Metabolismo glucidico

(1)

Metabolismo glucidico

(2)

Glucoso Glucoso-6P Riboso-5P

(NADPH) Glicogeno

Piruvato

Acetil-CoA

Acidi grassi

Amminocidi NH₃

Urea Corpi chetonici

CO₂ NADH, FADH₂

O₂ H₂O

ATP

glicolisi gluconeogenesi

CO₂

shunt pentoso fosfati

Ciclo di Krebs glicogenolisi

glicogenosintesi

-ossidazione

sintesi acidi grassi

fosforilazione ossidativa

ciclo dell’urea

Colesterolo

Proteine

Trigliceridi

(3)

Metabolismo glucidico (1)

1. Durante un pasto introduciamo zuccheri sotto forma di

• Polisaccaridi (amido)

• Disaccaridi (saccaroso, lattoso)

• Monosaccaridi (fruttoso)

2. Poli- e di-saccaridi vengono scissi nell’apparato digerente a monosaccaridi e quindi vengono assimilati

3. Fruttoso e galattoso vengono o convertiti in glucoso o entrano come tali nel metabolismo

4. Il glucoso viene quindi utilizzato

• Per fornire energia

• Se è in eccesso rispetto alle necessità del momento viene utilizzato per formare delle sorte energetiche per i periodi di digiuno

 Formazione di glicogeno (polimero di glucosio)

 Conversione del glucoso in acidi grassi (trigliceridi)

(4)

Metabolismo glucidico (2)

Nei periodi di digiuno breve (es. tra i pasti) l’organismo ricava il glucoso:

• principalmente dalla degradazione del glicogeno epatico

• dalla gluconeogenesi (sintesi de novo di glucoso) epatica (meno importante)

Nel digiuno prolungato il glucoso viene fornito all’organismo principalemente dalla gluconeogenesi epatica

Dopo un pasto ricco in glucidi, il glucoso in eccesso viene utilizzato per la sintesi del glicogeno

Una parte del glucoso in eccesso verrà trasformato in acidi grassi e quindi in trigliceridi da depositare nel tessuto adiposo.

(5)

Glicolisi ( citosol )

• Via metabolica di degradazione del glucoso presente in tutte le cellule

• E’ costitutita da 10 reazioni

• Per ogni molecola di glucoso convertita a 2 molecole di piruvato si formano 2 molecole di ATP e 2 di NADH

Glucoso (6 atomi di C) Glucoso-6P

2 Piruvato (3 atomi di C)

Lattato AcetilCoA (2 atomi di C)

ATP ADP

2 ATP 2 NADH 2 ADP + Pi

2 NAD+

CO₂ NAD+

NADH

ATP ↓ AMP ↑ Insulina ↑ Glucagone ↓

(6)

Il glucoso entra dentro le cellule attraverso proteine trasportatrici specifiche a seconda del tessuto. Per esempio:

 GLUT2 (fegato) → non dipende dall’ormone insulina

 GLUT4 (muscolo) → è attivato dall’insulina

Al glucoso intracellulare viene trasferito dall’ATP una

molecola di fosfato sul carbonio 6 → si forma glucoso-6P (G6P). L’enzima che catalizza la reazione si chiama

esocinasi (glucocinasi nel fegato).

Il G6P (6 atomi di C) può entrare nella glicolisi (via che

avviene nel citosol) ed essere trasformato in 2 molecole di piruvato (3 atomi di C). Si formano anche 2 molecole di ATP e 2 molecole di NADH.

Il piruvato (3 C) può entrare nel mitocondrio ed essere decarbossilato ad acetil-CoA (2 atomi di C) + CO

₂

.

Acetil-CoA = acido acetico + CoA (coenzima che serve per attivare l’acido acetico e gli acidi grassi)

(7)

In condizioni di anaerobiche (carenza di O

₂

) il piruvato non può essere trasformato in acetil-CoA, ma viene

convertito in lattato. Es. nel muscolo in attività molto intensa

In condizioni anaerobiche la glicolisi è l’unica via metabolica che porta alla formazione di ATP.

Il lattato prodotto, ad esempio nel muscolo, passa nel sangue e viene trasportato al fegato dove viene

riconvertito in piruvato e quindi di nuovo in glucoso

mediante una via detta gluconeogenesi (Questo ciclo è chiamato Ciclo di Cori).

Controllo della glicolisi:

• Glicolisi è inibita a feed-back da ATP e stimolata da AMP

• Glicolisi epatica è stimolata dall’ormone insulina

(segnale di iperglicemia) ed è inibita dall’ormone

glucagone (segnale di ipoglicemia)

(8)

Ciclo di Cori

Muscolo Sangue Fegato

glucoso glucoso glucoso

G6P G6P

piruvato piruvato

lattato lattato lattato

Glicolisi Gluconeogenesi

(9)

Gluconeogenesi ( mitocondrio→citosol )

• Via metabolica di sintesi del glucoso

• Utilizza in parte le reazioni inverse della glicolisi

• E’ una via esclusivamente epatica che serve per la produzione endogena di glucoso a partire da precursori non glucidici in condizioni di digiuno

Glucoso (6 atomi di C) Glucoso-6P

2 Piruvato (3 atomi di C)

Lattato Amminoacidi

6 ADP + Pi 2 NAD+

6 ATP 2 NADH

NAD+

NADH

Pi L’enzima che converte G6P a glucoso è presente solo nel fegato

ATP ↑ AMP ↓ Insulina ↓ Glucagone ↑

Glicerolo

(10)

Precursori per la gluconeogenesi sono:

• amminoacidi (provenienti dalla degradazione delle

proteine) → sono i precursori più importanti in condizioni di digiuno

• lattato (attraverso il ciclo di Cori)

• glicerolo (proveniente dalla degradazione dei trigliceridi in condizioni di digiuno)

Controllo della gluconeogenesi:

• Gluconeogenesi è inibita a feed-back da AMP e stimolata da ATP

• Gluconeogenesi è inibita dall’ormone insulina (segnale

di iperglicemia) ed è stimolata dall’ormone glucagone

(segnale di ipoglicemia)

(11)

Piruvato

Acetil-CoA

Acidi grassi

O₂ H₂O

ATP

CO₂

-ossidazione

Colesterolo

Proteine

Trigliceridi

(12)

Metabolismo del glicogeno ( citosol )

• Polimero di glucosio ramificato

• I residui di glucoso sono legati mediante legami 1,4 (catena lineare) e 1,6 punti di ramificazione

• E’ la forma di riserva di glucosio per l’organismo

• E’ contenuto principalmente in:

– Fegato = riserva di glucosio per tutto l’organismo in condizioni di digiuno (per mantenere costanti i livelli della glicemia).

– Muscoli = riserva di glucosio per l’attività muscolare

• Soltanto il fegato possiede l’enzima che trasforma glucosio-6P in glucosio libero, permettendone quindi l’uscita dalle cellule nel sangue

• Le riserve di glicogeno epatico si esauriscono in meno di 24 ore durante il digiuno  degradazione del

glicogeno e gluconeogenesi cooperano per il

mantenimento di livelli costanti di glicemia

(13)

C4 C1 C6

(14)

Glicogenolisi

•Ipoglicemia (digiuno)

•Attività muscolare

Glicogenosintesi

•Iperglicemia (dopo un pasto)

Insulina ↓ Glucagone ↑

Insulina ↑ Glucagone ↓

(15)

• Il glicogeno viene sintetizzato a partire da G6P quando la glicolisi è inibita.

• G6P viene convertito in G1P.

• G1P reagisce con UTP (uridina trifosfato) e si forma UDP-glucoso + PPi (pirofosfato)

• Il glucoso viene quindi trasferito al glicogeno dall’enzima glicogeno sintasi (che forma i legami α-1,4)

UDP-glucoso + glicogeno

_(n)

→ glicogeno

_(n+1)

+ UDP

• La catena di glicogeno viene allungata dall’estremità non riducente

• Quando la catena di glicogeno con legami α-1,4 è

abbastanza lunga, interviene l’enzima ramificante che

forma legami α-1,6.

(16)

• Il glicogeno viene degradato utilizzando Pi (fosfato inorganico) dalla glicogeno fosforilasi (scissione dei legami α-1,4)

glicogeno

_(n)

+ Pi → glicogeno

_(n-1)

+ G1P

• Quando si raggiunge una ramificazione (legami α-1,6) interviene l’enzima deramificante

• G1P viene convertito in G6P

• Nel fegato G6P viene trasformato in glucoso libero + Pi e il glucoso viene quindi immesso nel sangue per

aumentare la glicemia

• Nel muscolo G6P entra in glicolisi per fornire energia al

muscolo

(17)

Controllo del metabolismo del glicogeno:

• La glicogenolisi (degradazione del glicogeno) è inibita dall’insulina (segnale di elevate quantità di glucoso nel sangue).

• La glicogenolisi è stimolata da glucagone (segnale di

ipoglicemia) a livello del fegato e da adrenalina (segnale di “stress”) a livello di fegato e muscolo. Nel muscolo è anche stimolata dall’aumento della concentrazione

citosolica di Ca

²⁺

(contrazione muscolare).

• La glicogenosintesi (produzione di glicogeno) è stimolata dall’ormone insulina (per permettere di convertire il

glucoso introdotto in eccesso con la dieta in riserve glucidiche).

• E’ inibita dagli ormoni glucagone e adrenalina (segnale

di necessità di glucoso da parte dell’organismo).

(18)

Piruvato

Acetil-CoA

Acidi grassi

O₂ H₂O

ATP

CO₂

-ossidazione

Colesterolo

Proteine

Trigliceridi

(19)

Controllo della glicemia (1):

Dopo un pasto = iperglicemia Viene prodotta insulina:

• che stimola

– Glicolisi epatica (per fare acidi grassi)

– Glicogenosintesi epatica e muscolare (per aumentare le riserve glucidiche)

• che inibisce

– Gluconeogenesi (epatica)

– Glicogenolisi

(20)

Controllo della glicemia (2):

Durante il digiuno = ipoglicemia Viene prodotto glucagone:

• che stimola

– Gluconeogenesi epatica

– Glicogenolisi epatica (non quella muscolare)

→ viene prodotto glucosio libero che viene liberato nel sangue per aumentare la glicemia

• che inibisce

– Glicolisi epatica

– Glicogenosintesi

(21)

Piruvato

Acetil-CoA

Acidi grassi

O₂ H₂O

ATP

CO₂

-ossidazione

Colesterolo

Proteine

Trigliceridi

(22)

Shunt (o ciclo) dei pentoso fosfati ( ^citosol )

• Serve per la conversione di zuccheri a 6 atomi di C a zuccheri a 5 atomi di C (= riboso-5P serve per la sintesi degli acidi

nucleici)

• Permette anche di convertire zuccheri a 5 atomi di C in zuccheri a 6 atomi di C

• Fornisce un coenzima ridotto, il NADPH che è essenziale per:

– Biosintesi riduttive (es. sintesi di acidi grassi)

– Mantenere in stato ridotto il glutatione (GSH)  permette la rimozione dei radicali dell’O₂ (H₂O₂) e protegge la cellula dai danni ossidativi.

Glucoso-6P Riboso-5P

NADPH, CO₂

Fase ossidativa

Fase non ossidativa

Il primo enzima della fase ossidativa è la glucoso-6P deidrogenasi (G6PD), la cui carenza genetica provoca il favismo

NADPH↓

G6PD

(23)

Il NADPH prodotto dal ciclo dei pentoso fosfati serve:

• Nelle biosintesi “riduttive” → sintesi degli acidi grassi, sintesi del colesterolo, ecc.

• Per eliminare i radicali dell’O

₂

Attenzione! Il NADPH non serve per sintetizzare ATP.

2 Fe

²⁺

O

₂

+ 2 H

⁺

2 Fe

³⁺

H

₂

O

₂

2 GSH NADP

⁺

2 H

₂

O GS-SG NADPH + H

⁺

(24)

Metabolismo intermedio

(25)

Piruvato

Acetil-CoA

Acidi grassi

O₂ H₂O

ATP

Glicolisi gluconeogenesi

CO₂

-ossidazione

Colesterolo

Proteine

Trigliceridi

(26)

Ciclo di Krebs o dell’acido citrico ( matrice mitocondriale )

Piruvato + NAD⁺ + CoA (da glicolisi, 3C)

AcetilCoA + NADH + CO₂ (2C)

Acidi grassi

Ossalacetato (4C)

Citrato (6C)

2 CO₂

3 NADH, 1 FADH₂

1 GTP (= ATP)

NADH ↓ ATP ↓

(27)

• Serve per convertire acetilCoA (prodotto principalmente da piruvato e dalla degradazione degli acidi grassi) in 2 CO₂

• Durante la via si hanno reazioni di ossidazione  si formano coenzimi ridotti, 3 NADH e 1 FADH₂

• NADH e FADH₂ cederanno gli elettroni alla catena respiratoria

• Si forma anche una molecola di GTP, che equivale ad 1 ATP

• Il ciclo di Krebs ha anche funzioni definite “anaplerotiche”, cioè dai suoi intermedi partono altre vie metaboliche di sintesi

• Composti intermedi del ciclo di Krebs rappresentano il punto di ingresso dello scheletro carbonioso degli amminoacidi

indirizzati verso la gluconeogenesi.

• L’attività del ciclo di Krebs è inibita a feed-back da alte concentrazioni di ATP e NADH

Ciclo di Krebs (matrice mitocondriale )

(28)

Spazio intermembrana → Si genera un gradiente protonico

Matrice mitocondriale

H⁺

H⁺ H⁺

NADH NAD⁺

FADH₂ FAD Coenz.Q 2 e-

2 e- I

II

III IV

O₂ 2 H₂O 4 e-

e- e- e-

I complessi proteici contengono proteine che sono in grado di trsportare elettroni. Es complesso I contiene proteine dette Fe-zolfo, il complesso III e IV contengono citocromi, proteine coniugate con gruppi EME (con al centro un atomo di Fe) simili a quelli dell’emoglobina. In tutti questi casi l’atomo di ferro passa da Fe³⁺ a Fe²⁺ e viceversa.

ADP ATP + Pi

Membrana mitocondriale esterna

Catena respiratoria

(29)

Catena respiratoria –Fosforilazione ossidativa

(creste mitocondriali, membrana mitocondriale interna)

• Le reazioni di ossidazione del catabolismo (glicolisi,

decarbossilazione del piruvato, ciclo di Krebs, degradazione degli acidi grassi) portano alla formazione di NADH e FADH₂ (coenzimi ridotti)

• NADH e FADH₂cedono gli elettroni alla catena respiratoria,

costitutita da 4 complessi proteici, che a sua volta trasporta gli elettroni all’O2

• O₂prende 4 elettroni e si trasforma in 2 molecole di H₂O

• Durante il passaggio degli elettroni da NADH/FADH₂ a O₂ si libera moltissima energia che viene conservata sotto forma di gradiente protonico nello spazio intermembrana (vengono pompati protoni quando gli e- passano attraverso i complessi proteici).

• I protoni (H⁺) rientrano nella matrice attraverso l’ATP-sintasi  il passaggio dei protoni fornisce l’energia per la sintesi di ATP

(30)

Metabolismo lipidico

(31)

Piruvato

Acetil-CoA

Acidi grassi

O₂ H₂O

ATP

CO₂

-ossidazione

Colesterolo

Proteine

Trigliceridi

(32)

Degradazione dei trigliceridi

• Gli acidi grassi si formano dalla degradazione dei trigliceridi (trigliceride = glicerolo + 3 acidi grassi)

• I trigliceridi derivano dalla dieta (oli, grassi) o si trovano nel nostro tessuto adiposo come riserva energetica (riserva più importante dal punto di vista quantitativo)

• I trigliceridi del tessuto adiposo vengono scissi in glicerolo più acidi grassi da enzimi denominati lipasi (che sono sotto

controllo ormonale)

Acido grasso Acido grasso Acido grasso

+ 3 Acidi grassi Lipasi

glicerolo glicerolo

(33)

(34)

Trigliceridi

Tessuto adiposo

Acidi grassi

Sangue

Trigliceridi

Dieta

Acidi grassi

Tessuti periferici Es. muscolo

Acidi grassi

Fegato

AcetilCoA

Ciclo di Krebs

AcetilCoA

Sintesi dei corpi chetonici

ATP

Lipoproteine Sangue

Insulina ↓ Glucagone ↑

(35)

• Gli acidi grassi vengono attivati nel citosol con l’aggiunta di coenzima A

Acido grasso + CoA + ATP AcilCoA + AMP + PPi

• L’acilCoA viene quindi importato nel mitocondrio attraverso la CARNITINA

AcilCoA + Carnitina AcilCarnitina + CoA

• AcilCarnitina viene importata nel mitocondrio attraverso un trasportatore (antiporto con carnitina libera)

• Nel mitocondrio AcilCarnitina viene riconvertita in AcilCoA AcilCarnitina + CoA AcilCoA + Carnitna

(36)

(37)

• Agli acidi grassi (che in genere contengono un numero pari di atomi di C, es. 16, 18, 20) vengono staccati 2 atomi di C per volta sotto forma di acetilCoA

AcilCoA (16 C) AcilCoA (14 C) + AcetilCoA AcilCoA (14 C) AcilCoA (12 C) + AcetilCoA

• Durante ogni ciclo di -ossidazione vengono prodotti 1 NADH e 1 FADH₂

• Es. Un acido grasso a 16 C produrrà in 7 cicli di -ossidazione 8 AcetilCoA (2 C), 7 NADH e 7 FADH₂

• NADH e FADH₂ cederanno gli elettroni alla catena respiratoria per produrre ATP

• La -ossidazione è stimolata da glucagone e inibita da insulina

Degradazione degli acidi grassi -

-ossidazione (matrice mitocondriale)

(38)

(39)

Sintesi dei corpi chetonici

(matrice mitocondriale, solo nel fegato)

Acidi grassi AcetilCoA

(Fegato)

Corpi chetonici Corpi chetonici

(Sangue)

Corpi chetonici AcetilCoA

(Tessuti periferici)

I corpi chetonici acetoacetato e β-idrossibutirrato sono a 4 atomi di carbonio

Quando sono prodotti in eccesso si forma un composto a 3 C con perdita di CO₂ → acetone (3 C)

(40)

• I corpi chetonici (acetoacetato e -idrossibutirrato, 4C) si formano esclusivamente nel fegato a partire dall’acetilCoA

• Sono importanti fonti energetiche per molti tessuti (es. cellule miocardiche) in condizioni normali

• La produzione di corpi chetonici aumenta molto in condizioni di digiuno (possono essere utilizzati come fonte energetica al posto del glucoso, es. nel cervello)

 permettono di diminuire la gluconeogenesi, che

utilizza come precursori gli amminoacidi (si risparmia sulla degradazione proteica

• La concentrazione ematica (e urinaria) aumenta molto in condizioni di diabete scompensato

chimicamente sono acidi  possono portare ad

acidosi molto grave (chetosi)

(41)

(42)

• La sintesi degli acidi grassi avviene prevalentemente nel fegato

• Il precursore è l’acetilCoA (derivato da glucoso o amminoacidi, non da acidi grassi, in eccesso rispetto alle necessità

dell’organismo)

• Serve NADPH (prodotto dallo shunt dei pentoso fosfati) = biosintesi riduttiva

• Gli acidi grassi prodotti dal fegato vengono convertiti in trigliceridi e quindi portati al tessuto adiposo mediante le lipoproteine

Sintesi degli acidi grassi ^(citosol)

Glucoso

Amminoacidi AcetilCoA Acidi grassi

Trigliceridi Tessuto adiposo

Glicerolo NADPH

Insulina ↑ Glucagone ↓

(43)

• L’organismo sintetizza acidi grassi quando sono disponibili grandi quantità di precursori

energetici (glucoso o amminoacidi) → viene prodotta insulina

• Esempio: in condizioni di iperglicemia, l’insulina stimola la glicolisi epatica → si formano grandi quantità di acetil-CoA, che quindi potrà essere utilizzato per la sintesi epatica degli acidi grassi.

• Gli acidi grassi verranno quindi immagazzinati

nel tessuto adiposo sotto forma di trigliceridi.

(44)

Piruvato

Acetil-CoA

Acidi grassi

O₂ H₂O

ATP

CO₂

-ossidazione

Colesterolo

Proteine

Trigliceridi

(45)



Formula generale di un amminoacido

Gruppo amminico

Gruppo carbossilico

Radicale variabile che caratterizza i singoli amminoacidi

(46)

Metabolismo degli amminoacidi

• Gli amminoacidi che introduciamo con la dieta sotto forma di proteine vengono principalmente utilizzati per la sintesi delle nostre proteine

• Noi possiamo sintetizzare soltanto 10 dei 20 amminoacidi che compongono le nostre proteine  gli amminoacidi essenziali devono essere introdotti con la dieta

• Se introduciamo amminoacidi in eccesso rispetto alle quantità necessarie per la sintesi proteica, questi vengono degradati per fornire energia o per sintetizzare acidi grassi

• In condizioni di ipoglicemia (es. digiuno) le nostre proteine vengono degradate per fornire amminoacidi come precursori per la gluconeogenesi

• Quando lo scheletro carbonioso degli amminoacidi viene

utilizzato per la gluconeogenesi o per fornire energia e/o acidi grassi, il gruppo amminico viene staccato generando

ammoniaca (NH₃)

(47)

Reazioni di transaminazione

• Le transaminazioni vengono catalizzate da enzimi definiti transaminasi

• Esistono molte transaminasi. Es

– ALT (SGPT) = alanina transaminasi – AST (SGOT) = aspartato transaminasi

(queste sono anche enzimi detti “di sortita”, molto rappresentati nel fegato)

• Durante le transaminazioni il gruppo amminico di un amminoacido viene trasferito su un chetoacido, generando il chetoacido

corrispondente all’amminoacido e l’amminoacido corrispondente al chetoacido

Amminoacido(1) + Chetoacido(2) Chetoacido(1) + Amminoacido(2)

-NH₂ -C=O -C=O -NH₂

Alanina(1) + -chetoglutarato(2) Piruvato(1) + Acido glutammico(2) Per es. gluconeogenesi

ALT

(48)

• Cosa servono le reazioni di transaminazione?

– Per la sintesi di nuovi amminoacidi a partire dallo scheletro carbonioso

– Durante la degradazione degli amminoacidi, per far convergere tutti i gruppi amminici degli amminoacidi sull’acido glutammico

• L’acido glutammico è l’unico amminoacido che può essere direttamente deaminato liberando NH₃

• La glutammico deidrogenasi catalizza una deaminazione ossidativa

• La reazione può procedere anche in senso inverso,

permettendo l’organicazione dell’ammoniaca e fornendo gruppi amminici per la sintesi degli amminoacidi

Acido glutammico -chetoglutarato + NH3

NAD(P)+ NAD(P)H

H₂O

Glutammico deidrogenasi

(49)

(50)

Ciclo dell’urea (mitocondrio → citosol, esclusivamente nel fegato)

• L’ammoniaca, che si forma principalemente dalla deaminazione del glutammato, è tossica (soprattutto sul SNC) e deve essere eliminata.

• Per l’eliminazione, NH₃ entra in una via metabolica, denominata ciclo dell’urea, localizzata esclusivamente a livello epatico

• Se il fegato non è in grado di smaltire l’NH₃(insufficienza epatica), si ha iperammoniemia

• Se il rene non è in grado di eliminare l’urea con le urine (insufficienza renale) si ha iperazotemia (aumento dell’azoto ureico). Questo può avvenire anche quando c’è aumentato catabolismo degli amminoacidi

NH₃ UREA

CO₂ -NH₂ (aspartato)

UREA

(sangue)

UREA

(rene)

URINE

(fegato)

(51)

Metabolismo dei nucleotidi

• Tutte le cellule possono sintetizzare ribonucleotidi e deossiribonucleotidi

• I ribonucleotidi vengono sintetizzati attraverso una via “de novo” o una via di recupero

• I deossi-ribonucleotidi si formano dai ribonucleotidi attraverso

l’enzima ribonucleoide reduttasi (bersaglio di farmaci antineoplastici)

• Il dTMP (timidina monofosfato) si forma da dUMP mediante l’azione di un enzima (timidilato sintasi) che è il bersaglio di alcuni farmaci

antineoplastici (fluorouracile, metotrexate). Per la sua attività servono dei derivati della vitamina acido folico (folati).

• Il catabolismo delle purine porta alla formazione di acido urico.

• Un accumulo di acido urico (iperuricemia) è la causa della gotta

Base

(adenina, guanina citosina, uracile)

Ribosio P – P - P

Base

(adenina, guanina citosina, timina)

Deossi-ribosio P – P - P