility of comorbidity assessment in predicting transplantation-related toxicity following autologous hematopoietic stem cell transplan- tation for multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14(9):1039-44.
47. Weisel K, Doyen C, Dimopoulos M et al. A systematic lite- rature review and network meta-analysis of treatments for patients with untreated multiple myeloma not eligible for stem cell transplantation. Leuk Lymphoma 2017;58(1):153-61.
48. Gentile M, Magarotto V, Offidani M et al. Lenalidomide and low-dose dexamethaone (Rd) versus bortezomib, melphalan, prednisone (VMP) in elderly newly diagnosed multiple myeloma patients: a comparison of two prospective trials. Am J Hematol 2017;92(9):244-50.
49. Larocca A, Offidani M, Musto Pellegrino et al. Impact of bortezomib- or lenalidomide-based induction treatment on high risk cytogenetic transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma enrolled in the Gimema-MM03-05 and EMN01 trials. Blood 2017;130:744.
50. Shustik C, Belch A, Robinson S et al. A randomised com- parison of melphalan with prednisone or dexamethasone as induction therapy and dexamethasone or observation as maintenance therapy in multiple myeloma: NCIC CTG MY.7.
Br J Haematol 2007;136(2):203-11.
51. Fritz E, Ludwig H. Interferon-alpha treatment in multiple myeloma: meta-analysis of 30 randomised trials among 3 948 patients. Ann Oncol 2000;11(11):1427-36.
52. Morgan GJ, Gregory WM, Davies FE et al. The role of maintenance thalidomide therapy in multiple myeloma: MRC Myeloma IX results and meta-analysis. Blood 2012;119(1):7-15.
53. Bringhen S, Offidani M, Musto P et al. Long term outcome of lenalidomide-dexamethasone (Rd) vs melphalan- lenalidomide-prednisone (MPR) vs cyclophosphamide- prednisone-lenalidomide (CPR) as induction followed by lenalidomide-prednisone (RP) vs lenalidomide (R) as maintenance in a community-based newly diagnosed myeloma population: updated analysis of EMN01 phase III study. Blood 2017;130:901.
54. Pawlyn C, Davies FE, Cairns et al. Continuous treatment with lenalidomide improves outcomes in newly diagnosed myeloma patients not eligible for autologous stem cell transplant: results of the Myeloma XI trial. Blood 2017;130:1854.
55. Soubeyran P, Fonck M, Blanc-Bisson C et al. Predictors of early death risk in older patients treated with first-line chemotherapy for cancer. J Clin Oncol 2012;30(15):1829-34.
56. Palumbo A, Bringhen S, Mateos MV et al. Geriatric assess- ment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report.
Blood 2015;125(13):2068-74.
57. Facon T, Hulin C, Dimopoulos MA et al. A frailty scale predicts outcomes of patients with newly diagnosed multiple myeloma who are ineligible for transplant treated with continuous lenalidomide plus low-dose dexamethasone on the first trial. Blood 2015;126:4239.
58. Engelhardt M, Dold SM, Ihorst G et al. Geriatric assessment in multiple myeloma patients: validation of the International Myeloma Working Group (IMWG) score and comparison with other common comorbidity scores. Haematologica 2016;101(9):1110-9.
59. Zweegman S, Engelhardt M, Larocca A. Elderly patients with multiple myeloma: towards a frailty approach? Curr Opin Oncol 2017;29(5):315-21.
60.
R é f é r e n c e s
