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IWS

NOUVELLES

médecine/sciences 1993 ; 9 : 219-20

Les nouvelles de

ce numéro

ont été préparées par

Saïd Akli

(!)

Sylvie Berrard<2>

Pascale Briand

Catherine C aillaud<'>

Jean -Claude Dreyfus

Hélène Gilgenkrantz<'>

Jean-Pierre Grünfeld

Axel Kahn

Gildas Le Gal La Salle <3>

Marc Peschanski

Thierry Ragot<4>

Jean-Jacques Robert<2>

Hubert Vaudry<5>

Emmanuelle Vigne<4>

Nathalie Vincent<'>

(1) ICGM, Inserm U . 1 29, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, France.

(2) C 9923, Cnrs, 9 1 198 Gif-sur-Yvette, France. (3) Institut Alfred Fessard, UPR 22- 1 2 , Cnrs, avenue de la Terrasse, 9 1 1 98 Gif-sur-Yvette, France.

('le) Institut Gustave Roussy, Cnrs URA 130 1 , rue Camille Desmoulins, 94805 Villejuif Cedex, France.

(5) UA CNRS, 650, groupe de recherche en endocrinologie moléculaire, université de Rouen. Faculté des sciences, BP 1 1 8, 76 1 34 Mont-Saint­ Aignan Cedex, France

Les maladies lysosomiales sont carac­ térisées par l'absence de dégradation de composés divers, en particulier des mucopolysaccharides ou des glycolipi­ des. La maladie de Gaucher est ainsi secondaire à un déficit en glucocéré­ brosidase. li s'agit d'une affection rela­ tivement fréquente dans certaines populations, principalement les Juifs ashkénazes. Actuellement, les traite­ ments utilisés sont la greffe de moelle et l'administration, par voie intravei­ neuse, de formes modifiées, stabilisées,

mis n ° 2 vol. 9, février 93

SOMMAIRE DES NOUVELLES BRÈVES

Le monoxyde d'azote endogène pré­

vient les thromboses glomérulaires induites par l 'endotoxine (p. 224) .

L'encéphalopathie par hyponatrémie post-opératoire est plus grave chez la femme (p. 224) .

Pit - 1 et expression du gène codant pour le récepteur du G R F (p. 225) . Résistance à la mutagenèse chimique c h e z d e s souris transgén i q u e s (p. 225) .

Signalisation par le glucose chez la levure : une dissociation entre Ras et Cdc 2 5 (p. 225).

Un facteur inhibiteur de la croissance cérébrale est abaissé dans la mala­ die d'Alzheimer (p. 228) .

Adhérence focale, cytosquelette et transmission du signal (p. 228) .

Effet compensateur possible de la D R P dans l e s myopathies par carence en dystrophine (p. 228) .

Des souris transgéniques, modèles de l'emphysème (p. 229) .

T

raitement par

de maladies

de l'enzyme glucocérébrosidase. Aucun de ces traitements n 'est pleinement satisfaisant, du fait de leur dangerosité propre pour les greffes de moelle, de leur coût exorbitant pour les injections enzymatiques et, dans tous les cas, de leur efficacité souvent incomplète. Plu­ sieurs tentatives ont été faites, dans le passé, d'infections de cellules souches de la moelle par des rétrovirus recom­ binants véhiculant un gène codant pour la glucocérébrosidase. Cependant, les résultats avaient été, jusqu'à

pré-Récepteurs 5-HT 4 et stéroïdogenèse surrénalienne (p. 229) .

Réarrangement de l ' A D N et cancer : un modèle chez les souris transgéni­ ques (p. 230) .

Oncogène g rand T de SV40 : apop­ tose et prolifération (p. 230) .

Une action transcriptionnelle inédite de la protéine p53 : l'inhibition du complexe TATA-box (p. 230). Deux formes moléculaires distinctes de somatostatine sont exprimées dans le cerveau des a m phibiens (p. 23 1 ) .

Les mutations du g è n e APC sont également fréquentes dans les adé­ nocarcinomes du pancréas (p. 23 1 ) .

Le gène d e l a dystrophine musculaire autosom i q u e << m a g h ré b i n e >> est porté p a r le c h ro m o s o m e 1 3 (p. 23 1 ) .

Administration in vivo d ' oligonucléo­ tides méthylphosphonates anti-cMyc

à des souris transgéniques lympho­ mateuses (p. 233) .

thérapie génique

lysosomiales

sent, peu convaincants, l'expression du transgène étant souvent faible et limi­ tée dans le temps. C 'est dire l 'intérêt des résultats de T. Ohashi et al. , du laboratoire de J .A. Barran ger (Pitts� burgh, PA, USA) [ 1 ] qui montrent, en utilisant un nouveau type de vecteur, que la glucocérébrosidase humaine codée par un transgène est synthétisée pendant plus de six mois chez des sou­ ris transplantées. Dans ce cas, l'acti­ vité est pratiquement présente dans la totalité des cellules spléniques formant

(2)

des colonies (CFU-S, spleen cel! colony­ forming units). L'infection est obtenue en

co-cultivant les cellules médullaires sur une sous-couche de cellules transcom­ plémentantes, en présence de cytokines destinées à stimuler la prolifération des cellules souches médullaires, et donc à les rendre infectables par les rétrovi­ rus : IL3, IL6 et stem cel! factor (égale­ ment appelé facteur steel) (mis n ° 10, vol. 6, p. 1016). Le vecteur utilisé est considérablement simplifié ; l 'ADN complémentaire de la glucocérébrosi­ dase est placé sous le contrôle des séquences régulatrices du L TR (long ter­ minal repea.t) viral, et ce vecteur ne com­ porte pas de gène de sélection. Cepen­ dant, les auteurs eux-mêmes ne com­ prennent pas bien la raison d'un tel succès.

J .A. Wolfe et al. (Bar Harbor, Maine, USA) [2] viennent, quant à eux, de montrer la véritable efficacité thérapeu­ tique d'un transgène véhiculé par un rétrovirus recombinant dans un déficit murin en {3-glucuronidase. Le déficit

en {3-glucuronidase est, chez l'homme,

une forme rare de mucopolysacchari­ dose (le syndrome de Sly). Dans le modèle murin et dans la maladie humaine, une importante surcharge lysosomiale de glycosaminoglycanes non dégradés est observée dans la rate, le foie, les reins, la cornée, le cerveau et le système squelettique. Après

infec-tion ex vivo de la moelle par le vecteur

rétroviral, celle-ci a été regreffée à des animaux irradiés, comme dans l'obser­ vation précédente. Selon les cas, le niveau de l'expression du transgène s'est révélé variable. Chez les animaux pour lesquels le niveau de {3-glucuronidase était de l'ordre de 20 % dans les cellules médullaires, 6 % dans la rate et les ganglions, 2 % dans le thymus et le foie, une très importante régression de la surcharge a été obser­ vée dans le foie et dans la rate. En revanche, aucune correction détectable des anomalies osseuses ni des surchar­ ges cornéennes et rénales n'a été obser­ vée, l'expression du transgène se pour­ suivant au 6c mois. Ces résultats sont tout à la fois plus spectaculaires que les précédents, en ce qui concerne l'effet thérapeutique, mais inférieurs quant au niveau d'expression du trans­ gène et au pourcentage des cellules positives pour la {3-glucuronidase. De plus, ils montrent que la greffe de moelle génétiquement modifiée par infection ex vivo à l'aide d'un rétrovi­

rus pourrait n'être pas suflisante pour faire régresser les lésions de tous les

organes atteints. En revanche, 1 'effet

sur la surcharge hépatique est excel­ lent, alors même que l'activité enzy­ matique n'y est que très partiellement corrigée. Peut-être cela est-il dû à l'expression élective du trans gène

thé-rapeutique dans les cellules macropha­ giques de Kupffer et au rôle électif de ces cellules dans la dégradation des glycosaminoglycanes. A l'Institut Pas­ teur de Paris, l'équipe dirigée par O. Danos et J . M . Heard a obtenu des résultats également spectaculaires sur la surcharge hépatique des souris déficien­ tes en utilisant trois techniques diffé­ rentes de réimplantation de cellules

génétiquement modifiées ex vivo : la

greffe de moelle, comme Wolfe et al. , de myoblastes ou de fibroblastes au niveau d'organoïdes (articles soumis et mis, n° 2, vol. 9, p. 204).

A.K.

1 . Ohashi T, Boggs S, Rabbins P, Bahson A ,

Pat rene K, Wei F, Wei J , Li J , Lucht L, Fei

Y, Clark S, Kimak M, He H , Mowe•y-Rushton

P, Barranger JA. Efficient transfcr and sustai­ ned high expression of the human glucocercbro­ sidase gene in rnicc and their functional macro­ phages following transplantation of bone marrow

transduced by a retroviral vector. Proc Nat/ Acad Sei USA 1992 ; 89 : 1 1332-6.

2. Wolfe J H, Sands MS, Barker JE, Gwynn B, Rowe LB, Vogler CA, Birkenmeier H. Rever­ sai of pathology in murine mucopolysaccharido­ sis type Vll by somatic ccli gene transfer. Na!ure

Références

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