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UE5 : ImmunologiePr. B. Arnulf
Le 08/11/18 à 13h30
Ronéotypeur : Carolina Goncalves
Ronéolecetur/ronéoficheur : Aurélie Barriac
Cours n°7 : Immunoglobulines : Structures et fonctions, Récep- teur B (BCR)
Ig = immunoglobuline Ag = Antigène
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SOMMAIREI. Immunoglobulines : structure et fonctions 1. Structures de Ig
a. Découverte de la grande diversité
b. Origine des immunoglobulines monoclonales c. Structure générale du monomère d’ig
d. Fragments protéolytiques d’une Ig
2. Reconnaissance de l’antigène : structure et fonction de la partie variable a. Diversité de la partie constante
b. Familles de déterminants antigéniques
3. Fonction effectrice des Ig : structure et fonction de la partie constante a. Diversité de la partie constante
b. Les propriétés effectrices des parties constantes des chaînes lourdes c. Les fonctions effectrices des parties constantes
II. Le récepteur B
1. Acquisition au cours de la différenciation des lymphocyte B de la diversité de reconnaissance des antigènes a. Différenciation des lymphocytes B
b. Lymphopoïèse B 2. Transduction du signal III. Production des CAR-T
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I. Immunoglobulines : structure et fonctions1. Structures de Ig
Les immunoglobulines sont des glycoprotéines qui portent la fonction anticorps. Le terme Immunoglobuline = protéine. Le terme anticorps = fonction. Une des propriétés essentielles des Immunoglobulines est l’hétérogénéité sur le plan biochimique et fonctionnelle nécessaire à la diversité de reconnaissance des multiples antigènes présents dans la nature.
En effet, les immunoglobulines sont produites par les lymphocytes B sont dans le sérum (plasma dépourvu de fi- brinogène après coagulation contient des protéines dont l’Ig et l’albumine). Chaque LB produit un seul type d’Ig.
Ces Ig possèdent une grande diversité par leur tête (partie variable), afin de reconnaître un grand nombre d’Ag, mais on peut les classer en familles car certaines ont des structures et des propriétés communes au niveau de leur queue ( partie constante) : on différencie ainsi les IgG, les IgA,les IgM, etc. Ces protéines connaissent un renou- vellement très important.
Un Adulte 70 Kg produit 3g de gammaglobulines par jour. Les 2/3 de ces Ig sont des IgA (car elles ont rôles dans la réponse anti infectieuse) sécretées dans les muqueuses digestives et respiratoires : salive, larmes, sécré- tion digestives, bronchiques et génitales, lait maternel.
Muqueuses, surface des lymphocytes B principale Ig sérique: IgG . Sang: suspension de cellules dans le plasma Plasma: Sels minéraux, glucides, lipides, acides aminés
a. Découverte de la grande diversité
Les bases des connaissances de la diversité des Ig ont été acquises par une technique d’étude des protéines du sérum appelée électrophorèse de protéines sériques. Sur un gel d’électrophorèse, on met une goutte de sérum, un champ électrique, une borne + et une borne – et on fait migrer les protéines, de façon à les séparer selon leur charge électrique. Après ajout d’un colorant, on obtient des bandes à une distance de migration plus ou moins importante.
En fonction de l’intensité de la coloration et de la position sur la bande, on transforme les résultats en graphe, sur lequel les pics signifient la présence de la protéine. En calculant la surface sous la courbe pour chaque pic, on peut les quantifier.
Explication du graphique
Au niveau des γ-globulines, on a la présence uniquement d’immunoglobulines alors que les autres groupes (β2- globulines, β3-globulines, etc.) contiennent des Ig ainsi que d’autres protéines du sérum. Les γ-globulines don- nent, contrairement à l’albumine, non pas une bande mais une tâche homogène sur le gel, et une courbe au lieu d’un pic sur le graphe. Cela s’explique par la très grande diversité des Ig : elles sont toutes différentes par la tête et ont donc toutes une charge électrique légère- ment différente, elles vont donc toutes migrer légère- ment différemment, à la différence des molécules d’al- bumine qui sont identiques. Les Ig qui migrent au même endroit ont toutes la même spécificité
b. Origine des immunoglobulines monoclonales
En temps normal, chaque LB produit un seul type d’Ig unique. Mais il arrive que des accidents arrivent qui sont des évènements oncogènes : un LB va pro- liférer de manière anormale et va donner des clones qui vont tous produire la même Ig : c’est histoire habituelle des cancers et des maladies malignes.
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Cette prolifération du lymphocyte B induit la production d’une Ig monoclonale c'est-à-dire d’Ig identiques par leur queue et par leur tête.Les Ig monoclonales sont strictement identiques entre elles puisqu’elles sont produites par des cellules ayant pro- liféré à partir d’un même clone initiale et donc génétiquement identique entre elles.
Myélome multiple : Production Immunoglobuline monoclonale
Sur le graphe, au niveau des γG, on n’a plus une tâche mais une bande étroite sur le gel et donc un pic sur le graphe : Cela traduit la perte de la diversité et donc la présence de clones. Ce qui est au départ un processus anor- mal, découlant d’un évènement oncogène, nous a en réalité permis de comprendre la structure des Ig par l’utilisa- tion d’Ig monoclonales lors des études en laboratoire (création d’une « collection » d’un seul type d’Ig).
c. Structure générale du monomère d’Ig
La réduction des pont disulfures a mis en évidence que l’Ig est composée de 4 chaînes polypeptidiques iden- tiques 2 à 2 : 4 chaines identiques 2 à 2 : 2 chaînes lourdes (environ 50 kD), ayant une tête (partie variable du Y) pour la reconnaissance de l’Ag et une queue (partie constante, essentiellement le Fc) pour la fonction effectrice, ainsi que 2 chaînes légères (environ 25 kD) comprenant également une partie variable pour la reconnaissance et une partie constante (qui, elle, ne fait pas partie du Fc) : les chaînes légères sont présentes uniquement sur les bras du Y et pas sur le tronc, à la différence de la chaîne lourde qui constitue les deux.
En son centre, elle possède une région dite « charnière » qui est importante pour la fonctionnalité de l’Ig.
Cette région sépare la partie variable de l’Ig en N-term et la partie constante de l’Ig en C-term. L’étude en mi- croscopie électronique a montré une forme en Y avec une « flexibilité » variable au niveau de la charnière.
Ensuite, chaque chaîne est organisée en domaines (sous unités) de 110 acides aminés avec une structure répétitive (2 couches de feuillets β maintenues par des ponts disulfures), portant une activité biologique particulière. Ces ponts sont aussi bien intercaténaires (ils relient les chaînes lourdes et légères entre elles) qu’intracaténaires (présents au sein des chaînes entre les différentes sous-unités). Ces sous-unités sont :
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-pour la chaîne légère : VL (variable) et CL (constante)-pour la chaîne lourde: VH (variable) et CH1, CH2, CH3 (constantes)
Ainsi, c’est l’association des domaines variables de la chaîne lourde (VH) et de la chaîne légère (VL) qui déter- mine la spécificité de l’association à l’Ag (partie N-ter, extrêmités du bras du Y).
De manière analogue, c’est l’assemblage des domaines constants (CL, CH1, CH2 et CH3) qui permet la fonction effectrice (partie C-term, pied du Y) : il s’agit en effet du site d’interaction avec les récepteurs Fc, situés sur différents types cellulaires (le récepteur varie en fonction du type cellulaire et de la classe et sous-classe d’Ig que la cellule reconnaît). Attention : le Fc est constitué de la partie constante des chaînes lourdes et ne contient pas la chaîne légère.
La zone de liaison entre les domaines constants CH1 des 2 chaines lourdes, correspond à la région charnière. La région charnière (Hinge-region) confère une souplesse, une flexibilité à la protéine, qui peut ainsi faire varier son orientation dans l’espace (à la manière d’un roseau qui peut se plier dans tous les sens), afin de s’adapter pour attraper le bon déterminant antigénique.
On ne peut donc pas considérer les Ig comme une simple séquence d’acide aminés, il s’agit d’un volume dans l’es- pace, la structure 3D est primordiale pour l’exécution de leurs fonctions.
Les Ig sont codées par plusieurs gènes situés sur des chromosomes différents : les chaînes lourdes sont codées par un gène du chromosome 14 (seul à retenir), pour les chaînes légères, la chaîne κ est codée par un gène situé sur le chromosome 2, et la chaine λ par un gène du chromosome 22.
d. Fragments protéolytiques d’une Ig
Structure tridimentionnelle l’Ig.
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Si on découpe les Ig monoclonales en morceaux grâce à des enzymes protéolytiques par exemple, la papaïne ( qui coupe l’Ig au niveu de la région charnière), on obtient 2 fragments : l’un qui garde la capacité de lier l’Ag ap- pelé Fab, présent en 2 exemplaires, qui contient le site de liaison au déterminant antigénique et un fragment Fc.Si l’on utilise une autre enzyme (la pepsine) qui coupe en dessous de la zone charnière, on obtient un fragment Fab’2 (unique cette fois en forme de V), qui peut lier l’Ag (mais différent du Fab de tout à l’heure) et pas de Fc car il a été complètement protéolysé en petits acides aminés.
Par une 3ème technique de protéolyse, on arrive à obtenir 2 fragments Fv (variable), qui est la plus petite partie ca- pable de lier le déterminant antigénique.
C’est l’expérience qui a permis de trouver que les Ig ont une structure asymétrique en Y (avec 2 partie variables N-ter et une partie constante C-ter ) et qui a mis en évidence la double fonction de l’Ig :
la liaison au déterminant antigénique par sa partie variable N-ter et les propriétés effectrices par sa partie constante C-ter.
2. Reconnaissance de l’antigène : structure et fonction de la partie variable a. Diversité de la partie variable
La caractéristique la plus remarquable des immunoglobulines est leur diversité : il existe une recon- naissance illimitée d’Ag.
Expérience : séquençage du domaine variable d’une « collection » d’Ig monoclonales pour détermi- ner la séquence en acide aminés (=aa). Pour chaque aa, on attribue un indice de variabilité par comparaison entre les séquences des différentes Ig : par exemple, si à la position 1, l’acide aminé est toujours le même, on lui attribue l’indice 0, si au contraire il est toujours différent, on lui attri- bue l’indice 100.
Lors de la comparaison de la structure primaire (110 acides aminés) des domaines variables (VH et VL) des immunoglobulines de spécificité antigénique différente, on obtient 3 zones hypervariables (autour des 30ème, 60ème et 90ème aa).= Régions déterminant la complémentarité avec l’Ag.
Ces régions sont appelées CDR pour « complementary determining region » (régions foncées). Entre les CDR 1,2 et 3, se trouvent les régions charpente « framework » (FR1à 4), qui déterminent le positionnement dans l’espace du site anticorps (régions blanches). Les CDR sont donc la clé de la spécificté des Ig : si on change un aa dans cette région, on change la spécificité.
• Relation structure/fonction:
L’étude cristallographique aux RX a montré un rapprochement dans l’espace des zones hypervariables ( CDR ) des chaînes lourdes et légères : Elles délimitent un sillon où se fixe l’épitope = site Anticorps.
Autrement dit : Il existe des replis au sein de ces immunoglobuline : con- jonction des 3 régions hypervaribles dans l’espace, les régions charnières font le lien entre ces régions hypervariables => rassemblement des ré- gions hypervariables.
La variabilité de la structure primaire de ces zones détermine dans l’espace une variabilité de forme et de surface de contact :
complémentarité spécifique d’un épitope.
Les Chaînes lourdes et légères sont nécessaires à l’activité anticorps.
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b. Familles de déterminants antigéniquesSi on injecte une molécule d’immunogénique (Ig) d’origine humaine (Ag) à une souris, son organisme va produire des anticorps contre les différents déterminants antigéniques (épitopes) de la molécule.
Ceci met en évidence une diversité de reconnaissance et une hétérogénéité sur le plan biochimique et fonction- nel.
On distingue 3 familles de déterminants antigéniques (Il faut bien différencier antigène de déterminant antigé- nique = une partie de l’antigène) :
- Les Isotypes définissent les classes et les sous- classes des Igs: elles correspondent aux parties constantes des chaines lourdes (g, a, b, d, e) et des chaines légères (k, l).Les isotypes sont présents tous ensemble dans le sérum d’un individu normal. Ils sont identiques d’un individu à l’autre au sein d’une même espèce. Ils sont indépendants de la fonction anticorps.
-Les allotypes: traduisent des différences dans la structure primaire des Igs chez des individus de même espèce, pour une même classe et sous-classe.
- Les idiotypes dépendent étroitement de la fonc- tion anticorps de l’ Ig. Ils sont situés sur le do- maine variable et les structures hypervariables des Igs (site anticorps).
Il existe des épitoges linéaires => les épitopes sont ainsi reconnus par les anticorps dans n‘importe quelles circonstances (température, pH…).
Ainsi que des épitopes conformationnels = reconnus que lorsque la protéine est dans sa structure tertiaire (qui dépend des conditions physico-chimiques de l’environnement de l’antigène).
La réactivité croisée : un même anticorps reconnait une séquence péptidique partagée par deux protéines très différentes pour le reste de leur structure. 2 antigènes différents mais épitope commun qui pourra être reconnu par un même anticorps. => peut donner lieu à de l’auto immunité .
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3. Fonction effectrice des Ig : structure et fonction de la partie constantea. Diversité de la partie constante
La partie constante de l’Ig intervient dans le fonctionnement et la caractérisation du type d’Ig. Les régions cons- tantes présentent des différences de structure d’une classe et sous-classe d’Ig à l’autre.
Les chaînes légères possèdent : - Un domaine Cterm de 110 aa
- 2 types de chaîne légère chez l’homme: kappa (k) et Lambda (l) - Une Ig porterant toujours 2 k ou 2 l identiques
- Dans le sérum 2/3 des Igs portent des k et 1/3 des l : Proportion spécifique de l’humain.
- Structure constante mais variations allotypiques (variation allélique au sein d’une même espèce) Les chaînes lourdes :
- Le chromosome 14 porte le locus des chaines lourdes des immunoglobulines : locus sujet à des translocations impliquant des hémopathies lymphoïdes
- Selon les différences de séquence en aa entre les parties constantes des chaînes lourdes on définit 5 classes d’Igs.
- Les Igs portent le nom de leur chaîne lourde.
-Les régions constantes sont formées de 3 ou 4 domaines selon la classe ou la sous classe.
-Les domaines constants portent les propriétés effectrices (autres que la liaison à l ’Ag) de la molécule d’Ig Il existe des isotypes : G, A, M mais il existe également des sous classes à l’intérieur de chaque isotype (ig1 à 4 pour igG, igA de 1 à 2 et pour les autre : une classe) => augmente la diversité
Par exemple : Différence entre igA1 et 2 : différence de longueur de partie charnière, les igA2 ont une région char- nière plus courte.
Il existe également des différences de structures. IgG et IgD diffèrent entre autre par leur région charnière. Pour l’IgE, grande différence : présence d’un domaine de plus dans les chaînes lourdes (donc le poids moléculaire aug- mente, 150 kD est une moyenne car en plus, cela dépend du nombre de sucres fixés, qui est variable).
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L’IgA possède une grande région charnière très souple etest souvent dimérique. En effet les immunoglobines sont fa- briquées par les plasmocytes. Pour les Ig du tube digestif : plaque de Payers : plasmocytes à Ig sécrètent les igA qui doivent passer les cellules épithéliales du tube digestif pour être trouvée dans la muqueuse => On parle de Transcytose.
La Trancytose correspond à plusieurs étapes :
Les igA après leur synthèse doivent se dimériser : elles sont assemblées dans le RE puis organiser sous forme dimérique avec la chaine J. Pour passer la cellule épithéliale il faut qu’il y ai une pièce sécrétoire qui soit ajoutée à cette IgA.
L’IgAest reconnue grâce à son fragment constant par le ré-
cepteur polyIg au pôle basal de la cellule épithéliale => le tout est endocyté dans des vésicules pour transiter au pôle apical et permettre l’exocytose de l’IgA.
Cette pièce sécrétoire sert à faire passer l’igA vers la lumière digestive et aussi à la protéger des protases bacté- riennes de la lumière digestive. Les plasmocytes qui fabriquent les igA sont attirés dans les muqueuses par des molécules de chimiotactisme exprimé dans chaque tissus.
IgM est toujours pentamérique (association de 5 IgM STRICTEMENT IDENTIQUES) : c’est une macro- molécule.
Il existe également des différences de poids moléculaire. Il est fonction du nombre de molécules : exemple les IgM pantamérique ont le poids moléculaire le plus important.
b. Les propriétés effectrices des parties constantes des chaînes lourdes La partie constante est essentielle à la fonction de l’Ig :
- Traversée du placenta : IgG. un récepteur à la surface du placenta fixe la queue de l’IgG (fragment Fc) pour lui permettre de traverser la barrière placentaire.
- Activation du complément : IgG1-2-3 et IgM.
- Liaison aux différents récepteurs pour le Fc sur différentes cellules: IgG, IgA, IgE. La plupart des récepteurs au fragments Fc donnent des signaux activateurs à la cellule phagocytaire. Cependant, pour le récepteur Fcgam- maIIB qui reconnait le fragment Fc des igG : régulation négative signal inhibiteur au niveau du lymphocyte B (diminution de la prolifération et de l’activation). Récepteur exprimé uniquement pour les LB, permet au LB de ne pas être activé de manière trop sensible.
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- Contrôle du catabolisme : pas la même demie-vie selon l’isotype.La Commutation de classe correspond à la même reconnaissance antigénique par des classes différentes (aux propriétés effectrices différentes). Elle a un intérêt dans la diversité des propriétés des anticorps. cf cours suivant
4. Les fonctions effectrices des parties constantes - Opsonisation: favorise la phagocytose (IgG)
- Activation de la voie classique du complément (IgG1-2-3 et IgM). Une fois fixé sur sa cible, l’anticorps active la cascade du complément.
- Cytotoxicité dépendante des Anticorps (ADCC). Le Récepteur au Fragment Fc qui est présent sur les cellules NK => déclenche un signal de lyse de la cellule.
De plus les immunoglobulines sont tissus spécifiques.
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Récapitulatif des fonction des Ig.A savoir par cœur Le prof l’a dé- signé comme la diapo la plus im- portante du cours)
II. Le récepteur B
1. Acquisition au cours de la différenciation des lymphocyte B de la diversité de reconnaissance des antigènes a. Différenciation des lymphocytes B
Dans la moelle osseuse, on observe une production de précurseurs de LB à partir de cellules souches, puis ces précurseurs vont donner les lymphocytes B naïfs par réarrangement (au hasard) des gènes codant pour les im- munoglobulines Le LB naïf possède à sa surface des IgM et des IgD. Les parties variables de toutes ces Ig sont IDENTIQUES : chaque LB reconnaît un seul antigène. Mais chaque l’isotype (partie constante), est différente.
Sans avoir rencontré l’Ag => réarrangement des gènes de chaines lourdes VDJ d’abord puis des chaînes légères (diversité combinatoire et jonctionnelle). La chaine lourde mu nécessite une chaine légère pour être exprimé à la membrane du lymphocyte pour donner une IgM entire : 1 spécificité par LB : 1 réarrangement VDJ par LB du à un phénomène d’exclusion allélique : l’autre allèle est bloqué à partir du moment où on a un réarrangement VDJ fonc- tionnel.
Ensuite, les LB naïfs sortent de la moelle pour aller dans les organes lymphoïdes secondaires (ganglion) et forme le follicule lymphoïde secondaire lorsque’ils rencontrent l’antigène (qui est présenté par des cellules folliculaires dentritiques). Cette rencontre aboutit à la différenciation spontanée en plamocyte qui donnera les Ig de la réponse primaire.
De plus, suite à la présence de LT dans le follicule, il y a un processus de sélection avec reconnaissance de l’Ag, qui est tout d’abord peu spécifique (réalisée par l’IgM initiale).
Puis, grâce à des mutations somatiques qui vont modifier la séquence des parties variables (donc modifie l’af- finité de l’Ac pour l’Ag), => sélection des cellules pour lesquelles l’affinité est augmentée => commutation iso- typique (changement de l’igM vers l’igA ou l’iGG).
Cette augmentation de l’affinité nécessite un signal de co-stimulation donné par les LT folliculaires. Ce méca- nisme passe par la perte de l’IgD (IgD = marqueur de LB naïf), ainsi que par le remplacement de l’IgM initale par une Ig qui reconnaît le même Ag mais avec une plus forte affinité. Ce nouveau type d’Ig peut être une IgA, une IgG, ou encore une IgM seule par remplacement de l’IgM initiale. Le LB naïf se différencie donc soit en LB mémoire, soit en pré-plasmocyte (plasmoblaste) qui va lui-même donner le plasmocyte, sécréteur d’Ac.
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b. Lymphopoïèse B
Au cours de ces étapes de maturation, l’intensité de l’expression du BCR (ig de surface) varie au cours de la ma- turation :
- Cellule souche : pas de BCR - Pro B chaine mu fonctionnelle - LB immature igM seule
- LB mature IgM et D avant de rencontrer l’Ag (rôle de l’igD inconnu) Les parties variables de l’igD et M sont identiques.
- Plasmocyte : plus d’Ig de surface : les Ig sont dans le RE et sont sécrétées.
Au cours de la réponse primaire : production d’igM maximale et au cours de la réponse secondaire : IgG mis en jeu par le LB mémoire qui se différencie plus rapidement en plasmocyte.
- Gènes pour les Igs : Chaîne lourde: chr. 14 / Chaîne Kappa: chr. 2 /Chaîne Lambda: chr. 22 Sur chaque chromosome, des gènes codent pour partie V et des gènes codent pour partie C.
Nombre important de gènes mais insuffisant pour expliquer la diversité du répertoire : 10^8Ags
c. Transduction du signal
La présence du BCR à la surface du lymphocyte ne suffit pas à la reconnaissance : il faut la présence d’un équipe- ment qui permette de transmettre le signal à la cellule de la présence de l’Ag. Cet équipement est représenté sur le schéma qui suit par les Igα et β, qui possèdent des structures particulières susceptibles d’être phosphorylées ap- pelées ITAM.
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La transduction du signal se fait donc par des mécanismes de phosphorylation par des kinases comme BTK et BLNK (et de déphosphorylation par des phosphatases), qui entrainent des mouvements de calcium et aboutissent à l’activation de facteur de transcription qui permettent l’activation du LB (diiférenciation du LB naïf en LBmémoire ou en préplasmocyte).
Comme pour toutes les voies d’activation cellulaire, il existe un mécanisme de régulation réalisé par le FCRγIIB, qui entraine l’inhibition de cette voie.
Dans le même temps, il existe des signaux co-activateurs ou de co-signalisation, avec notamment l’implication du complément.
Les Ig constituent en quelque sorte une barrière. Elles interagissent à chaque niveau de l’immunité :
- au niveau des barrières les Ig sécrétées em- pêchent l’adhésion des bactéries (contrôle du microbiote).
- elles agissent aussi au niveau de l’immu- nité innée (activent les cellules de la phago- cytoses).
- elles sont le produit de la réponse immuni- taire adaptative.
- rôle au niveau de la maturation des LB dans le centre germinatif ( ces Lb provien- nent des LB naïfs de la Mo, ils n’ont pas ren- contré l’Ag mais ont déjà acquis leur dive- risté combinatoire et jonctionnelle à laquelle se rajoute une diversité de maturationd’afffi- nité).
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III. L’application : Production des CAR-TCAR-T : Thérapie des cancers type lymphomes résistants à la chimiothérapie.
Principe : Les cellules tumorales échappent aux Ig/Ac et échappent aux LT anti tumeurs :
-On prend la partie variable de l’Ig censé reconnaitre un Ag de la cellule tumorale => on le combine avec la partie du ré- cepteur T qui n’est pas de la reconnaissance mais de l’activa- tion.
Le récepteur T est associé à la molécule CD3, la sous unité zeta transmet le signal du récepteur T.
On a besoin d’un signal de co-stimulation pour l’activation du T et plutôt que de dissocier le signal de co-stimulation de l’activation du T : on le met en un seul : La sous unité zeta qui permet l’activation du T et la co-stimulation dans la même construction.
Au lieu d’avoir une reconnaissance via le CMH (pour le LT) :
on remplace cette partie variable par une Ig qui reconnait l’Ag => mélange LT et LB
Intérêt : on s’affranchit de la reconnaissance dans le contexte du CMH : activation du LT par sa molécule chi- mérique.
Difficulté : construction de la molécule (au labo) et la mettre dans les LT : il faut infecté les LT du malade avec un rétrovirus pour intégrer la construction => les LT exprimerons la construction à la surface
Les chimères de première génération ne « marchent pas très bien » : il faut rajouter un domaine de co-stimulation
=> chimères de 2nde générations => partie externe qui ressemble à une Ig et une partie interne qui ressemble à une machine d’activation du LT.
Chimère très spécifique de l’Ag exprimé sur la cellule tumorale => résultats incroyables
Gros circuit de traitement : prélever les LT, désactiver le LT avec un anti-CD3 et les faire profiler puis les infecter avec le rétro-virus qui va intégrer le génome. Culture de ces LT pour les expandre puis les injecter au malade.
Les cellules ne vont pas être rejetées : les cellules gardent leur HLA.
Quand les LT modifiés vont rencontrer leur cible : elles vont tuer la cible et sécréter des cytokines => réac- tions parfois très violente.
