Génétique statistique

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Submitted on 5 Jun 2020

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Génétique statistique

Simon Boitard, Willy Rodríguez

To cite this version:

Simon Boitard, Willy Rodríguez. Génétique statistique. Master. Master (Master Bioinformatique et

Biologie des Systèmes), 2017. �hal-02788119�

Coalescence : principe et bases th´ eoriques

Simon Boitard

INRA, GenPhySE, Toulouse

M2 BBS, Atelier G´ en´ etique Statistique, 2017-2018

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G´ en´ etique des populations

Reconstruction de l’histoire ´ evolutive ` a une ´ echelle de temps courte (intra-esp` ece) ` a partir de donn´ ees g´ enomiques.

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G´ en´ etique des populations

Reconstruction de l’histoire ´ evolutive ` a une ´ echelle de temps courte (intra-esp` ece) ` a partir de donn´ ees g´ enomiques.

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G´ en´ etique des populations

Reconstruction de l’histoire ´ evolutive ` a une ´ echelle de temps courte (intra-esp` ece) ` a partir de donn´ ees g´ enomiques.

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Le coalescent

Mod` ele math´ ematique permettant de d´ ecrire / simuler la g´ en´ ealogie d’un ´ echantillon de s´ equences d’ADN (ou individus haplo¨ıdes).

Outil pour comprendre l’influence du processus ´ evolutif sur la diversit´ e g´ en´ etique.

On remonte le temps au lieu de le descendre.

Article fondateur de Kingman en 1982, tr` es utilis´ e depuis.

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Mod` ele de Wright-Fisher pour un locus sans recombinaison

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Mod` ele de Wright-Fisher pour un locus sans recombinaison

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Mod` ele de Wright-Fisher pour un locus sans recombinaison

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Mod` ele de Wright-Fisher pour un locus sans recombinaison

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Mod` ele de Wright-Fisher pour un locus sans recombinaison

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Mod` ele de Wright-Fisher pour un locus sans recombinaison

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G´ en´ ealogie et taille efficace

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G´ en´ ealogie et taille efficace

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Plan du cours

1 Mod` ele de base : une population de taille constante, un locus sans recombinaison

2 Population de taille variable au cours du temps

3 Population structur´ ee

4 Mod` ele avec recombinaison

5 Conclusions

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Plan du cours

1 Mod` ele de base : une population de taille constante, un locus sans recombinaison

2 Population de taille variable au cours du temps

3 Population structur´ ee

4 Mod` ele avec recombinaison

5 Conclusions

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Temps de coalescence

Proba qu’il n’y ait pas de coalescence ` a une g´ en´ eration donn´ ee q ^N (n) =

n−1

Y

i =1

(1 − i

N ) = 1 − n(n − 1)

2N + O ( 1 N ² ) T _n ^N suit une loi g´ eom´ etrique

P(T _n ^N > t) = (q ^N (n)) ^t Changement d’´ echelle τ = _N ^t

P (T _n ^N > Nτ ) = (q ^N (n)) ^Nτ ≈ (1 − n(n − 1)

2N ) ^Nτ → e ⁻

^τ quand N → +∞.

→ T _n ^N tend vers T _n , de loi exponentielle de param` etre ⁿ⁽ⁿ⁻¹⁾ ₂ .

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Ev` enements de coalescence

La proba que trois individus ou plus coalescent ` a la mˆ eme g´ en´ eration est en O( _N ¹

)

→ n´ egligeable quand N → +∞.

En pratique, une coalescence consiste toujours ` a regrouper exactement deux lign´ ees.

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Esp´ erance du TMRCA

T _MRCA =

n

X

k=2

T _k

E [T _MRCA ] =

n

X

k=2

E [T _k ]

=

n

X

k=2

2 k(k − 1)

= 2

n

X

k=2

( 1 k − 1 − 1

k )

= 2(1 − 1 n ) ≈ 2

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Mutations

Proba µ de mutation par site et par m´ eiose.

M (t) nombre de mutations pour une branche de longueur t = Nτ et un locus de taille L.

E[M (t)] = µLN τ = θ 2 Lτ en posant θ = 2Nµ.

M (τ ) loi de Poisson d’intensit´ e ^θ ₂ Lτ .

On peut choisir ensuite le mod` ele qu’on veut pour d´ ecrire ce qui se passe quand une mutation se produit.

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Mutations

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Mutations

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Infinite site model

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Simulation

1 Pour k allant de n ` a 2 :

1 Simuler une loi exponentielle T

de param` etre

.

2 Choisir uniform´ ement celui des

couples d’haplotypes qui coalesce.

2 Placer les mutations ind´ ependamment sur chaque branche selon un processus de Poisson d’intensit´ e ^θ ₂ L.

Beaucoup plus rapide que de simuler la population en forward!

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Population diplo¨ıde

N taille de la population, 2N all` eles.

Remplacer N par 2N dans tout ce qui pr´ ec` ede.

En particulier : unit´ e de temps 2N g´ en´ erations, θ = 4Nµ.

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Plan du cours

1 Mod` ele de base : une population de taille constante, un locus sans recombinaison

2 Population de taille variable au cours du temps

3 Population structur´ ee

4 Mod` ele avec recombinaison

5 Conclusions

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Principe

La taille de la population change selon une fonction d´ eterministe du temps :

Croissance exponentielle : N(t ) = N

∗ e

, α > 0 D´ ecroissance exponentielle : N(t) = N

∗ e

, α > 0 D´ ecroissance lin´ eaire : N(t ) = N

+ αt , α > 0

Goulot d’´ etranglement (”bottleneck”) : N(t) = N

si t < t

, N

si t ≥ t

La probabilit´ e de coalescence d´ epend de la taille de population et donc varie au cours du temps.

L’unit´ e de temps est τ = _N ^t

0

. En un temps τ , on a ` a peu pr` es:

T n (τ ) ∼ N(τ ) N 0

exp( n(n − 1)

2 )

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Simulation (approch´ ee)

τ = 0

1 Pour k allant de n ` a 2 :

1 Simuler une loi exponentielle T

de param` etre

.

2 T

= T

∗

0

.

3 τ = τ + T

.

4 Choisir uniform´ ement celui des

couples d’haplotypes qui coalesce.

2 Placer les mutations ind´ ependamment sur chaque branche selon un processus de Poisson d’intensit´ e ^θ ₂ L.

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Application

Population croissante → temps de coalescence plus longs en bas de l’arbre → plus de fr´ equences all´ eliques extrˆ emes.

Population d´ ecroissante → temps de coalescence plus longs en haut de l’arbre → plus de fr´ equences all´ eliques interm´ ediaires.

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Plan du cours

1 Mod` ele de base : une population de taille constante, un locus sans recombinaison

2 Population de taille variable au cours du temps

3 Population structur´ ee

4 Mod` ele avec recombinaison

5 Conclusions

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Principe

Pour chaque noeud de l’arbre, une ´ etiquette indique sa population d’origine.

Coalescences intra population. Par ex, pour deux pops 1 et 2, 2 ´ ev` enements possibles : coalescence dans 1 et coalescence dans 2.

Taille relative des pops importante car d´ etermine la vitesse des

´

ev` enements.

Si migrations entre populations avec une proba par g´ en´ eration en O ( _N ¹ ), ´ ev` enements ”migration de 1 vers 2” et ”migration de 2 vers 1” possibles.

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Exemple

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Plan du cours

1 Mod` ele de base : une population de taille constante, un locus sans recombinaison

2 Population de taille variable au cours du temps

3 Population structur´ ee

4 Mod` ele avec recombinaison

5 Conclusions

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Principe

Un haplotype cr´ e´ e par recombinaison n’a plus un seul mais deux parents.

En remontant dans le temps, une branche peut donc se diviser en deux. Cela se produit avec une proba c par g´ en´ eration, c taux de recombinaison entre les locus.

A l’´ echelle τ = _N ^t , et en posant ρ = 2Nc, le temps au bout duquel une branche se divise en deux suit une loi exponentielle de param` etre ^ρ ₂ .

La g´ en´ ealogie joite des deux locus est appell´ ee ”Ancestral Recombination Graph”. On peut en d´ eduire les arbres de coalescence marginaux pour chacun des locus (qui sont corr´ el´ es).

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Exemple

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Simulation

k = n. Tant que k > 1 :

1 Simuler U , une loi exponentielle de param` etre ^k(k−1) ₂ .

2 Simuler V , une loi exponentielle de param` etre ^kρ ₂ .

3 Si U ≤ V , choisir au hasard celui des

couples d’haplotypes qui coalesce.

Si U > V , choisir au hasard celle des k lign´ ees qui se s´ epare.

Remarque : le stade k = 1 finit toujours par ˆ etre atteint, mais cela peut ˆ etre long.

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Plan du cours

1 Mod` ele de base : une population de taille constante, un locus sans recombinaison

2 Population de taille variable au cours du temps

3 Population structur´ ee

4 Mod` ele avec recombinaison

5 Conclusions

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Le coalescent en g´ en´ etique des populations

Mod` ele th´ eorique permettant de faire le lien entre des donn´ ees g´ en´ etiques observ´ ees et des mod` eles d´ emographiques.

Outil de simulation tr` es performant.

Logiciels de simulation : ms, msprime, scrm . . .

En pratique, tous les aspects du mod` eles (d´ emographie, structure, recombinaison) sont m´ elang´ es.

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Quelques refs

Simon Tavar´ e (2001), Ancestral inference in molecular biology. Ecole de Probabilit´ es de Saint-Flour.

Handbook of statistical genetics, Wiley. Chapitres 22.6, 25, 26, 27.3.

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