Leucémie lymphoïde chronique
Dr Charles Herbaux*, en corédaction avec les Drs Marie-Sarah Dilhuydy (Bordeaux) et Anne Quinquenel (Reims)
M
ême si l’édition 2020 de l’ASH était vir- tuelle, énormément de choses ont été dites au sujet des leucémies lymphoïdes chroniques (LLC). Notre but ici est d’en donner les informations essentielles, ou plus précisé- ment celles qui nous ont semblé les plus impor- tantes. Pour plus de clarté, nous les avons triées en 3 catégories : les schémas thérapeutiques de demain, ceux d’après-demain, et les études plus biologiques. Bonne lecture !Les schémas thérapeutiques de demain
Analyse à 5 ans de l’essai MURANO Essai randomisé en rechute post-immuno- chimiothérapie – schéma thérapeutique : bendamustine + rituximab versus vénétoclax + rituximab (Kater A et al., abstr. 125)
Cette étude a randomisé 389 patients en rechute ou réfractaires (R/R) entre un bras vénétoclax + rituximab (VR) pour une durée de traitement de 2 ans et un bras standard bendamustine + rituximab (BR) pour une durée de traitement de
6 mois. Les auteurs ont présenté une actualisa- tion des résultats à 5 ans. Le bénéfice de survie sans progression (SSP) 3 ans après la fin du trai- tement est toujours très nettement en faveur du bras VR, où la médiane est atteinte à 53,6 mois, contre 17,0 mois pour le bras BR (figure 1). Si on considère les seuls patients en maladie résiduelle indétectable (iMRD), ils sont 61 % à n’avoir pas progressé 3 ans après la fin du traitement. Le bénéfice de survie globale (SG) est également tou- jours net, de 82,1 % pour le bras VR contre 62,2 % pour le bras BR. De même, 95 % des patients en iMRD sont en vie à 5 ans, contre 85 % pour les patients avec une MRD détectable. Concernant les facteurs prédictifs de réponse, on retiendra la délétion 17p, la présence d’une mutation de TP53 ou d’un caryotype complexe et, dans une moindre mesure, le statut IGHV non muté (figure 2, p. 6).
Il est aussi intéressant de noter que le retraitement des patients en rechute après VR par vénétoclax permet un taux de réponse globale de 71 %. Les résultats sont d’autant meilleurs que la cytogé- nétique est favorable et que la durée de réponse est prolongée, avec une limite de 48 mois de SSP.
Ce qu’il est important de retenir ici est que, dès
* Service d’hématologie clinique, CHU de Montpellier.
Figure 1. Les avantages de survie sans progression et de survie globale du bras VR se maintiennent 3 ans après l’arrêt du traitement.
100 80 60 40 20 0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Mois
Survie sans progression
(%)
SSP médiane SSP
(IC95), mois à 5 ans (%)
VR (n = 194) 53,6 (48,4-57,0) 37,8 BR (n = 195) 17,0 (15,5-21,7) NE
Fin ttt
17,0 mois 53,6 mois
HR (IC95) : 0,19 (0,15-0,26) p < 0,0001
Patients, n
194 185 176 170 161 141 132 116 99 57 15 3 195 165 128 64 65 44 31 21 11 2
100 80 60 40 20 0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Mois
Survie globale
(%)
SG médiane SG
(IC95), mois à 5 ans (%)
VR (n = 194) NE 82,1
BR (n = 195) NE 62,2
Fin ttt
62,2 % 82,1 %
HR (IC95) : 0,40 (0,26-0,62) p < 0,0001
Patients, n
194 185 182 178 173 166 164 161 159 139 70 9 195 175 162 152 147 140 134 124 115 102 49 9
aujourd’hui, il n’y a plus du tout de place pour un retraitement par immunochimiothérapie chez les patients atteints de LLC en rechute après une première immunochimiothérapie.
Essai CLARITY
Essai de phase II en rechute – schéma thérapeutique : ibrutinib + vénétoclax (Munir T et al., abstr. 124)
La rechute encore, mais avec un schéma sans anticorps anti-CD20 ! L’objectif principal de l’essai CLARITY était le taux d’iMRD obtenu dans la moelle après 2 mois d’ibrutinib en monothérapie suivis de 12 mois d’ibrutinib + vénétoclax (IV). Le traitement était stoppé après l’obtention de 3 points d’iMRD successifs, avec une durée totale de traitement située entre 14 et 26 mois. Les patients présentant une MRD détectable à 26 mois poursuivaient l’ibru- tinib en monothérapie. L’essai a inclus 54 patients en rechute (âge médian : 64 ans). La ligne de traite- ment précédente était une immunochimiothérapie (fludarabine + cyclophosphamide + rituximab ou BR) pour 80 % des patients, et l’idélalisib seul pour 20 %. On note la présence d’une délétion 17p chez 20 % des patients et d’une délétion 11q chez 25 %. La tolérance de ce schéma thérapeutique est plutôt bonne, même si l’on observe 37 % de neutropénies (dont 16 % de grade 3-4). Mais, grâce à l’utilisation de facteurs de croissance, seules 2 % de neutropénies fébriles sont rapportées.
On compte aussi plus de 50 % de saignements et hématomes et 6 % de fibrillations auriculaires.
Le taux d’iMRD sur la moelle est de 40 % à 15 mois et de 56 % à 26 mois, puis n’augmente plus mal- gré la poursuite de l’ibrutinib pour les patients en MRD détectable. La rapidité avec laquelle le clone de LLC diminue au cours des 2 premiers mois est
prédictive de la profondeur et de la durée de la réponse. Avec 38 mois de recul, la SG et la SSP sont respectivement de 97,7 et 96,0 %, alors que le traitement est interrompu depuis plus de 1 an pour de nombreux patients. Ces résultats sont excellents et nous avons hâte de connaître ceux de l’essai comparant les 2 schémas de traitement dont nous venons de voir les données en rechute après immunochimiothérapie : vénétoclax + rituximab et ibrutinib + vénétoclax.
Essai CAPTIVATE
Essai de phase II en première ligne
chez les patients de moins de 70 ans – schéma thérapeutique : ibrutinib + vénétoclax (Wierda WG et al., abstr. 123)
L’étude CAPTIVATE est un essai international de phase II, dont la cohorte appelée “CAPTIVATE- MRD” a inclus 164 patients de moins de 70 ans en première ligne thérapeutique. Les sujets ont reçu pendant 12 mois l’association ibrutinib + vénéto- clax (IV) après 3 mois d’ibrutinib en monothérapie.
Après cette phase d’induction de 15 mois, 58 % des patients ayant atteint une iMRD confirmée (définie dans cette étude par une MRD sur le sang inférieure à 10–4 confirmée sur 3 cycles consécutifs ainsi qu’une MRD inférieure à 10–4 sur le sang et la moelle) étaient randomisés entre l’ibrutinib ou un placebo. Les autres patients (42 %) ont reçu l’ibru- tinib ou une association IV jusqu’à progression.
L’objectif principal de cette étude était la survie sans maladie (SSM) (définie par l’absence de décès, de progression ou de conversion de MRD ≥ 10–2) dans le bras iMRD, confirmée après 1 an d’entre- tien. Avec un suivi médian de 16,6 mois à partir de la randomisation, la SSM n’est pas différente dans les bras ibrutinib et placebo (100 et 95 % respec- Figure 2. La présence de facteurs de haut risque est associée à une augmentation du risque de progression chez les patients avec iMRD en fin de traitement.
del(17p) Présence
(n = 4) Absence
(n = 54)
Maintien iMRD
Complexité génomique (≥ 3 CNV) Présence
(n = 18) Absence (n = 40)
Statut IGHV Non muté
(n = 56) Muté
(n = 23)
Conversion de la MRD sans progression clinique
100 % 44 % 39 %
39 %
44 % 28 % 28 %
20 % 40 % 37 % 36 %
27 %
52 % 44 % 4 %
40 %
Conversion de la MRD avec progression clinique
l’entretien augmente le taux d’iMRD obtenu au cours du traitement, et ce particulièrement avec l’association IV (figure 4). La tolérance a été plu- tôt bonne dans cette population jeune, même si les doses ont été réduites pour de nombreux patients. Cette mise à jour apporte 2 informations importantes : tout d’abord, elle confirme que le schéma IV est extrêmement prometteur en pre- mière ligne de la LLC ; ensuite, elle redore un peu le blason de la MRD, qui semble avoir un impact sur le déroulé du traitement, et non uniquement une valeur pronostique comme nous en avons l’habitude. En effet, on peut arrêter relativement sereinement l’association IV lorsqu’un patient est en iMRD. En cas de MRD détectable, il semble qu’il vaille mieux poursuivre la bithérapie plutôt que de passer à une monothérapie par ibrutinib.
Essai CLL14
Essai randomisé en première ligne
chez les patients non éligibles à la fludarabine – schéma thérapeutique : obinutuzumab + chlorambucil versus obinutuzumab + vénétoclax (Al-Sawaf O et al., abstr. 127) L’étude CLL14 a randomisé 432 patients non éli- gibles à la fludarabine en première ligne, un bras recevant une association obinutuzumab + véné- toclax (VO), et l’autre, une association obinutu- zumab + chlorambucil (OC), qui est le traitement standard dans cette population. Les 2 traitements étaient administrés pour une durée de 12 mois. La présentation de O. Al-Sawaf et al. actualisait les données avec un suivi à 4 ans et s’intéressait par- ticulièrement à la dynamique des clones pendant et après le traitement. Après 12 mois de traitement, 74 % des patients du bras VO sont en iMRD, contre 32 % dans le bras OC (figure 5). En observant la MRD au cycle 7, on constate que 61 % des patients sont déjà en iMRD et que la poursuite du traitement va améliorer la réponse pour un tiers d’entre eux.
En suivant la cinétique de MRD des 20 patients qui gardent une MRD détectable à la fin des 12 mois du schéma VO, on constate une cinétique clonale décroissante pour 50 % des patients, et croissante pour la moitié restante, signant pour ces derniers une perte de sensibilité au vénétoclax. Un beau modèle de dynamique clonale a été construit en suivant la MRD de chaque clone en next-generation sequencing (NGS), montrant que les patients trai- tés par VO ont une réponse plus profonde et une
Figure 4. Évolution du taux d’iMRD en cours d’entretien dans le bras sans iMRD confirmée.
100 80 60 40 20
0 Ibrutinib (n = 31)
Moelle osseuse
Ibrutinib (n = 31)
IV (n = 32) IV
(n = 32)
(%) 12 cycles d’IV
Traitement additionnel randomisé 69 % 45 %
66 % 42 %
Absence d’iMRD confirmée Randomisation 1:1
Ibrutinib (n = 31) Ibrutinib + vénétoclax (n = 32)
Sang 10 % (n = 3)
32 % (n = 10)
34 % (n = 11)
31 % (n = 10)
45 % (n = 14)
19 % (n = 6) 50 % (n = 16)
Figure 3. Survie sans maladie 1 an après la randomisation dans la cohorte iMRD confirmée.
100 80 60 40 20 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Temps depuis la randomisation (cycles) (patients randomisés après 12 cycles d’IV) (%)
Ibrutinib
Placebo p = 0,1475
Patients, n
43 43 43 42 40 24 21 5 3 0 43 43 42 41 35 21 17 3 3 0
95,3 % (82,7-98,8) iMRD confirmée
Randomisation 1:1
Placebo (n = 43)
Ibrutinib (n = 43)
• SSM : survie sans rechute ni conversion de MRD (≥ 10–2 confirmée à 2 reprises)
• Suivi médian : 16,6 mois après la randomisation
Figure 5. MRD en fin de traitement.
100 80 60 40 20 0
VO OC
(%) 10–2 et NE
> 10–4, < 10–2
> 10–5, < 10–4
> 10–6, < 10–5
< 10–6 iMRD en fin de traitement - VO : 74 % - OC : 32 % 40 %
26 %
12 %6 % 21 %
46 %
14 % 8 %
21 % 5 %
cinétique clonale beaucoup plus lente que ceux du bras OC. De même, les facteurs cytogénétiques et de biologie moléculaire de haut risque (anomalies TP53, statut IGHV non muté) sont associés à une cinétique de croissance du clone beaucoup plus rapide. Concernant les résultats cliniques actuali- sés, la SSP à 4 ans était de 74,0 % pour le bras VO contre 39,4 % pour le bras OC (figure 6). La SG est identique dans les 2 bras, à 85 %.
L’ensemble de ces résultats permettent de dégager 2 schémas thérapeutiques qui seront certaine- ment amenés à devenir les nouveaux standards de traitement en première ligne dans les mois et années à venir : vénétoclax + ibrutinib pour les patients jeunes, vénétoclax + obinutuzumab pour les patients plus âgés.
Les schémas thérapeutiques d’après-demain
Schémas thérapeutiques en “triplette”
Essai de phase II en première ligne ou en R/R – schéma thérapeutique : ibrutinib + vénétoclax + obinutuzumab (Rogers KA et al., abstr. 1305)
Les associations chemo-free à durée fixe repré- senteront dans un avenir plus ou moins proche l’option thérapeutique majeure dans la LLC, dès la première ligne. Parmi les duos les plus promet- teurs, notons l’association anti-CD20 + vénétoclax, ou inhibiteur de Bruton tyrosine kinase (iBTK) + vénétoclax. L’apport des anti-CD20 aux iBTK est plus incertain. Néanmoins, avec 3 classes thérapeutiques de mécanismes d’action distincts et potentielle- ment synergiques, il est légitime de s’interroger sur l’intérêt des associations triples.
L’étude présentée incluait 50 patients (25 en trai- tement de première ligne et 25 en R/R) et évaluait l’intérêt du schéma obinutuzumab (commencé à C1) + ibrutinib (commencé à C2) + vénétoclax (commencé à C3), pour 14 cycles. L’âge médian à l’inclusion était de 59 ans. Dans le groupe R/R, les patients avaient reçu en médiane 1 ligne de trai- tement. L’objectif principal était la réponse com- plète (RC) avec une iMRD (< 10–4) dans la moelle en fin de traitement. Première information : 86 % des patients ont terminé le traitement. Le taux de réponse globale (RG) était de 84 % en première ligne et de 88 % pour les patients en rechute. Une iMRD est obtenue en fin de traitement pour 56 % des patients en première ligne et 44 % des patients en rechute, même si seuls 28 % des patients de chaque groupe atteignent l’objectif principal (RC et iMRD). Avec un recul médian d’environ 40 mois, la SSP à 36 mois est de 95 % dans les 2 groupes. Un patient est décédé dans le groupe première ligne, et 2 patients ont progressé dans le groupe R/R.
Cette “triplette” induit des résultats intéressants mais ne pourra probablement pas être proposée à l’ensemble des patients. Il n’est pas certain non plus qu’elle soit plus efficace qu’une association double, et ces stratégies devront être comparées objectivement avant toute conclusion définitive.
Les résultats d’autres associations triples (véné- toclax + obinutuzumab + autres iBTK tels que l’acalabrutinib et le zanubrutinib) ont également été présentés : schéma vénétoclax + obinutuzu- mab + acalabrutinib (Woyach J et al., abstr. 1312) et schéma vénétoclax + obinutuzumab + zanubru- tinib (Soumerai JD et al., abstr. 1307), mais avec un recul plus court.
Les cellules CAR T
Schéma thérapeutique : liso-cel ± ibrutinib pour les LLC en R/R (Wierda W et al., abstr. 544 et Siddiqi T et al., abstr. 546)
Aujourd’hui, on identifie 3 classes thérapeutiques majeures pour la LLC : immunochimiothérapie, inhibiteurs de BTK et inhibiteurs de BCL2. Nous observons de plus en plus de rechutes après trai- tement par ces 3 familles thérapeutiques. Pour ces patients, une thérapie cellulaire paraît intéressante : l’allogreffe, pour les patients éligibles bien sûr, mais aussi les cellules CAR T. Ces cellules T modifiées permettent d’ailleurs d’étendre un peu la popu- lation éligible aux thérapies cellulaires.
L’essai TRANSCEND a évalué la tolérance et l’effi- cacité du liso-cel chez des patients atteints de Figure 6. Survie sans progression à 4 ans de suivi.
100 80 60 40 20
0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Mois (%)
SSP médiane VO : non atteinte OC : 36,4 mois
Taux de SSP à 4 ans VO : 74,0 % OC : 39,4 %
VO OC
HR = 0,33 ; IC95 : 0,25-0,45 p < 0,0001
une escalade de dose et 2 cohortes supplémen- taires : l’une constituée de 33 patients recevant le liso-cel en monothérapie et l’autre, de 18 patients recevant l’ibrutinib associé au liso-cel. Le suivi est de 24 mois pour la cohorte monothérapie. Les patients à haut risque cytogénétique devaient avoir reçu 2 lignes de traitement ou plus, et les patients à risque standard, 3 lignes ou plus. Un traitement d’attente (bridge) a été administré chez 73 % d’entre eux, après la leucaphérèse. Peu d’ef- fets indésirables graves ont été observés, et aucun décès toxique, y compris au deuxième palier de dose. Le pic d’expansion des cellules CAR T est atteint en 15 jours. Le taux de RG est de 83 %, dont 46 % de RC survenant pour la plupart au cours des 30 premiers jours. À 12 mois, 50 % des patients présentent une réponse persistante. On note 4 transformations en syndrome de Richter, alors même que ces patients avaient une iMRD dans le sang. La cohorte liso- ibrutinib concernait 18 patients avec une médiane de 4 lignes, tous préexposés à l’ibrutinib (résistants, intolérants ou en rechute). L’ibrutinib est repris au moment de la réinjection. Le taux de réponse est très élevé : 95 % (18 patients sur 19) dont 63 % de RC ; le taux d’iMRD est de 89 % dans le sang et de 79 % dans la moelle (figure 7). L’expansion des cellules CAR T est maximale à 11 jours, puis ces cellules se maintiennent pour atteindre 38 % à 6 mois.
À ce moment, 16 patients sur 18 maintiennent leur réponse. Il s’agit de données précoces mais très encourageantes, l’ibrutinib semblant avoir un réel impact. Il n’y a pas de certitude sur la manière
direct de l’ibrutinib sur les CAR T ou effet indirect par l’intermédiaire des cellules de LLC. À ce jour, en France, il n’y a pas de possibilité (même pro- tocolaire) de traiter nos patients LLC par cellules CAR T. Espérons que ces bons résultats rendront bientôt cela possible.
Études biologiques
Les anomalies de TP53 sont-elles encore pronostiques à l’ère des thérapies ciblées ? (Burger JA et al., abstr. 2218, Allan JN et al., abstr. 2219, Brown J et al., abstr. 1306) S’il est évident que les inhibiteurs de BTK ont gran- dement amélioré le pronostic des patients pré- sentant une anomalie de TP53, il n’y a finalement que peu de données spécifiques concernant les 10 % de patients avec anomalie de TP53 (del(17p) et/ou mutation du gène) en traitement de pre- mière ligne. Les 3 posters référencés ci-dessus ont rapporté des données dans cette situation particulière.
Tout d’abord, une équipe du MD Anderson Cancer Center a évalué l’intérêt de l’ibrutinib en première ligne, associé ou non à un anticorps anti-CD20 chez 27 patients avec anomalie de TP53. Le principal intérêt de cette étude est son recul important : à 60 mois, la SSP est de 66 % et la SG de 88 %. Parmi les 7 patients ayant progressé, 2 ont développé un syndrome de Richter. L’effectif est en revanche trop faible pour juger d’un intérêt éventuel de l’association à un anti-CD20.
Figure 7. Taux de réponse à 30 jours.
100 80 60 40 20 0
Tous patients (n = 19)
DL1 (n = 4)
DL2 (n = 15) 95 %
(n = 18/19)
IC95 : 74,0-99,9 75 % (n = 3/4) IC95 : 19,4-99,4
100 % (n = 15/15)
IC95 : 78,2-100,0 89 %
(n = 17)79 %
(n = 15)
Réponse (%)
(n = 14)93 % 80 %
(n = 12)
75 %(n = 3)75 %
(n = 3)
63 %
(n = 12) 50 % (n = 2)
67 % (n = 10)
32 % (n = 6)
33 % (n = 5) 25 %
(n = 1)
RC/RCi RP
100 80 60 40 20 0
Tous patients (n = 19)
DL1 (n = 4)
DL2 (n = 15) MRD (10–4) (%)
MRD cytométrie en flux MRD NGS
Une deuxième analyse regroupait les 89 patients présentant une anomalie de TP53 inclus dans 4 essais de première ligne : PCYC-1122e, RESONATE-2, ILLUMINATE et ECOG1912. Dans la moitié des cas environ, un anti-CD20 était asso- cié à l’ibrutinib. Avec un recul médian de 50 mois, 46 % des patients sont toujours sous traitement.
La première cause d’arrêt est la progression (20 %).
À 48 mois, la SSP est de 79 % et la SG de 88 %.
Enfin, une équipe du Dana-Farber Cancer Institute a présenté les résultats du bras C de l’étude SEQUOIA évaluant l’efficacité d’un traitement par zanubrutinib chez 109 patients avec anomalie de TP53. Avec un suivi médian de 22 mois, 95 % des patients sont toujours sous traitement ; 5 patients ont arrêté le traitement en raison d’un effet indé- sirable et 8 ont progressé. Il n’y a pas de nouveau signe de toxicité. À 18 mois, la SSP est de 90 % et la SG de 95 %.
Ces données confirment les excellents résultats de l’ibrutinib dans ce sous-groupe de patients, dont la survie est indiscutablement améliorée par rap- port au temps de l’immunochimiothérapie et de l’alemtuzumab ! Mais la présence d’une anomalie de TP53 reste de mauvais pronostic, avec moins de RC et des SSP plus courtes. On retrouve cette même valeur pronostique avec le vénétoclax, par exemple dans l’essai MURANO (cf. ci-dessus).
Résistance aux inhibiteurs de BTK (Lipsky A et al., abstr. 348)
Si la progression sous inhibiteur de BTK est forte- ment associée à l’apparition de mutations de BTK, le clone BTK muté est souvent très minoritaire au moment de la rechute. Il est donc légitime de se demander comment les quelques cellules BTKC481 mutées sont capables d’induire la résurgence de clones C481 sauvages (C481WT).
Il est difficile de répondre à cette question, tout d’abord parce qu’il est impossible de trier les cellules C481MUT et C481WT par cytométrie en flux, et ensuite parce que cette technique ne permet donc pas la réalisation d’analyses comparatives sur les 2 sous-clones. L’équipe de D. Landau a utilisé une technique de génotypage des transcriptomes (GoT) en single cell (cellule unique), permettant de lier le génotype de BTK (sauvage ou mutant) au profil transcriptomique à l’échelle unicellulaire.
Au total, 64 099 cellules issues de 7 patients en progression sous ibrutinib avec un clone C481MUT minoritaire (fréquence de l’allèle variant de 3 à 43 %) ont été analysées, permettant une com-
paraison du profil transcriptomique des cellules
C481MUT et C481WT. Les cellules C481MUT échappent à l’inhibition de BTK et restaurent une signalisation du BCR. En revanche, le mécanisme de survie des cellules C481WT est différent : la signalisation du BCR est toujours inhibée et les cellules C481WT ont plutôt une signature de quiescence, d’hypoxie ou de stress cellulaire. De façon intéressante, NOTCH1 et IL-4 sont réactivés dans les cellules C481WT, et la survenue d’une résistance à l’ibrutinib par le biais de cette réactivation a déjà été suggérée. En conclusion, les auteurs proposent donc le modèle suivant : les cellules C481MUT restaurent une signa- lisation BCR, échappent à l’ibrutinib et remodèlent le microenvironnement. Le microenvironnement ainsi modifié facilite l’expansion du clone C481WT grâce à l’activation de voies différentes de celles du BCR (figure 8).
Conclusion
Cette année a été extrêmement riche en données importantes pour les LLC. Il apparaît encore un peu plus clairement que l’immunochimiothérapie fait moins bien que les thérapies dites “ciblées”, et cela de manière extrêmement nette en rechute (après une première ligne d’immunochimiothérapie), mais aussi en première ligne thérapeutique. ■
Figure 8. L’analyse “multi-omic” à l’échelle unicel- lulaire révèle 2 voies de signalisation différentes entraînant la survie des cellules BTKC481 et BTKWT chez les patients avec LLC progressive sous ibrutinib.
LLC C481MUT
LLC C481WT
NOTCH1 IL-4
Microenvironnement de la LLC
Le Dr Charles Herbaux déclare ne pas avoir de liens d'intérêts en relation avec cet article.
