LE MANAGEMENT DES RISQUES HEMORRAGIQUES LIEES A L'USAGES DES ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS.

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION: Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Younes RAHALI

1. ENSEIGNANTS.·CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS DE L'ENSEIGNEMENT SUP2RIEUR:

Décembre 1984

Pr. MMOUNI Abdelaziz Médecine Interne - Cl i nique Rovale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LA..CHKAR Hassan Médecine Interne

Décembre 1988

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne -Doyen de l a FMPR Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1 990

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie .Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doven de FMPQ

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr.BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr.BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. C hef M;1ternité des O rangers Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOUIAYMANI Rachida Pharmacologie ·Di r. du Centre Nati o mil PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992

Pr. AHALIAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro·Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr.EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr.FELIAT Rokaya Cardiologie

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doven de l à FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale - Di recteur du C HIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie - Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie -Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Inspect eur du SSM

Pr. BENTAHIIA Abdelali Pédiatrie

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie - Orthopédie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. IAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. IBEN ATIYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOUIANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL AIAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Di rect eur HMI Mohammed V

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELIAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. I.AHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Di recteur Hôp•.Ar.-razi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de l a FMP Abu/cassis Pr.BOUGTAB Ahdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr .Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr.CHARIF CHEFCHAOUNI Al

Montacer

Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoub_ida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro·Entérologie Pr.BENAMR Said Chirurgie Générale Pr.CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH.CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie • Di rect eur Hôp. Chei kh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologi e Pr. BENELBARHDADI lmane Gastro-Entérologie Pr.BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie • Directeur Hôp. d1Enlants Rabat Pr.GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. lAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr.LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique V-D chargéAH Acad Est.

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Sournia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr.AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr.BENZEKRI Laila Dermatologie Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra

Pédiatrie

Pr. EL AlAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr.·FILALIADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE

Yamina

Pédiatrie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU

Amal

Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz*

Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr

.

ABDELIAH

El

Hassan

Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Ota-Rhine-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr.BOUI.AADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxille-faciale

Pr. BOURAZZA

Ahmed*

Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardia-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Di rect eur Hôp. Al Avachi Salé Pr. BARKA.T Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim * Biophysique

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie ·Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire. Di rect eur Hôpi t al Ibn Si na M Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELIAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie - Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr.TELLAL Saida* Biochimie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardia vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef * Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa "* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr.AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT AIJAbdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Di reçt eur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen • Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie Pr.BOUI Mohammed * Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie Pr. CHTATA Hassan Toufù.< * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr.EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawa Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. IAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr.NASSAR lttimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Directeur ERSSM

Pr. BEIAGUID Abdelaziz Physiologie Pr.CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie, Chimie P r. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique Pr.EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr.EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr.EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH lkram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Decembre 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUEWAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL AIAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATIABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr.ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique Pr.RAISSOUNI Maha * Cardiologie

* Enseignants Militaires

Février 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation PrAWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr.BEIAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali * Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KEITANI Mohamed Ali

Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KEITANI Najwa Radiologie

Pr.ELFATEMI NIZARE Neure-chirurgie Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr.EN-NOUAL! Hassane * Radiologie

Pr.FIKRI Meryern Radiologie

Pr.GHFIR lmade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQ!Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr.LATIB Rachida Radiologie

Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Vice-Doyen à la Pharmacie

Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMAN! Mounia Neurologie

Pr.REDA Karim * Ophtalmologie

Pr.REGRAGUI 'X'afa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr.ZINE Ali * Traumatologie Orthopédie

• Enseignants Militaires

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MARS 2014

Pr.ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr.BENCHAKROUN Mohammed T Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira " Biochimie-Chimie

Pr.HARDIZI Houyam Histologie·Embryologie.Cytogénétique Pr. HASSAN! Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah • Urologie

Pr. JEA.IDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétriq

DECEMBRE 2014

Pr.ABILKACEM Rachid* Pédiatrie

Pr.AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELIAH Mounya Biochimie-Chimie Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik Microbiologie Pr. EL AYOUB! EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. lAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHIRI Latifa Rhumatologie

PROFESSEURSAGREGES 1

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr.BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. HAFIDI Jawad Anatomie

Pr. OURAINI Saloua* 0. R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

NOVEMBRE 2018

Pr. AMELLAL Mina Anatomie

Pr. SOULY Karim Microbiologie

Pr. TAHRI Rjae Histologie-Embryologie-Cytogénétique "' Enseignants Militaires"

2. ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. AlAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. AIAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. AIAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OUIAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 04/02/2020 Khaled Abdellah

Chef du Service des Ressources Humaines FMPR

A DIEU

Le tout puissant qui m’a inspirée

Et m’a guidée dans le bon chemin

Je lui dois ce que je suis devenue

Louanges et remerciements pour

Sa clémence et sa miséricorde.

Je dédie ce travail

A ceux qui me sont les plus chers

A ceux qui ont toujours cru en moi

A ceux qui m’ont toujours encouragée

A ma très chère Mère MALIKA Adid

Affable, honorable, aimable : Tu représentes pour moi le symbole de la bonté

par excellence, la source de tendresse et l’exemple du dévouement qui n’a pas

cessé de m’encourager et de prier pour moi. Ta prière et ta bénédiction m’ont

été d’un grand secours pour mener à bien mes études. Aucune dédicace ne

saurait être assez éloquente pour exprimer ce que tu mérites pour tous les

sacrifices que tu n’as cessé de me donner depuis ma naissance, durant mon

enfance et même à l’âge adulte. Tu as fait plus qu’une mère puisse faire pour

que ses enfants suivent le bon chemin dans leur vie et leurs études. Je te dédie

ce travail en témoignage de mon profond amour. Puisse Dieu, le tout puissant,

A

la mémoire de mon Père Hassan Oufars

Autant de phrases et d’expressions aussi éloquentes soient-elles ne sauraient

exprimer ma gratitude et ma reconnaissance. Tu as su m’inculquer le sens de la

responsabilité, de l’optimisme et de la confiance en soi face aux difficultés de

la vie. Tes conseils ont toujours guidé mes pas vers la réussite. Ton

encouragement était pour moi le soutien indispensable que tu as toujours su

m’apporter. Je te dois ce que je suis aujourd’hui et ce que je serai demain et je

ferai toujours de mon mieux pour rester ta fierté et ne jamais te décevoir. Des

mots ne pourront jamais exprimer la profondeur de mon respect, ma

considération, ma reconnaissance et mon amour éternel. Ce travail est ton

œuvre, toi qui m’as donné tant de choses…sans jamais te plaindre. J’aurais

aimé pouvoir te rendre un jour tout l'amour et la dévotion que tu m’as offerts.

J’implore dieu, le tout-Puissant de rétribuer amplement notre cher défunt, de

l'agréer parmi ses serviteurs vertueux, de répandre sur lui sa miséricorde et sa

bénédiction et de l'accueillir dans son vaste paradis.

Nous sommes à Dieu et à lui seul nous retournons.

A mes très chèrs frères Oussama, Mohmed Oufars

Je ne peux exprimer à travers ces lignes tous mes sentiments d’amour et de

tendresse envers vous.

Je vous aime et je vous souhaite tout le bonheur et le succès du monde.

Que Dieu vous protège et vous réserve le meilleur avenir, et puisse l’amour et

la fraternité nous unir à jamais.

A mon très cher oncle Mhammed Adid et sa famille

A une famille au sein de laquelle je me suis toujours senti chez moi et qui m ’

ont toujours considéré comme un des leurs. les mots ne suffisent guère pour

exprimer l’attachement, l’amour et l’affection que je porte pour vous. Je vous

dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur, de santé et de réussite.

Á ma chère Tante Aicha oufars

Aucunes paroles ne sauraient exprimer les sentiments que je te porte, tu as

toujours été mon ami et mon complice ; tu m’as toujours soutenue et poussé à

A ma très chère grand-mère

Ces quelques lignes ne sauraient exprimer toute l’affection et tout l’amour que

je vous dois.

Que Dieu vous préserve et vous accorde santé et prospérité.

À sabrae abdani et sa famille

Tu es plus qu’une amie, tu es mon âme sœur et tu n’as jamais cessé de me

soutenir et m’écouter durant toute notre amitié. Ton encouragement et ton

soutien étaient la bouffée d’oxygène qui me ressourçait dans les moments

pénibles, de solitude et de souffrance. En témoignage de mon amour, de mon

admiration et de ma grande affection, je te prie de trouver dans ce travail

l’expression de mon estime et mon sincère attachement. Je prie Dieu le tout

puissant pour qu’il te donne bonheur et prospérité.

A tous les membres de ma famille grands et petits A toute personne

m’ayant soutenue de près ou de loin, veuillez trouver dans ce travail

l’expression de mon respect le plus profond et mon affection la plus

sincère

.

A

Notre maître et Président de thèse,

Monsieur le Colonel Saad MRANI

Professeur de virologie

Nous sommes Très Honoré De Vous avoir comme président du jury de notre

thèse.

Nous vous sommes très reconnaissant de la spontanéité et de

l'amabilité avec lesquelles vous avez accepté de présider mon Jury de thèse

Votre compétence, vos qualités humaines ont suscité en nous une profonde

admiration.

Veuillez trouver, chère Maître, le témoignage

A

Notre maître et Rapporteur de thèse,

Monsieur le Colonel Abdelkader BELMEKKI

Professeur d’Hématologie-Biologie

Nous vous remercions pour la gentillesse et la spontanéité

Avec lesquelles vous avez bien voulu diriger ce travail.

Votre compétence professionnelle incontestable ainsi que vos

qualités humaines vous valent l'admiration et le respect de tous.

Vous êtes et vous serez pour nous l'exemple de rigueur

et de droiture dans l'exercice de la profession.

Veuillez, cher Maître, trouver dans ce modeste travail

l'expression de notre haute considération, de notre sincère

A

Notre maître et juge de thèse

Monsieur Tarek DENDANE

Professeur de Réanimation Médicale

Vous avez accepté de siéger parmi le jury de notre thèse.

Ce geste dénote non seulement de votre gentillesse mais surtout

de votre souci du devoir envers vos étudiants.

Veuillez accepter Madame, ma profonde reconnaissance

et mes remerciements les plus sincères.

Soyez assurée que c’est une fierté pour nous de vous

compter parmi les membres de notre jury

A

Notre maitre et juge de thèse

Monsieur Hicham Bekkali

Professeur d’Anesthésie-Réanimation

Nous vous remercions vivement de l'honneur

que vous nous faites en siégeant dans ce jury.

Nous vous sommes très reconnaissant de la spontanéité et de

l'amabilité avec lesquelles vous avez accepté de juger notre travail.

Veuillez croire, chère Maître, à l'assurance

de notre respect et denotre reconnaissance.

A

Notre maître et juge de thèse

Monsieur Aomar AGADR

Professeur de Pédiatrie

C’est pour nous un immense privilège de vous voir accepter de juger ce travail.

Veuillez, cher Maître, trouver dans ce modeste travail le témoignage de notre

AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien AIT : Accident Ischémique Transitoire AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ANAM : Agence Nationale d’Assurance Maladie

ANSM : Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des produits de santé

AOD : Anticoagulants Oraux Directs

AVC : Accident Vasculaire Cérébral

AVK : Anti Vitamine K

CCP : Concentré de Complexe Prothrombinique ClCr : Clairance de la créatinine

CYP : Cytochrome P

DDJ : Dose Définie Journalière

DFG : Débit de Filtration Glomérulaire

dTT : Temps de Thrombine diluée

ECT : Temps d’Ecarine

EP : Embolie pulmonaire

ES : Embolie Systémique

ETEV : Evénements Thromboemboliques Veineux

FA : Fibrillation Auriculaire

FANV : Fibrillation Atriale Non Valvulaire FAV : Fibrillation Atriale Valvulaire

GEHT : Groupe d’Etude sur l’Hémostase et la Thrombose GIHP : le groupe d’intérêt en hémostase péri opératoire HAS : Haute Autorité de Santé

HBPM : Héparine de Bas Poids Moléculaire

HNF : Héparine Non Fractionnée

INR : International Normalized ratio

MTEV : Maladie Thrombo Embolique Veineuse NACO : Nouveaux Anticoagulants Oraux

P-gp : Glycoprotéine-P

PO : Per Os

PTG : Prothèse Totale de Genou

PTH : Prothèse Totale de Hanche

RE-LY : Randomized Evaluation of Long-term anticoagulation therapy

ROCKET AF : Rivaroxaban once daily Oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

TCA : Temps de Céphaline Activée

TGT : Temps de Génération de Thrombine

TP : Taux de Prothrombine

TQ : Temps de Quick

TT : Temps de Thrombine

Liste des figures

Figure 1 : Les trois étapes clés de l’hémostase ... 5 Figure 2: Représentation de l’hémostase primaire ... 6 Figure 3: Les deux voies mises en jeu dans la coagulation ... 10 Figure 4: Schématisation de la fibrinolyse ... 12 Figure 5: Evolution annuelle des ventes des AOD et des AVK en nombre de ddj ... 15 Figure 6: Mode d’action des nouveaux anticoagulants oraux ... 19 Figure 7: Pharmacocinétique des anticoagulants oraux directs Source ... 21 Figure 8: Le TQ exprimé en INR en fonction de la concentration plasmatique de dabigatran ... 52 Figure 9: Etude de la corrélation entre le logarithme du TP et le dosage fonctionnel

chromogénique anti-Xa de rivaroxaban, réalisés sur ACL TOP® LAS 700 ... 53

Figure 10: Mesure du TP chez des patients traités par rivaroxaban sur ACL TOP® LAS 700 ... ... 54 Figure 11: Etude de la corrélation entre le logarithme du TP et le dosage fonctionnel

chromogénique anti-Xa de l’apixaban, réalisés sur ACL TOP® LAS 700 ... 55

Figure 12: Corélation entre des concentrations croissantes en dabigatran et le TCA, ... 56 Figure 13: Allongement de l’ECT en fonction de la concentration plasmatique en Dabigatran à l’état d’équilibre après administration de multiples doses de Dabigatran et exilate ... 63 Figure 14: Mesure de l’activité antithrombine liée au dabigatran ... 64 Figure 15: Principe du test Biophen® Kit DTI simplifié, 2015 ... 65 Figure 16: Principe simplifié du dosage de l’activité anti-Xa, 2015 ... 66 Figure 17: Thrombogramme et paramètres associés ... 68 Figure 18: Idarucizumab et dabigatran ... 76 Figure 19: Andexanet alpha et facteur X ... 78 Figure 20: Algorithme de prise en charge d’une hémorragie associée aux AOD ... 81 Figure 21: Algorithme de prise en charge d’une hémorragie associée aux AOD. *: en absence de dosage spécifique, et en cas de traitement par dabigatran ou rivaroxaban, un TQ normal

associé à un TCA normal permet de conclure que [AOD] < 30 ng/mL (non applicable à

l’apixaban). ... 84 Figure 22: gestion péri-opératoire des AOD en acte invasif programmé à faible risque

hémorragique ... 86 Figure 23: Gestion péri-opératoire des anticoagulants oraux directs (AOD) en fonction du risque hémorragique. ... 88 Figure 24: Prise en charge d’un patient traité par AOD pour une procédure urgente à risque hémorragique. ... 89 Figure 25: Prise en charge d’une chirurgie en urgence chez un patient traité par AOD (anti-Xa ou anti-IIa) selon un schéma « curatif », sur la base de la détermination de concentration plasmatique, d’après les propositions du GIHP. ... 91 Figure 26: Prise en charge d’une chirurgie en urgence chez un patient traité par AOD ... 92

Liste des tableaux

Tableau I: Les facteurs de la coagulation ... 9 Tableau II: Les AOD sur le marché marocain ... 17 Tableau III: Principales caractéristiques pharmacocinétiques des anticoagulants oraux ... 21 Tableau IV: Les indications des anticoagulants oraux directs selon la molécule et la

posologie usuelle ... 25 Tableau V: Adaptation posologique chez population à risques hémorragique ... 28 Tableau VI: tableau des Interactions médicamenteuses des AOD ... 33 Tableau VII: recommandations d’utilisation des AOD selon la fonction rénale... 47 Tableau VIII: présente le récapitulatif de l’effet du dabigatran sur les examens usuels

d’hémostase ... 59 Tableau IX: présente le récapitulatif de l’effet du rivaroxaban sur les examens usuels

d’hémostase ... 60 Tableau X: présente le récapitulatif de l’effet de l’apixaban sur les examens usuels

d’hémostase ... 61 Tableau XI: AOD et agents neutralisants ... 79 Tableau XII: Conduite à tenir en cas d’hémorragie d’un patient traité par les AOD ... 83

Liste des annexes

Annexe 1 : Posologie et mode d’administration ... 109 Annexe 2 : Evaluation de la fonction hépatique ... 111 Annexe 3 : Le score HAS-BLED (Echelle d’évaluation du risque de saignement (ESC)) .... 112 Annexe 4 : Évaluation de la fonction rénale ... 113 Annexe 5 : Carte du patient sous AOD (European Heart Rythm Association) ... 114 Annexe 6 : Carnet de suivi du patient sous AOD ... 115 Annexe 7 : Outil d’aide a` l’utilisation des anticoagulants oraux directs ... 116 Annexe 8 : Outil d’aide a` l’utilisation des anticoagulants oraux directs ... 117

Introduction ... 1

Partie 1 : Physiologie de l’hémostase ... 4

I. Physiologie de l’hémostase ... 5 1. L’hémostase primaire... 6 2. La coagulation ... 9 2.1. Initiation de la coagulation ... 9 2.2. Amplification de la coagulation ... 10 2.3. Des mécanismes de régulation ... 11 3. La fibrinolyse ... 11

Partie 2 : Les anticoagulants oraux directs ... 13

I. Révolution des anticoagulants directs ... 14 1. Historique ... 14 2. Epidemiologie ... 15 3. Pharmaco-économie ... 16 II. Les Anticoagulants oraux directs ... 18 1. Mécanisme d’action ... 18 2. Phamacocinétique des anticoagulants oraux directs ... 20 3. Indications ... 22 4. Posologies ... 25 5. Contre-indications et précautions d’emploi ... 29 6. Effets indésirables ... 30 7. Interactions médicamenteuses ... 32

Partie 3 : Résultat des différentes études et de suivi des AODs ... 36

I. Etude RE-LY ... 37 II. Etude RE-COVER ... 37 III. Etudes EINSTEIN-DVT et EINSTEIN-PE ... 38 IV. ARISTOTLE ... 38 V. Etude AMPLIFY ... 39 VI. Etude NACORA ... 39

VII. L’étude ROCKET-AF ... 40 VIII. Einstein Choice ... 41 IX. L’étude Compass ... 42 X. FANV ... 43 XI. HOKUSAI VTE Cancer ... 43 XII. AOD et sujets fragiles ... 43 XIII. Conclusion ... 44

Partie 4 : Surveillance et suivi biologique des traitements anticoagulants

oraux ... 45

I. Modalités de la surveillance des AOD ... 46 1. Surveillance clinique ... 46 1.1. Surveillance de la fonction rénale ... 46 1.2. Surveillance de la fonction hépatique ... 48 1.3. Surveillance de l’hémoglobine ... 48 2. L’intérêt de monitoring des AOD ... 48 2.1. Pourquoi faire un monitoring ... 48 2.2. Quand réaliser un monitoring ... 49 2.3. Phase pré-analytique ... 50 2.4. Le test de coagulation idéal ... 51 3. Les moyens Surveillance biologique des AODs ... 51 3.1. Tests d’exploration de l’hémostase et effets des AODS ... 51 3.2. Dosage des AODs ... 62 3.3. Test de génération de thrombine ... 67 II. Prise en charge du patient sous aod ... 69 1. Relais entre anticoagulants ... 69 1.1. Relais NACO-AVK ... 69 1.2. Relais AVK-NACO ... 72 1.3. NACO vers anticoagulant parentéral ... 73 1.4. Anticoagulant parentéral vers NACO ... 73 2. Moyens de réversion des aod ... 74

2.1. Agents hémostatiques ... 74 2.2. Les antidotes ... 74 3. Autres moyens de neutralisation des AOD ... 79 4. La prise en charge des hémorragies dues aux AOD ... 80 5. Prise en charge des patients sous AOD en cas de chirurgie ou geste interventionnel .. 85 III. Education thérapeutique du patient ... 93

Partie 5 : Rôle du pharmacien ... 95

I. Rôle du pharmacien : les conseils aux patients sous AOD ... 96 II. Conduite à tenir en cas d’oubli ... 99 III. Que faire à l’officine en cas de saignement sous AOD ? ... 99 IV. Déterminants incitant\empêchent la prescription ... 100

Conclusion ... 102

Résumés ... 105

Annexes ... 109

Bibliographie et webographie ... 118

1

2

Les anticoagulants inhibent une ou plusieurs voies des processus de coagulation. Ils comprennent les antivitamines K, les héparines et les anticoagulants oraux directs.

Les antivitamines K (AVK) ont été développés dans les années 1940,et étaient jusqu’à récemment la seule classe pharmacologique d’anticoagulant oral pour le traitement des pathologies thromboemboliques. le traitement par Anti Vitamine K (AVK) était la seule thérapeutique possible avec leurs inconvénients : un risque hémorragique important, délai d’action long, besoin de surveillance biologique régulière, marge thérapeutique étroite, variabilité intra et interindividuelle, adaptation des doses, plusieurs interactions médicamenteuses et alimentaires .Chez un patient traité, la prise d’AVK expose à deux risques principaux :

- l’hémorragie liée à un surdosage. - la thrombose liée à un sous dosage.

Depuis 2008, l’apparition d’une nouvelle classe d’anticoagulants oraux, il s‘agit des anticoagulants oraux directs (AOD) d’emploi plus facile. Action directe sur les facteurs de la coagulation, pas de suivi biologique régulier, délai d’action rapide, leurs posologies fixes, pas d’interaction alimentaire et interactions médicamenteuses moins nombreuses, ce qui rend leur utilisation moins contraignante que celle des AVK.

Il existe 2 types de molécules :

- les inhibiteurs directs du, facteur II activé dont la dénomination commune se termine par « -gatran » (le dabigatran)

- les inhibiteurs directs du facteur X activé, avec une dénomination commune terminée par « -xaban » (le rivaroxaban ou, l’apixaban ou et l’edoxaban).

Les AOD sont donc des molécules qui vont agir de façon sélective et directe sur un seule facteur de la coagulation contrairement aux AVK qui inhibent de façon indirecte quartre facteurs de coagulation et proposent une action pharmacologique rapide , prévisible, et plus stable. Tous ces avantages sont dans l'intérêt du patient pour un confort d’utilisation de ces anticoagulants oraux mais ils sont pas dénués d’inconvénients, le cout très élevé, ces

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nouvelles molécules impliquent un risque accru de saignement, comme tous les anticoagulants qui est encore mal contrôlé.

Le risque hémorragique est lié au mécanisme d’action des anticoagulants et se majore dans certaines cas comme, la poly-pathologie, l’insuffisance hépatique, l'insuffisance rénale, le grand âge, le faible poids corporel, les gestes à risque hémorragique et les interactions médicamenteuses. Par ailleurs dans certains cas d’une erreurs médicamenteuses ou bien d’une administration inappropriée, l'exposition au risque hémorragique est majorée. Comme tous médicaments, le patient nécessite une éducation à ce type du traitement et doit bien comprendre qu’il comporte des risques hémorragiques non négligeables en plus des bénéfices qu’il apporte.

Ce travail est organisé en quatre parties : La première partie rappel sur la physiologie de l’hémostase .La seconde partie détaille sur les « nouveaux anticoagulants oraux ».troisième partie résultats des différents études pivot, puis la surveillance dans la prévention de ces accidents. Et dernièrement le Rôle du pharmacien.

4

Partie 1 :

5

I. Physiologie de l’hémostase

 Introduction [1]

L’hémostase désigne l’ensemble des mécanismes physiologiques qui concourent à maintenir le sang à l’état fluide à l’intérieur des vaisseaux (pour prévenir et arrêter les hémorragies mais aussi empêcher les thromboses). L’hémostase comprend trois phases :

• l’hémostase primaire qui fait intervenir plusieurs éléments comme les vaisseaux, les plaquettes et des facteurs plasmatiques de coagulation dont le fibrinogène, et qui a pour but de “boucher” une brèche vasculaire et former le clou plaquettaire.

• la coagulation qui fait intervenir des facteurs de coagulation et des inhibiteurs par un jeu de cascades enzymatiques et qui amène la formation d’un caillot de fibrine

• la fibrinolyse qui a pour but la lyse des caillots de fibrine.

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1. L’hémostase primaire

L’hémostase primaire correspond à l’ensemble des interactions entre la paroi vasculaire, les plaquettes sanguines et des protéines adhésives qui aboutissent à l’obturation de la brèche vasculaire grâce à la formation d’un thrombus blanc essentiellement plaquettaire . c’est une première étape d’urgence du contrôle hémorragique, conduisant au thrombus plaquettaire en une durée de 3 à 5 minutes.

Quatre acteurs principaux dominent cette phase : les composants de la paroi vasculaire, les plaquettes sanguines, et deux protéines plasmatiques qui sont le fibrinogène et le facteur Willebrand (VWF). Nous allons les décrire brièvement avant d’aborder les différentes étapes de leurs interactions conduisant au thrombus plaquettaire.[3]

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 L’endothélium

Il constitue la face interne de tous les vaisseaux sanguins, Formé de cellules aplaties. Cet endothélium est dans des conditions normales doté de propriétés anti-agrégantes plaquettaires notamment par la synthèse du facteur de Willebrand, de prostacyclines PIG2 et de monoxyde d’azote par les cellules endothéliales. Cependant en cas de lésion vasculaire, il devient pro-thrombotique.

 Le sous-endothélium

Il est responsable de l’activation plaquettaire, il s’agit d’une surface thrombogène constituée de collagène, de microfibrilles, de fibronectine, d’élastine et d’une membrane basale.

 Les plaquettes

Les plaquettes ou thrombocytes Ce sont des cellules discoïdes, anucléées produites par la moëlle osseuse, elles correspondent à des fragments de cytoplasme des mégacaryocytes. Leur numération sanguine normale est comprise entre 150 et 450 G/L. Leur durée de vie moyenne est de 7 à 10 jours.

 Facteur von Willebrand

Il s’agit d’une protéine synthétisée à la fois par les cellules endothéliales et par les mégacaryocytes. Son précurseur est un monomère de 2 050 acides aminés d’un poids moléculaire de 270 kDa qui se polymérise secondairement en VWF de haut poids moléculaire pour être stocké par la cellule endothéliale, Son rôle est double. Il permet l’adhésion des plaquettes aux cellules endothéliales activées, ou au sous-endothélium, via son récepteur plaquettaire gpIb/IX. Ce rôle s’exprime essentiellement lors des contraintes hémodynamiques fortes. Le VWF représente en outre la protéine transporteuse du facteur VIII coagulant, ou facteur antihémophilique A. [3]

 Fibrinogène :

Il s’agit d’une protéine soluble synthétisée par le foie, substrat final de la coagulation qui est transformé en fibrine insoluble par la thrombine (cf. coagulation). Le fibrinogène

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exerce en outre un rôle important au niveau de l’hémostase primaire en assurant les ponts moléculaires interplaquettaires à l’origine des agrégats plaquettaires. [3]

Première phase : le temps vasculaire

Après une lésion vasculaire, l’hémostase primaire est favorisée par une vasoconstriction immédiate du vaisseau lésé, réduisant ainsi son calibre, ralentissant le débit sanguin et diminuant les pertes sanguines, ce qui favorise les interactions entre plaquettes et endothélium. [3]

De nombreuses substances sécrétées par les cellules endothéliales ou les plaquettes activées, comme la sérotonine, l’endothéline ou le TXA2, entretiennent ou accroissent la vasoconstriction.

Deuxième phase : le temps plaquettaire

Dans un deuxième temps, il y a adhésion des plaquettes au sous-endothélium rendu accessible suite à la rupture de la couche endothéliale lors de la lésion. Cette adhésion peut être directe, par liaison des plaquettes aux fibres de collagène ou indirecte, induite par le facteur de Willebrand. On parle alors d’activation plaquettaire. Les plaquettes perdent leur forme discoïde pour s’étendre sur toute la surface de la paroi vasculaire lésée.

Dés qu’ils seront activées, à partir de phospholipides les plaquettes vont produire du thromboxane A2, inducteur de l’agrégation plaquettaire. Le TXA2 entraine à son tour la libération du sérotonine et de l’adénosine vasoactive diphosphate qui permet le recrutement des plaquettes circulantes, venant à leur tour s’agréger au niveau de la lésion pour former le clou plaquettaire parfois appelé thrombus blanc.

Le recrutement continue permettant ainsi l’accroissement du clou plaquettaire par accolements successifs de nouvelles plaquettes circulantes. Le fibrinogène se fixe à la membrane plaquettaire et créé avec des ions Ca2+, des ponts inter plaquettaires permettant la formation de l’agrégat. la perméabilité et la fragilité du clou plaquettaire nécessitent une consolidation par l’étape de coagulation.

9

2. La coagulation

La coagulation sanguine est un processus essentiel à la protection du système vasculaire dont le but est la formation d'un caillot lors des saignement excessifs en cas de coupure pour éviter de perdre trop de sang ou bien stopper une hémorragie La coagulation est faite d’une cascade de réactions enzymatiques à laquelle participent plusieurs protéines plasmatiques appelées facteurs de la coagulation.

2.1. Initiation de la coagulation (voie extrinsèque)

Une lésion vasculaire libère le facteur tissulaire (FT) qui se fixe et active le facteur VII de la coagulation. Ce complexe FT/FVIIa active préférentiellement le facteur X, mais aussi le facteur IX (permettant une interaction entre voies extrinsèque et intrinsèque).[4]

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2.2. Amplification de la coagulation (voie intrinsèque)

Cette voie fait intervenir les facteurs contacts : le facteur XII et le kininogène de haut poids moléculaire qui se fixent sur les surfaces chargées électro négativement. La fixation du facteur XII sur ce type de surface induit son activation par protéolyse. Le facteur XIIa active le facteur XI. Celui-ci active, en présence de calcium, le facteur IX, qui lui-même, complexé avec le facteur VIIIa, active le facteur X. Le facteur Xa est le carrefour de rencontre de la voie intrinsèque et de la voie extrinsèque. La prékallicréine transformée en kallicréine par le facteur XIIa amplifie l’activation de cette phase contact en induisant la formation de ce facteur XIIa.[4]

Génération de la thrombine et formation de la fibrine Le facteur Xa, en présence de son cofacteur d’activation, le facteur Va, transforme la prothrombine (facteurII) en thrombine (facteur IIa). Les traces de thrombine produites activent le facteur VIII et le facteur V, amplifiant ainsi la génération de thrombine. La formation du caillot correspond à la transformation du fibrinogène soluble en fibrine insoluble, qui forme des polymères stabilisés par le facteur XIII.

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2.3. Des mécanismes de régulation

L’antithrombine inhibe les protéines activées de la coagulation : IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa. La thrombomoduline capte la thrombine libre et inhibe ses fonctions coagulantes. De plus, ce complexe active la protéine C. La protéine C activée, en présence de son cofacteur, la protéine S, inhibe par protéolyse les facteurs Va et VIIIa. La protéine C et la protéine S sont vitamine K-dépendantes. La voie extrinsèque de la coagulation est régulée par le TFPI (tissue factor pathway inhibitor). Le TFPI forme un complexe avec le complexe FT/FVIIa et le facteur Xa, limitant ainsi la génération de facteur Xa.[4]

3. La fibrinolyse

La fibrinolyse est la phase qui intervient après la coagulation est un processus physiologique complexe permettant la dissolution du caillot de fibrine sous l'action de la plasmine.

Le caillot hémostatique ne joue qu’un rôle temporaire. Lorsque la structure et la fonction tissulaire sont restaurées par le processus de cicatrisation, il doit disparaître.

La fibrine fixe de façon spécifique le plasminogène et l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA). Le complexe trimoléculaire accélère la vitesse de réaction entre le t-PA et le plasminogène. La plasmine, formée au contact de la fibrine, entraîne sa protéolyse en produits de dégradation de la fibrine. Le réseau de fibrine, qui relie les plaquettes entre elles et à la paroi vasculaire, est ainsi progressivement dégradé. Il existe des systèmes inhibiteurs de la fibrinolyse, notamment l’α2 antiplasmine et l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène de type 1 (PAI1).[4]

12

13

Partie 2 :

Les anticoagulants

oraux directs

14

I. Révolution des anticoagulants directs

1. Historique

Historiquement, dès 1921 des cas d’accidents hémorragiques chez des bovins aux États-Unis d’Amérique ont été rapportés. Curieusement, seules les bêtes qui avaient consommé du trèfle doux (mélilot) moisi étaient affectées. Ce n’est qu’en 1940, que K. Link et H. Campbell dans le Wisconsin aux États-Unis découvrent que les trèfles contiennent du 3,3-méthylenebis (4-hydroxy coumarin) dont la fermentation conduit à des effets anticoagulants. En 1948, les travaux de Link aboutissent à la synthèse de la warfarine qui sera utilisée comme anticoagulant chez l’homme dès 1954. Le terme de warfarine provient de l’acronyme «WARF » pour Wisconsin Alumni Research Foundation et de « arine » pour coumarine.[8]

Malgré leur efficacité incontestable dans le traitement des maladies thromboemboliques veineuses et cardiovasculaires, les traitements anticoagulants actuels, AVK et héparines, utilisés depuis plusieurs décennies, présentent de nombreuses limites. Les AVK nécessitent une surveillance biologique de l’INR (indicateur biologique pour l’adaptation des doses), un régime alimentaire à respecter et une stricte vigilance sur les nombreuses interactions médicamenteuses possibles. Les AVK sont des médicaments à marge thérapeutique étroite et sont associés à une très grande variabilité inter et intra individuelle, expliquant l’importante iatrogénie liée à leur risque hémorragique, quant aux héparines, administrables uniquement par voie injectable, elles exposent à un risque de thrombopénie induite à l’héparine (TIH).

L’idée générale qui a conduit au développement des AOD était de s’affranchir des contraintes de surveillance biologique de l’INR, tout en proposant une action pharmacologique plus stable et en limitant le risque d’interactions médicamenteuses. [8]Toutes ces raisons ont conduit l’industrie pharmaceutique à rechercher un anticoagulant idéal qui apporterait un gain en termes d’efficacité et de sécurité d’utilisation. [9]

La première molécule commercialisée en mai 2004 en Europe et en juillet 2005 en France était le ximelagatran (exanta) et sa forme active le melagatran : anti-thrombine direct. Elle était indiquée dans la prévention de la maladie thromboembolique veineuse après chirurgie programmée de prothèse totale de hanche ou de genou. Mais l’autorisation de mise

15

sur le marché (AMM) a été retirée en 2006 du fait de sa trop grande toxicité hépatique. C’est dans ce contexte de recherche que les nouveaux anticoagulants oraux dabigatran (Pradaxa®), rivaroxaban (Xarelto®)et apixaban (Eliquis®) sont apparus. [9]

2. Epidemiologie[11]

Les ventes d’AVK ne cessent d’augmenter régulièrement, elles ont presque doublé depuis dix ans passant de 7,6 millions en 2000 à 13,8 millions en 2010. En 2011, environ 1,8 % de la population française affiliée au régime général de la sécurité sociale a perçu au moins un remboursement pour une prescription d’AVK (analyse de l’échantillon généraliste des bénéficiaires du régime général de l’Assurance-maladie), ce qui permet d’estimer par extrapolation à environ 1,1 million le nombre de sujets qui ont pris un AVK en 2011. La fluindione est l’AVK le plus utilisé en France (81,4 % des bénéficiaires). Les sujets âgés de 75 ans et plus sont les plus exposés, avec près de 12 % des sujets de cette tranche d’âge traités par un AVK en 2011. [10] après l’apparition des nouveaux anticoagulants oraux directs la consommation des AVK commence en 2013 à décroitre.

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3. Pharmaco-économie

Les prix des AOD varient selon le pays de commercialisation ; ils sont plus chers en Suisse qu’au Canada, la France se situe dans la fourchette basse de prix [12].

En 2016, des analyses coût/efficacité de 19 études couvrant onze pays européens et le Canada, sont faites en prenant en compte le prix des médicaments, les coûts de monitorage, comparant les AOD aux AVK, et aussi les AOD entre eux. Le dabigatran à forte dose et l’apixaban ont les meilleurs rapports [12], tandis que le rivaroxaban rentre dans le "Top Dix" des médicaments les plus coûteux [13].

La conclusion extraite de ces analyses était que les AOD possèdent un ratio coût/efficacité acceptables en Europe et au Canada [13]. Comparant ces chiffres des AOD (accidents iatrogéniques inclues) avec le prix direct et indirect des AVK, le coût est sensiblement identique [14].

Au Maroc, le taux de remboursement des AOD selon l’ANAM (Agence Nationale d’Assurance Maladie) est de 65 % (Tableau Il). Le prix de Sintrom® (seul AVK commercialisé au Maroc) à 4 mg en boite de 10 comprimés quadri sécables est 17.90 DH et le prix de l’analyse d’International Normalized Ratio (INR) et Taux de prothrombine (TP) sont aux environs de 50 DH [15].

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Tableau II: Les AOD sur le marché marocain [16, 17]

Cp : comprimés, CNOPS : Caisse Nationale des Organismes de Prévoyance Sociale, DH : Dirham, géll : gélules, PH : Prix Hospitalier, PPV : Le Prix Public de Vente.

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II. Les Anticoagulants oraux directs (AOD)

1. Mécanisme d’action

La première grande nouveauté réside dans le mode d’action des anticoagulants oraux directs (Fig. 6). Alors que les antivitamines K bloquent la synthèse de l’ensemble des facteurs de coagulation de vitamines K dépendants (facteurs II, VII, IX et X), les anticoagulants oraux directs ont en commun de cibler spécifiquement et réversiblement un facteur de la coagulation. Les facteurs ciblés sont cependant différents entre les molécules : le dabigatran cible le facteur IIa (aussi appelé la thrombine) alors que le rivaroxaban, l’apixaban et l’édoxaban ciblent le facteur Xa.

 Le dabigatran [18 ]

Le dabigatran étexilate est une petite molécule administré sous forme inactive, sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune activité pharmacologique.le dabigatran étexilate est rapidement absorbé et converti, après métabolisme hépatique par des carboxylesterases, en dabigatran.

Le dabigatran est un inhibiteur direct puissant de la thrombine ou facteur II activé de la coagulation. Il peut inhiber la thrombine libre ou liée à la fibrine. il empêche la transformation du fibrinogène en fibrine et donc la formation de caillot sanguin.

 Le Rivaroxaban[19]

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct et sélectif du facteur X activé de la coagulation, administrable par voie orale.

Cette molécule agit sur le facteur qu’il soit libre ou au niveau du complexe prothrombinase. Ceci permet la diminution de la génération de thrombine et donc empêche la formation d’un caillot. et aucun effet sur les plaquettes n'a été démontré.Cette molécule n’induit pas d’interaction avec les plaquettes sanguines

19  L'apixaban [20]

L'apixaban est un autre inhibiteur oral puissant direct et hautement sélectif, du du facteur Xa.

Comme le rivaroxaban, cette molécule agit sur le facteur libre ou au niveau du complexe prothrombinase. l’apixaban inhibe la formation de thrombine et aussi le développement d’un thrombus.

 L'édoxaban [21]

L'édoxaban est un inhibiteur direct du facteur Xa, à action rapide actif par voie oral. En inhibant le facteur Xa, l'édoxaban empêche l'amplification progressive des facteurs protéiques nécessaires à la formation de caillots sanguins.

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2. Phamacocinétique des anticoagulants oraux directs

 L’apixaban

L’apixaban (Eliquis®) possède une biodisponibilité de 50 % [9] et atteint le pic de concentration plasmatique en 3 à 4 heures, demi-vie de cette molécule est de 10 à 14h. Il est métabolisé par la CYP3A4 (cytochrome) et avec une élimination partiellement rénales (25%) et dans une certaine mesure par des mécanismes hépatiques indépendants des CYP. Ainsi, l’apixaban n’induit ni n’inhibe les CYP et présente comme avantage moins de risque d’interaction médicamenteuse.

 Le rivaroxaban

Le rivaroxaban (Xarelto®) possède une biodisponibilité de 66 % à jeun qui augmente à plus de 80 % en cas de prise alimentaire concomitante.[9] : la prise d'aliments augmente l'absorption du médicament.Le rivaroxaban est absorbé dans l'intestin et, comme l'apixaban, il ne nécessite aucune activation métabolique [23,24,25].

 L’edoxaban

L’edoxaban possède une biodisponibilité de 60 % environ. [9] Sa demi-vie d’élimination terminale est voisine à celle rivaroxaban (8-10h) mais son absorption par les protéines est plus faible .Il est absorbé par l’intestin. Possède une grande affinité et une inhibition importante du facteur Xa Son activité maximale est atteinte en 30-120 minutes après administration orale.[26]

 Le dabigatran

Le dabigitran (Pradaxa®) est une pro-drogue qui possède une biodisponibilité de 3 à 7 %.[9] Il est administré sous forme inactive, le dabigatran etexilate (prodrogue) , qui est rapidement convertie, après métabolisme hépatique par des carboxylesterases, en dabigatran [23,24,25]. L'absorption intestinale dépend de la p-glycoprotéine (P-gp). Le pic de concentration plasmatique est atteint environ 1.5h après ingestion orale. Le dabigatran a une demi-vie de 14 à 17h. L’élimination du dabigatran est principalement reinales (80%).

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Tableau III: Principales caractéristiques pharmacocinétiques des anticoagulants oraux [27]

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3. Indications

 Rivaroxaban

 Indiqué en prévention des accidents thromboemboliques dans les suites d'une chirurgie pour pose de prothèse totale de hanche ou de genou (AMM en 2008) [28].

 En prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteurs de risque (antécédent d'AVC, AIT ou ES ; FEVG < 40% ; insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA ≥ II) (Annexe 2); âge ≥ 75 ans ; âge de plus de 65 ans associé à un diabète de type 2, une coronaropathie ou hypertension artérielle). (AMM en 2012) [29].

 Dans le traitement de la thrombose veineuse profonde, de l'embolie pulmonaire et de leurs récidives (AMM en 2012). [30]

 Xaltero 2,5 mg a reçu en mars 2013 un avis favorable de l’EMA dans la prévention des évènements athérothrombotiques suite à un syndrome coronarien aigu avec élévation des biomarqueurs cardiaques en association avec l’acide-acétylsalicylique (AAS) seul ou avec de l’AAS plus du clopidogrel ou de la ticlopidine. Néanmoins aux États-Unis, Food and Dring Administration (FDA) n’avait pas retenu la demande d’extension du rivaroxaban dans cette indication [31].

 En plus, des données de l’étude prospective contrôlée comparée le rivaroxaban et la warfarine respectivement chez 57 et 59 patients présentant une thrombose associée ou non à un lupus, ont démontré une non-infériorité de rivaroxaban sur l’intensité de l’anticoagulation jugée sur le test de génération de thrombine. Le groupe du 14ème Congrès international sur les anticorps antiphospholipide conseille le recours aux AOD dans le traitement de syndrome antiphospholipides (SAPL), en cas d’intolérance ou de mauvais contrôle de l’effet anticoagulant de coumadine [32].

23  Apixaban

 A obtenu une AMM européenne le 18 mai 2011 dans la prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) lors d’une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou. Il est commercialisé dans cette indication en France depuis juillet 2012. [33,34,35]

 Le 19 novembre 2012, il obtient une extension d’indication dans la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire. Il est commercialisé en France dans cette indication depuis janvier 2014. [31,36,37]

 En 2014, il étend ses indications au traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires et à la prévention des récidives. [31,38,39]

 Edoxaban

Récemment la Commission Européenne vient d’autoriser l’edoxaban (Lixiana®,Daiichi Sankyo) dans deux indications [40,41,42]:

 La prévention des AVC et de l’embolisme systémique chez les patients en FA non valvulaire et présentant au moins un facteur de risque (âge > 75ans, diabète, insuffisance cardiaque congestive, HTA, antécédent d’AVC ou d’AIT) ;

 Le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires chez l’adulte et la prévention des récidives.

 Dans le traitement des maladies thrombo-embolique veineuse MTEV chez les patient atteint de cancer, Edoxaban (lixiana) pourrait être une alternative à héparine bas poids moléculaire HBPM (daltéparine), cest ce que suggère l’étude de (HOKUSAI VTE Cancer trial) qui a conclu que les patients sous edoxaban présentent un taux de MTVE plus bas mais un taux de saignements majeurs par rapport à ceux sous daltéparine.[43,44]

24  Dabigatran

 A obtenu une AMM européenne le 18 mai 2011 dans la prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) lors d’une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou. Il est commercialisé dans cette indication en France depuis juillet 2012.

 Le 19 novembre 2012, il obtient une extension d’indication dans la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire. Il est commercialisé en France dans cette indication depuis janvier 2014.

 En 2014, il étend ses indications au traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires et à la prévention des récidives.

 La haute autorité de santé (HAS) précise néanmois que les AVK restent les anticoagulants de référence dans la FA et que les AOD sont une alternative dont la prescription dans les FA est limitée aux cas suivants [45]

 Chez les patients sous AVK pour lesquels le maintien de l’INR dans la zone cible (entre 2 et 3 à n’est pas habituellement assuré malgré un observance correcte )