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| La Lettre du Rhumatologue • N° 421 - avril 2016DOSSIER
Hémochromatoses
Ferritinémie
≥ 300 µg/l (hommes)
≥ 200 µg/l (femmes)
Hors du cadre rhumatologique Fréquent
• Dysmétabolisme
• Alcool
• Inflammation
• Cytolyse Rare
• Mutations de la L-ferritine (cataracte)
• Maladie de la ferroportine
• Acéruloplasminémie héréditaire
Dans le cadre rhumatologique Avec surcharge en fer
• Hémochromatoses (HFE/non HFE)
• Hémoglobinopathies (transfusions/dysérythropoïèse) Sans surcharge en fer
• Rhumatismes inflammatoires
• Syndrome d’activation macrophagique
• Maladie de Gaucher
Figure. Principales causes d’hyperferritinémie.
L’hyperferritinémie et le rhumatologue
Hyperferritinemia and the rheumatologist
P. Brissot
1, 2, A.M. Jouanolle
1,3, O. Loréal
1,2, P. Guggenbuhl
2,4, M. Ropert
1,2,51 Centre national de référence des surcharges en fer rares d’origine génétique, hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes.
2 I n s e r m U M R 9 9 1 , h ô p i t a l Pontchaillou, CHU de Rennes.
3 Laboratoire de génétique molé- culaire et de génomique, hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes.
4 Service de rhumatologie, hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes.
5 Laboratoire de biochimie spécia- lisée, hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes.
S
i le repérage d’une hyperferritinémie (concen- tration ≥ 300 µg/l chez l’homme et ≥ 200 µg/ l chez la femme) oriente en premier lieu vers une surcharge en fer, ce réflexe étiologique doit être tempéré par les nombreuses autres causes qui peuvent conduire à cette anomalie biologique (figure). Un cheminement diagnostique raisonné est donc de mise…Hyperferritinémie hors du cadre rhumatologique
Quatre syndromes fréquents
◆
Le syndrome métabolique
Il représente la cause la plus fréquente d’hyperferri- tinémie. Le contexte métabolique constitue un pré- requis de cette évocation diagnostique. Il peut s’agir, le plus souvent chez un homme, et de façon diver- sement associée, d’un surpoids, d’une hypertension
artérielle, d’un diabète, d’une hyperlipidémie, voire d’une hyperuricémie (avec ou sans atteinte articulaire). L’hyperferritinémie excède rarement 1 000 µg/ l et, donnée importante, ne s’accompagne pas d’une élévation du taux de saturation de la trans- ferrine (SatTf), qui reste inférieur à 45 %. L’IRM-fer montre soit une concentration hépatique en fer (CHF) normale, soit une augmentation modérée (la concentration hépatique en fer est habituelle- ment inférieure à 3 fois la limite supérieure de la normale, soit inférieure à 120 µmol/ g ; N < 40) ; on parle alors d’hépato sidérose dysmétabolique (1).
◆
Le syndrome inflammatoire
La ferritine est en effet une protéine de la réaction inflammatoire. Contrôler la CRP est donc important pour interpréter une élévation de la ferritine plasma- tique. Cette hyperferritinémie s’associe à une baisse de la SatTf. La SatTf est le rapport de la quantité de fer présente dans le plasma et de la quantité de fer que la transferrine sérique peut prendre en charge, sachant qu’une molécule de transferrine peut lier 2 atomes de fer. Dans l’inflammation, si la transferrine a tendance à baisser, la sidérémie baisse de manière beaucoup plus franche, et le rapport entre les 2 paramètres, correspondant à la SatTf, est diminué. Le lien entre inflammation et hypo- sidérémie se fait par l’hyperproduction d’hepcidine induite par l’inflammation (2). Protéine produite par le foie, l’hepcidine a pour effets de diminuer l’absorption digestive du fer et d’inhiber la sortie du fer intramacrophagique, provenant de la dégra - dation des érythrocytes sénescents, dans le courant sanguin.
◆
Le syndrome lié à la consommation excessive d’alcool
Outre les données cliniques évocatrices d’un tel terrain, l’hyperferritinémie que l’alcool provoque s’associe, peu ou prou, aux autres marqueurs bio- logiques sanguins de l’alcoolisme (3) : hyper-GGT, macrocytose, thrombopénie, cytolyse dominant
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DOSSIER
Hémochromatoses
Points forts
»
À côté de la surcharge en fer, de nombreuses causes peuvent être à l’origine d’une hyperferritinémie, dont le syndrome métabolique, la consommation excessive d’alcool, l’inflammation et la cytolyse.
»
Le taux de saturation de la transferrine plasmatique est déterminant pour l’orientation étiologique d’une hyperferritinémie.
»
L’IRM-fer est l’examen clé pour évaluer la charge viscérale en fer.
»
Parmi les hyperferritinémies dues à une surcharge en fer, le rhumatologue est surtout concerné par les hémochromatoses en rapport avec une hepcidino-déficience.
»
Parmi les hyperferritinémies sans surcharge en fer, le rhumatologue peut être concerné par le syndrome d’activation macrophagique et la maladie de Gaucher.
Mots-clés
Ferritine Surcharge en fer Hémochromatose Syndrome métabolique
Syndrome d’activation macrophagique
Highlights
»Aside from iron overload, many other factors can be involved in causing iron defi
ciency. These include meta bolic syndrome, excessive alcohol consumption, inflammation and cytolysis.
»Plasma transferrin saturation levels are crucial in providing etiologic clues for iron defi
ciency.
»MRI to assess iron levels is the best test for evaluating organ iron stores.
»Among iron deficiencies due to iron overload, the rheumato
logist’s first concern is hemo
chromatosis associated with hepcidin deficiency.
»Among iron deficiencies without iron overload, the rheumatologist may look for macrophagic activation syn
drome and Gaucher’s disease.
Keywords
Ferritin Iron overload Hemochromatosis Metabolic syndrome Macrophage activation syndrome
en ASAT, hypertriglycéridémie, hyper-IgA, alcoolé mie positive, élévation (recherchée en seconde intention) de la CDT (Carbohydrate Deficient Transferrin). Cette hyperferritinémie présente, de plus, la particularité évolutive, très suggestive sur le plan diagnostique, de fluctuer dans le temps en fonction de la consom- mation d’alcool.
◆
Le syndrome cytolytique
Lors des cytolyses hépatiques marquées (hépatite aiguë, notamment), une partie de la ferritine intra- cellulaire passe dans le sang. L’hyperferritinémie s’associe alors à d’autres marqueurs de cytolyse, tels qu’une hypertransaminasémie ou une hyper- sidérémie (en sorte que la SatTf peut être aug- mentée alors même qu’il n’y a aucune surcharge en fer viscérale).
Trois syndromes rares
◆
En l’absence de surcharge en fer : le syndrome ferritine-cataracte (4)
Lié à des mutations du gène de la L-ferritine qui conduisent à une hypersynthèse de cette protéine, ce syndrome est une affection à transmission domi- nante, se traduisant par une concentration de ferri- tine souvent supérieure à 1 000 µg/ l, sans la moindre surcharge en fer (normalité du taux de SatTf et nor- malité de la CHF à l’IRM). De plus, il s’inscrit, le plus souvent, dans un contexte de cataracte précoce, personnelle et/ou familiale. La prise en charge est de nature purement ophtalmologique. Les saignées n’ont, étant donné l’absence de surcharge en fer, aucune indication.
◆
En présence d’une surcharge en fer
➤ La maladie de la ferroportine (5) : il s’agit d’une surcharge génétique en fer, de trans mission domi- nante, liée à des mutations du gène de la ferro- portine (gène SLC40A1). La ferroportine est la seule protéine connue pour assurer l’export du fer intra- cellulaire (particulièrement macro phagique) dans la circulation sanguine. L’altération de cette fonction d’export conduit à une rétention intra cellulaire de fer. La surcharge en fer qui en résulte se caractérise par : une hyperferritinémie souvent très marquée
(au-delà de 1 000 µg/ l), la normalité, voire la baisse, de la SatTf plasmatique (puisque le fer ne passe pas dans le sang), un excès en fer avant tout splénique (que montrera bien l’IRM-fer), l’absence de compli- cations viscérales notoires (le fer macrophagique est en effet moins toxique que le fer parenchymateux, notamment hépatocytaire ; de plus, en l’absence d’élévation de la SatTf, il n’apparaît pas de fer non lié à la transferrine [FNLT], forme potentiellement toxique du fer circulant [6]).
Le diagnostic formel sera établi par l’identification de la mutation génétique dans les laboratoires spécialisés. Quant au traitement, il reste basé sur les saignées, mais en règle générale conduites avec plus de modération que dans l’hémochromatose
“ habituelle” du fait des difficultés de recyclage du fer au décours de la soustraction sanguine expo- sant au risque d’anémie. En effet, la sortie du fer des macrophages, induite par la saignée, est entravée par le déficit en ferroportine.
➤ L’acéruloplasminémie héréditaire (7) : c’est également une surcharge génétique par rétention du fer intracellulaire, mais de trans mission récessive. Les mutations du gène de la céruloplasmine sont respon- sables, par le biais de l’absence de cérulo plasmine circulante, d’un défaut d’activité ferroxydasique, laquelle est indispensable à la sortie du fer cellu- laire. Le tableau est celui d’une hyperferritinémie avec baisse de la SatTf (et souvent anémie micro- cytaire) et surcharge en fer à dominante hépatique.
La particularité clinique est la possibilité de lésions neurologiques en rapport avec une surcharge en fer cérébrale. Les saignées sont contre-indiquées (anémie) et les chélateurs du fer incomplètement efficaces.
Hyperferritinémie et rhumatologie
En situation de surcharge en fer
◆
Hémochromatoses par hepcidino-déficience (8)
➤ Elles recouvrent l’hémochromatose “classique”, liée au gène HFE (mutation p.Cys282Tyr à l’état homozygote), et les formes d’hémochromatose
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Hémochromatoses
L’hyperferritinémie et le rhumatologue
non HFE, qui sont des affections rares dues à des mutations du gène de l’hémojuvéline – gène HFE2 ou HJV –, de celui de l’hepcidine – gène HAMP –, ou de celui du récepteur de la transferrine de type 2 (gène TFR2).
➤ Les manifestations rhumatologiques sont fré- quentes et sources d’importantes morbidités dans ces maladies.
➤ L’hyperferritinémie s’associe constamment à une forte élévation de la SatTf (> 60 % et souvent proche de 100 %) et présente, dans ces affections, un quadruple intérêt : pour le diagnostic ; pour l’indi cation thérapeutique : c’est en effet lorsque son taux dépasse la limite supérieure de la normale qu’il est recommandé d’engager le traitement par saignées ; pour le suivi de l’efficacité du traitement déplétif (étant donné la bonne corrélation entre le taux de ferritinémie et la surcharge en fer de l’orga- nisme) ; pour fixer l’objectif à atteindre (traitement d’induction) et à maintenir (traitement d’entretien), à savoir un taux de l’ordre de 50 µg/ l.
◆
Surcharges en fer transfusionnelles
➤ Elles surviennent notamment lors des hémo- globinopathies constitutionnelles (thalassémies, drépanocytoses).
➤ Les atteintes rhumatologiques y sont surtout osseuses (9) : déformations, ostéopénie, ostéoporose dans la thalassémie, avec, en cas de drépano cytose, risque de crises vaso-occlusives osseuses avec infarctus osseux (10).
➤ L’hyperferritinémie dans ces affections relève surtout de la surcharge en fer transfusionnelle, mais aussi de l’excès en fer lié à la dysérythropoïèse (11).
En outre, en cas de drépanocytose, la nature inflam- matoire paroxystique de la maladie contribue à majorer cette hyperferritinémie.
En l’absence de surcharge en fer
◆
Les maladies inflammatoires rhumatologiques et le syndrome d’activation macrophagique
➤ Les manifestations articulaires étant souvent associées à des maladies inflammatoires, l’hyper- ferritinémie y est un signe fréquemment observé.
Parmi les principales affections concernées, on trouve la polyarthrite rhumatoïde (PR), la goutte,
la maladie de Still et le lupus érythémateux systé- mique. Les liens privilégiés entre syndrome méta- bolique et nombre d’affections rhumatologiques (goutte, psoriasis, PR, lupus) [12] viennent renforcer la probabilité de développer une hyperferritinémie et l’intensité de celle-ci.
➤ Le syndrome d’activation macrophagique (ou hémophagocytose lymphohistiocytaire).
•L’un de ses mécanismes (à côté des causes virales, des hémopathies et des médicaments) est auto- immun. Il peut ainsi survenir, dans un contexte rhumatologique, au cours de la maladie de Still (13) et du lupus systémique (14).
•Il est en rapport avec un “orage cytokinique”
qui conduit à l’hémophagocytose, phagocytose intramacrophagique de globules rouges et/ ou de leucocytes, pouvant toucher la moelle osseuse, la rate, le foie, les ganglions ou le système nerveux central.
•Son diagnostic est parfois délicat, car ses symp- tômes peuvent être masqués par ceux de la patho- logie sous-jacente. Il doit être évoqué devant une défaillance multiviscérale, avec hyperferritinémie majeure, particulièrement évocatrice lorsqu’elle dépasse 10 000 µg/ l, que sa fraction glycosylée est abaissée (< 20 % ; N : 50-80 %), et qu’elle s’accompagne d’une hypertriglycéridémie. La preuve est cyto-histologique (hémophagocytose médullaire et/ou hépatique).
•Le traitement est dominé par la corticoïdo thérapie à forte dose. La ciclosporine ou l’anakinra sont parfois indiqués.
◆
La maladie de Gaucher (15)
➤ Due à des mutations du gène de la glycocérébro- sidase, cette affection s’accompagne fréquemment d’une hyperferritinémie (de l’ordre de 1 000 µg/ l), sans élévation du taux de SatTf. Son mécanisme pourrait impliquer un certain degré d’activation macrophagique consécutive à des dépôts de ferri- tine à l’intérieur des cellules de Gaucher.
➤ Bien que cette affection ait souvent un mode de révélation hématologique (splénomégalie- thrombopénie), les points d’appel rhumatologiques peuvent être nombreux : déformations osseuses, ostéoporose, infarctus osseux se révélant par des douleurs osseuses aiguës, ostéonécrose aseptique.
➤ L’hyperferritinémie décroît sous traitement enzy-
matique substitutif. ■
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
1. Deugnier Y, Lainé F. Hépato- sidérose dysmétabolique : une maladie générale ? Presse Med 2014;43:625-7.
2. Ganz T. Systemic iron homeostasis. Physiol Rev 2013;93:1721-41.
3. Whitfield JB, Heath AC, Madden PA, Pergadia ML, Montgomery GW, Martin NG.
Metabolic and biochemical effects of low-to-moderate alcohol consumption. Alcohol Clin Exp Res 2013;37:575-86.
4. Yin D, Kulhalli V, Walker AP.
Raised serum ferritin concen- tration in hereditary hyper- ferritinemia cataract syndrome is not a marker for iron overload.
Hepatology 2014;59:1204-6.
5. Le Lan C, Mosser A, Ropert M et al. Sex and acquired cofac- tors determine phenotypes of ferroportin disease. Gastro- enterology 2011;140:1199-207.
6. Brissot P, Ropert M, Le Lan C, Loreal O. Non- trans ferrin bound iron: a key role in iron overload and iron toxicity. Biochim Biophys Acta 2012;1820:403-10.
7. Kono S. Aceruloplasminemia:
an update. Int Rev Neurobiol 2013;110:125-51.
8. Brissot P, Bardou-Jacquet E, Jouanolle AM, Loreal O. Iron disorders of genetic origin: a changing world. Trends Mol Med 2011;17:707-13.
9. Inati A, Noureldine MA, Mansour A, Abbas HA. Endo- crine and bone complications in β-thalassemia intermedia:
current understanding and treatment. Biomed Res Int 2015;2015:813098.
10. Osunkwo I. An update on the recent literature on sickle cell bone disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013;20:539-46.
Références bibliographiques
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La Lettre du Rhumatologue • N° 421 - avril 2016 |
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DOSSIER
Hémochromatoses
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12. Sidiropoulos PI, Karvounaris SA, Boumpas DT. Metabolic syndrome in rheumatic diseases:
epidemiology, pathophysiology, and clinical implications. Arthritis Res Ther 2008;10:207.
13. Efthimiou P, Kadavath S, Mehta B. Life-threatening complications of adult-onset Still’s disease. Clin Rheumatol 2014;33:305-14.
14. Parodi A, Davi S, Pringe AB et al. Macrophage activation syndrome in juvenile systemic lupus erythematosus: a multinational multicenter study of thirty-eight patients. Arthritis Rheum 2009;60:3388-99.
15. Stirnemann J, Belmatoug N, Vincent C, Fain O, Fantin B, Mentre F. Bone events and evolution of biologic markers in Gaucher disease before and during treatment. Arthritis Res Ther 2010;12:R156.
Références bibliographiques
(suite p. 26)0041_LRH 41 12/04/2016 17:19:59
