Rhumatologie. ANTI-TNFα : quels risques infectieux ? Recommandations pratiques

M. Faucherre B. Pazar

A. So

B. Aubry-Rozier

Le TNFa joue un rôle central dans la cascade pathophysiolo- gique inflammatoire, en stimulant la production de cytokines et la maturation des cellules inflammatoires, dont il favorise également l’influx au site inflammatoire en promulguant l’ex- pression de molécules d’adhésion.¹

Les inhibiteurs du TNFa sont d’une efficacité remarquable dans certaines maladies inflammatoires (par exemple : poly- arthrite rhumatoïde, spondylarthropathie) dont ils ont radica- lement modifié la prise en charge et le pronostic. Cinq anti- TNFa sont disponibles en Suisse : infliximab (IFX/Remicade), adalimumab (ADA/Humira), certolizumab pegol (Cimzia), goli- mumab (Simponi) et étanercept (ETN/Enbrel).²

Les études randomisées ont montré une augmentation du ris que infectieux chez les patients sous anti-TNFa. Les registres de surveillance dédiés au suivi quoti- dien des patients sous anti-TNFa semblent plus rassurants. Ces molécules transformant la vie et l’avenir des patients souffrant d’une maladie inflammatoire chronique, nous devons considérer ces problèmes infectieux dans notre déci- sion et suivi thérapeutique. Après une revue non exhaustive des principales données concernant les risques infectieux liés aux anti-TNFa, nous proposerons des conseils pratiques d’utilisation.

existe

-

-

-

a ?

Toute étude pivot de mise sur le marché d’un médicament comporte des données sur son efficacité et sa sécurité. Comparativement au placebo, chacune a montré un risque infectieux augmenté pour les anti-TNFa. Les patients bénéficiant de ce traitement ont néanmoins, en soi, un risque infectieux augmenté et ce, même en l’absence d’un traitement immunomodulateur.¹ Par exemple, dans une étude rétrospective longitudinale, le risque infectieux global lié à la polyarthrite rhumatoïde s’est avéré augmenté de 1,45 fois (IC 95%, 1,29-1,64)¹ par rapport à un groupe contrôle sans polyarthrite rhumatoïde, matché pour l’âge et le sexe. Ce risque infectieux est mis sur le compte de traitements multiples et de l’activation chronique du système immunitaire. Il est donc important d’interpréter les données suivantes en gardant à l’esprit les caractéristiques particulières de cette population.

Rheumatology

TNFa-inhibitors : infection risks ? Practical  recommendations

Anti-TNFa are immunomodulatory treatments prescribed for some rheumatologic inflamma- tory diseases (ex : spondylarthropathy, rheu- matoid polyarthritis). The randomised studies suggested that anti-TNFa therapy is associa- ted with an overall risk of infectious diseases.

The results of the observational studies are more reassuring. In this article, we will des- cribe some results of theses studies and pro- pose some practical recommendations in use of the anti-TNFa therapy.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 75-9

Les anti-TNFa sont des traitements immunomodulateurs dont  l’indication est retenue dans la prise en charge de certaines  maladies rhumatologiques inflammatoires (par exemple : spon- dylarthropathie, polyarthrite rhumatoïde). Les études rando- misées ont montré une augmentation du risque infectieux chez  les patients suivant ce traitement. Néanmoins, les registres de  surveillance objectivent des données plus rassurantes. Après  une revue non exhaustive des principaux résultats concernant  les  risques  infectieux  liés  aux  anti-TNFa,  nous  proposerons  des conseils pratiques d’utilisation.

Rhumatologie

ANTI-TNF a  : quels risques infectieux ? Recommandations pratiques

nouveautés en médecine 2010

0

–

–

et Bérengère Aubry-Rozier Pr Alexander So

Service de rhumatologie

Département de l’appareil locomoteur CHUV, 1011 Lausanne

melanie.faucherre@chuv.ch borbala.pazar@chuv.ch alexanderkai-lik.so@chuv.ch berengere.aubry@chuv.ch

Revue Médicale Suisse

–

–

75

75_79_35319.indd 1 06.01.11 07:42

Revue Médicale Suisse

–

–

0 Infections

L’évaluation du risque infectieux est la préoccupation principale des registres de surveillance. Le groupe multi- disciplinaire français (RATIO) a répertorié 167 cas d’infec- tions opportunistes apparues chez les patients sous anti- TNFa sur une période de trois ans (2004-2007). 71% de ces infections sont d’origine bactérienne (69 tuberculoses, 5 lis- térioses, 5 nocardioses, 4 à mycobactéries atypiques, 2 sep- ticémies à salmonelles), 21% virales (27 VZV (Varicella-zoster virus), 6 herpès simplex, 2 CMV (Cyto-mégalo virus)), 7% fon- giques et 1% parasitaire. Ainsi, les germes à multiplication intracellulaire représentent une proportion exagérée des infections.³ Le registre CORRONA (Consortium of rheuma- tology researchers of North America) a analysé le risque infectieux de 5596 patients atteints de polyarthrite rhuma- toïde, dont 3012 sous anti-TNFa (48% IFX, 40% ETN, 12%

ADA). Après un ajustement tenant compte de l’âge, du sexe, de la durée et de l’activité de la polyarthrite, des comorbi- dités, du traitement antérieur de DMARD (Disease-modifying anti-rheumatic drugs) et de prednisone, il décrit un taux d’infections légèrement plus élevé chez les patients sous anti-TNFa (RR : 1,16, IC 95%, 1,06, 1,28, p = 0,002).

Les infections pulmonaires et cutanées, particulièrement herpétiques, sont plus fréquentes chez les patients sous anti-TNFa, alors que le nombre d’infections digestives ou articulaires ne semble pas plus élevé.⁴

Infections sévères

L’association entre infections sévères et anti-TNFa n’est pas clairement établie car les données de la littérature divergent. Les auteurs tombent d’accord en considérant qu’une infection est dite sévère si elle conduit à une hos- pitalisation, une antibiothérapie intraveineuse ou si elle se complique d’un décès. Le biais persistant est d’hospita- liser plus rapidement un patient présentant une infection parce qu’il est sous anti-TNFa.

Pour le registre britannique (BSRBR : British society for rheumatology biologics register),⁵ les patients sous anti- TNFa auraient un taux d’infections sévères plus élevé, principalement pulmonaires, surtout les six premiers mois du traitement. Sur un suivi de sept ans, il a répertorié le nombre d’infections sévères chez 15 396 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dont 11 798 étaient sous anti- TNFa (IFX, ETN, ADA) et 3598 sous DMARD. Les deux co- hortes avaient un indice d’activité inflammatoire de poly- arthrite rhumatoïde élevé (DAS28 L 4,2). 36% des patients sous DMARD et 23% des patients sous anti-TNFa avaient plus de 65 ans. Au total, 1808 patients ont développé au moins un épisode d’infection sévère. L’incidence chez les patients sous anti-TNFa était de 42/1000 patients-année (IC 95%, 40-44) et sous DMARD de 32/1000 patients-année (IC 95%, 28-36). Le hazard-ratio ajusté pour les infections sévères était 20% plus élevé dans la cohorte sous anti-TNFa (adjHR : 1,2 (IC 95%, 1,1-1,5)). Le risque ne semblait pas dif- férer significativement entre les trois anti-TNFa. Par contre, le risque était plus élevé les six premiers mois de traite- ment (adjHR 1,8 (IC 95%, 1,3-2,6)). Il n’y avait pas de diffé- rence concernant la durée des séjours hospitaliers entre les deux cohortes ni concernant la mortalité au cours des 30 premiers jours d’hospitalisation (anti-TNFa 7% ; DMARD

16% ; p l 0,001 ; odds ratio ajusté 0,5, IC 95%, 0,3-0,8).⁵ Le risque d’hospitalisation augmentait en cas de comorbidité ou de corticothérapie, celle-ci étant d’ailleurs considérée comme un facteur de risque majeur conduisant à une com- plication infectieuse sévère pour les registres Tenncare (Etat du Tennessee) ⁶ et CORRONA.⁷ Dans le registre Tenncare, seule la corticothérapie influence le risque infectieux et non le fait d’être sous anti-TNFa ou DMARD. Le registre CORRONA montre un risque infectieux plus grand chez les patients sous corticoïdes, avec un risque de 1,52 (1,3-1,78) dans le groupe anti-TNFa vs 1,3 (1,12-1,5) dans le groupe DMARD.

Infections granulomateuses

Historiquement, la réactivation tuberculeuse avec ma- nifestation extrapulmonaire a été une des premières com- plications infectieuses sévères préoccupantes. Comparati- vement à la population générale et à une population de polyarthritiques sans anti-TNFa, l’incidence de la tubercu- lose est augmentée chez les patients sous anti-TNFa.⁸ Cette incidence semble plus élevée chez les patients traités par IFX et ADA comparativement à l’ETN (registres RATIO et BSRBR). Ce risque diminue grâce à l’introduction du screening et la prophylaxie des patients ayant une tubercu- lose latente avant de débuter l’anti-TNFa.

Les études cliniques analysant l’impact des anti-TNFa sur les autres infections granulomateuses sont difficiles à élaborer. En effet, le problème persistant à ce jour est l’absence de test valable pour détecter des infections gra- nulomateuses latentes autres que la tuberculose.⁹

Infections à légionelles

Chez des patients sous anti-TNFa (registre RATIO), le risque de développer une pneumonie à Legionella pneumo- phila serait plus élevé. Ce risque relatif reste difficilement chiffrable.¹⁰ En cas de pneumonie, il est recommandé de rechercher une légionellose et d’initier rapidement une antibiothérapie ciblant aussi ce germe.¹⁰

Infections virales, focus sur les hépatites

L’administration d’un anti-TNFa chez des patients at- teints d’hépatite C chronique n’est pas contre-indiquée.^9,11 Sa prescription doit toutefois faire l’objet d’un avis spécia- lisé, qui indiquera le suivi des transaminases et de l’ARN et du HCV ainsi que la nécessité d’instaurer un traitement antiviral.

Quant à l’hépatite B, des cas de réactivation sont décrits sous anti-TNFa. Selon des données concordantes récentes, la prise concomitante d’une thérapie antivirale ciblée peut prévenir cette réactivation. Dans un récent travail pros- pectif,¹² 131 patients ont été suivis pour évaluer l’impact de l’anti-TNFa sur le virus ou la vaccination antivirale B ; dix- neuf patients étaient vaccinés, dix-neuf considérés comme guéris d’une ancienne hépatite B et quatorze porteurs de l’infection virale B chronique avec présence d’antigène HbS.

Le suivi a été de 2 w 1,4 an. 38% des patients étaient sous ETN, 37% sous ADA et 25% sous IFX. Une diminution du titre d’anticorps (Ac) a été globalement observée chez les dix- neuf patients vaccinés. Seul un patient avait ses Ac sous la valeur-seuil considérée comme protectrice. Chez les dix-

76

–

–

75_79_35319.indd 2 06.01.11 07:42

Revue Médicale Suisse

–

–

0

neuf patients considérés comme guéris, il n’y a eu aucune cytolyse hépatique, ni détection virale. Huit des quatorze patients avec hépatite B chronique avaient une maladie inactive. Un traitement antiviral spécifique a été initié pour chaque patient. Dans un seul cas, les auteurs ont noté une réactivation virale due à l’émergence d’une souche résis- tant à la lamivudine.

Pendant la période de traitement par anti-TNFa, un monitoring de la virémie (par PCR) et des transaminases, conjointement à une prise en charge spécialisée, est main- tenant recommandé.

atteintescutanées

Vingt-trois à vingt-cinq pour cent des patients sous anti- TNFa développent une complication dermatologique¹³ dont les plus fréquentes sont les réactions au site d’injec- tion, les rashs allergiques et les infections.

Les manifestations de réactions au site d’injection sont le prurit, l’œdème ou l’érythème. La plupart de ces réac- tions sont minimes, apparaissent le plus souvent dans les premiers mois de traitement et durent trois à cinq jours.

Peu de patients arrêtent leur traitement pour ce genre de motif (0,3-0,7%). On retrouve aussi des manifestations aller- giques dues au dérivé de latex contenu, par exemple, dans les seringues préremplies d’ETN ou ADA.¹³ L’incidence d’infections cutanées sous anti-TNFa n’est pas connue pré- cisément. Pour les registres allemand et anglais (avec ADA, ETN, IFX), la peau est le deuxième site le plus souvent in- fecté. Le registre anglais a montré une augmentation d’in- fections cutanées et des tissus mous sous anti-TNFa.

Les infections à herpès zoster, varicelle et herpès simplex sont retrouvées chez 0,8-5% des patients sous anti-TNFa alors que les cellulites, érysipèles, abcès et pharyngites apparaissent chez 0,1-7%. La concentration de l’anti-TNFa, les thérapies immunosuppressives concomitantes et les comorbidités (par exemple : diabète mal contrôlé) contri- buent à cette augmentation.¹³

Le risque de développer une infection cutanée persiste durant le traitement et semble plus élevé les six premiers mois du traitement anti-TNFa (registre BSRBR). La mise en suspend du traitement doit être considérée tant que l’in- fection est présente.

quelleattitudeencasdegeste chirurgicalélectif

?

Avant une intervention chirurgicale, l’arrêt de tous les traitements de fond du patient n’est aujourd’hui plus conseillé. Suite à certaines études rétrospectives,¹⁴ l’anti- TNFa devrait être suspendu en peropératoire, idéalement au moins quatre semaines avant le geste chirurgical. Sa réintroduction est possible dès cicatrisation des plaies (au

78

–

–

plus tôt deux semaines après l’intervention), en l’absence de signes de surinfection.¹⁵

recommandations

Les différentes études émettent des résultats peu uni- formes pour le risque infectieux lié à l’administration d’anti- TNFa. Pour le diminuer, des mesures simples de prévention sont proposées par le biais de dépistage (par exemple : hépatite B/C, VIH) et de vaccination (par exemple : grippe saisonnière, pneumocoque). L’administration de vaccins vivants ou vivants-atténués est contre-indiquée pendant la durée du traitement. Si les patients ne sont pas immu- nisés efficacement, ces vaccins doivent être proposés avant d’initier l’anti-TNFa.

Concernant la tuberculose, une radiographie du thorax (face/profil) et un TB-spot versus Mantoux sont recomman- dés avant de débuter tout traitement avec un anti-TNFa.

En cas de tuberculose latente, un traitement d’isoniazide, associé à la vitamine B6, doit être prescrit neuf mois. L’anti- TNFa pourra alors être administré conjointement un mois après le début de cette antibiothérapie (recommandations de la Société suisse de rhumatologie).

Il est recommandé d’être attentif à toute manifestation clinique suspecte et de considérer la mise en suspend momentanée du traitement anti-TNFa jusqu’à résolution complète de l’événement infectieux.

Les patients font partie intégrante de cette gestion. Le prescripteur doit leur apprendre à déceler tout symptôme de surinfection et leur rappeler l’importance de lui trans- mettre leurs constatations.

CAVE : Dans un contexte infectieux, l’interprétation de la CRP est toujours possible sous traitement anti-TNFa. Par contre, le tocilizumab atténue, voire supprime la fièvre et l’augmentation de la CRP rendant non fiable leur interprétation.

Implications pratiques

Le risque infectieux sous anti-TNFa semble moins élevé «dans la vraie vie» que dans les études randomisées contrôlées Les infections pulmonaires cutanées et sévères surviennent plus fréquemment dans les six premiers mois de traitement par anti-TNFa

Le dépistage de la tuberculose latente et des hépatites virales doit être systématique avant l’initiation d’un traitement par anti-TNFa

La collaboration médecin/patient est primordiale afin de dé tecter et de traiter rapidement une infection survenant sous anti-TNFa

>

>

>

>

1 VanDelden C. Immunomodulateurs en rhumatologie et risques infectieux. Rev Med Suisse 2006;2:738.

2 Keystone EC, Ware CF. Tumor necrosis factor and anti-tumor necrosis factor therapies. J Rheumatol 2010;

37(Suppl. 85):doi:10.3899,27-39.

3 Nicolas N, Mariette X, Tubach F, et al. COL2-04 Risque d’infections opportunistes (IO) sous traitement par anti-TNFa : résultats finaux des 3 ans de surveil-

lance de l’observatoire RATIO. Med Mal Infect 2009;

39(Suppl. 1):S2.

4 Lin J, Ziring D, Desai S, et al. TNFa blockade in human diseases : An overview of efficacity and safety.

Bibliographie

75_79_35319.indd 3 06.01.11 07:42

Revue Médicale Suisse

–

–

79 0

–

–

Clin Immunol 2008;126:13-30.

5 Galloway JB, Hyrich KL, Mercer LK, et al. Anti-TNF therapy is associated with an increased risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis espe- cially in the first 6 months of treatment : Updated results from the British society for rheumatology biologics re- gister with special emphasis on risks in the elderly.

Rheumatology 2010;doi:10.1093:1-8.

6 Grijalva CG, Kaltenbach L, Arbogast PG, et al.

Initiation of rheumatoid arthritis treatments and risk of serious infections. Rheumatology 2010;49:82-90.

7 Greenberg JD, Reed G, Kremer JM, et al. Asso- ciation of methotrexate and tumour necrosis factor antagonists with risk of infections outcomes including opportunistic infections in the CORRONA registry.

Ann Rheum Dis 2010;69:380-6.

8 Nam JL, Winthrop KL, Van Vollenhoven RF, et al.

Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs : A systematic literature review informing the eular recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis 2010;69:976-86.

9 Wallis RS. Infectious complications of tumor necro- sis factor blockade. Curr Opin Infect Dis 2009;22:403-9.

10 Tubach F, Ravaud P, Salmon-Céron D, et al. Emer- gence of Legionella pneumophila pneumonia in patients receiving tumor necrosis factor-alpha antagonists. Clin Infect Dis 2006;43:e95-100.

11 Roux CH, Brocq O, Breuil V, et al. Safety of anti- TNFa therapy in rheumatoid arthritis and spondy- larthropathies with concurrent B or C chronic hepatitis.

Rheumatology 2006;45:1294-7.

12 * Vassilopoulos D, Apostolopoulou A, Hadziyannis E, et al. Long-term safety of anti-TNF treatment in pa-

tients with rheumatic diseases and chronic or resolved hepatitis B virus infection. Ann Rheum Dis 2010;69:

1232-5.

13 Kerbleski JF, Gottlib AB. Dermatological complica- tions and safety of anti-tnf treatments. Gut 2009;58:

1033-9.

14 Kawakami K, Ikari K, Kawamura K, et al. Compli- cations and features after joint surgery in rheumatoid arthritis patients treated with tumor necrosis factor- alpha blockers : Perioperative interruption of tumour necrosis factor-alpha blockers decreases complications ? Rheumatology 2010;49:341-7.

15 Jacobs JWG, et al. Treatment of rheumatoid arth- ritis. Cours Eular on-line, Module.

* à lire

** à lire absolument

75_79_35319.indd 4 06.01.11 07:42